Конкурентным антагонистом витамина к являются. Прямые и непрямые антикоагулянты

Введение. Варфарин и другие антагонисты витамина К (АВК) - наиболее часто назначаемые препараты при тромбозах и риске тромбоэмболии. АВК блокируют витамин К эпоксид-редуктазного комплекса, который управляет преобразованием определенных глутаматных остатков K витамин зависимых факторов свертывания крови в остатках γ-карбоксиглутаминовой кислоты (ГЛК). Помимо повышенного риска кровотечения АВК-терапия имеет ряд нежелательных побочных эффектов, так как за пределами свертывающей системы для биологической активации множеству белков тоже требуется γ-глютамил-карбоксиляция.

Не имеющий отношение к системе свертываемости крови матричный Gla-белок (MGP) является К витамин зависимым и подвержен влиянию АВК. Исследования на животных моделях показали, что MGP сильный ингибитор кальцификации артериальной стенки сосуда и хряща. В артериях MGP действует как местный ингибитор кальцификации медии сосуда. Хоть ингибиторный механизм до сих пор не полностью изучен, известно, что он включает в себя ингибирование костных морфогенетических белков 2 и 4, подавление остеохондрогенетической трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток и прямое торможение роста кристалла кальция. Для реализации любого из этих механизмов требуется активация MGP посредством К витамин зависимого γ-карбоксилирования. Согласно клиническим исследованиям, лечение АВК ассоциируется с артериальной кальцификацией и ап-регуляцией не карбоксилированного MGP (ucMGP).

Исследование на животной модели показало, что при выключении гена, ответственного за экспрессию MGP, ускорялись изменения интимы с атеросклеротической бляшкой, предшествующие разрыву бляшки и развитию атеротромбоза.

В настоящей работе изучили влияние АВК на кальцификацию коронарных атеросклеротических поражений у пациентов с подозрением ИБС и при посредстве МСКТ сердца, позволяющей количественно определить кальцификацию сосудистой ткани.

Материалы и методы. В общей сложности в исследование было включено 266 пациентов, из которых 133 принимали препараты группы АВК (группа АВК) и 133 индивидуально подобранных по возрасту и полу (контрольная группа). Всем пациентам была выполнена 64-спиральная КТ сердца для оценки степени развития ишемической болезни сердца (ИБС). Коронарная кальцификация оценивалась количественно по Agatston.

На момент обследования у 52 пациентов из группы АВК и 41 контрольной группы не было обнаружено атеросклеротических бляшек. Группа АВК была подразделена на подгруппы по длительности использования препаратов. Средняя продолжительность использования АВК составляла 2,5 ± 1,5 месяца в первой подгруппе (T1), 18,7 ± 8,8 месяцев во второй (T2) и 86,4 ± 47,1 месяца в третьей подгруппе (T3). Контрольная группа также автоматически была подразделена на 3 подгруппы, каждому пациенту основной группы соответствовал конкретный пациент из группы контроля.

Результаты и выводы. После количественной оценки коронарной кальцификации по Agatston в контрольной группе не было никаких существенных различий между средними показателями Agatston в подгруппах (р=0,965). В то же время в группе АВК средняя оценка Agatston увеличивалась пропорционально продолжительности использования АВК (р = 0,029).

Далее для оценки морфологии атеросклеротической бляшки и степени стеноза были проанализированы все коронарные сегменты каждого пациента. Бляшки были классифицированы как кальцинированные, смешанные или некальцинированные. В контрольной группе во всех подгруппах морфология бляшек существенно не различались, а в группе АВК, напротив, с увеличением длительности использования препаратов доля кальцинированных коронарных бляшек значительно увеличилась. Пятьдесят процентов бляшек в первой подгруппе принимающих АВК были кальцинированные, по сравнению с 61,5% во второй подгруппе и 68,5% в третьей (р

Результаты показывают, что использование АВК связано с повышенной кальцификацией атеросклеротической бляшки, а размер и локализация отложения кальция являются важными факторами, влияющими на стабильность бляшки.

Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

💡 А также по теме:

Двигатель советского здравоохранения С иронией относимся к "выдающемуся организатору отечественного здравоохранения, видному государственному деятелю", но были такие, кого мы должны вспоминать с благодарностью и почтением...
Гораздо больше, чем гастроэнтерит: тяжелый случай гипопитуитаризма Пациентка маялась, но картина заболевания не могла подсказать докторам однозначный ответ, да ещё и неправильно определили кровопотерю или решили не говорить правды о кровотечении, сдвинув решение...
Томас Гетц: Время менять дизайн медицинских данных История болезни пациента полна информации, трудно читаема и плохо воспринимаема. Но она может сделать пациента более здоровым, если вы будете знать как правильно ее использовать. В TEDMED, Томас Гетц...
Искать атеросклероз, не найти, но не сдаваться Ежегодно сердечно-сосудистые заболевания отнимают жизнь у 17,5 миллионов землян, что обосновывает мировой приоритет профилактики, основанной на прогнозировании риска их развития. Основной интерес...
Интенсивность физической нагрузки и скорость синтеза мышечного белка Неправильно тренироваться до изнеможения, постоянно увеличивая нагрузки, организм живёт по собственным законам, предпочитая малые нагрузки в очень большом количестве...

Российский университет дружбы народов, Москва

В статье обсуждаются подходы к лечению острых венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ). Подчеркивается, что лечение острых ВТЭ подразделяется на два этапа – инициальную (до 10 дней) и поддерживающую терапию (3 месяца и более). В качестве инициальной терапии препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, а в качестве поддерживающей терапии наиболее часто назначаются пероральные антагонисты витамина К под контролем МНО. В статье приводится реферативный обзор исследования ESFERA, в котором была показана возможность лечения некоторых случаев острых ВТЭ бемипарином в амбулаторных условиях, причем как на стадии инициальной, так и поддерживающей терапии. Фармакоэкономический анализ показал, что при трехмесячном лечении бемипарином расходы не отличаются от затрат при использовании антагонистов витамина К.

Ключевые слова: острые венозные тромбозы, амбулаторные больные; инициальное лечение, поддерживающее лечение, бемипарин, антагонисты витамина К.

Bemiparin for Outpatient Treatment of Acute Venous Thrombosis

PFUR, Moscow

The article discusses approaches to the treatment of venous thromboembolism (VTE), emphasizes that there are two stages of the treatment – initial and maintaining therapy (3 months and more). LMWH are drugs of choice for the initial anticoagulation in acute VTE; as for maintaining anticoagulation, vitamin K antagonists are widely used (especially warfarin) under control of INR. The paper completely reviews ESFERA study. This study showed that bemiparin could be prescribed both for initial and maintaining therapy for acute VTE, including outpatient treatment. Pharmacoeconomic analysis revealed that 3 month bemiparin treatment expenses were not different from vitamin K antagonists.

Keywords: established venous thrombosis, outpatients, initial treatment, maintaining treatment, bemiparin, vitamin K antagonists.

К венозным тромбозам и эмболиям (ВТЭ) относят тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии в системе легочной артерии (ТЭЛА). Риск развития ВТЭ высок как у хирургических пациентов после перенесенных операций (ортопедических, гинекологических, общехирургических, онкологических и пр.), так и у больных нехирургического профиля, состояние которых связано с продолжительной иммобилизаций. Более того, в повседневной практике наблюдается развитие ВТЭ у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, причем частота ВТЭ в этом случае повышается с возрастом. Недооценка риска ВТЭ и их тяжелых последствий ведет к повышенной частоте развития острых ВТЭ и осложнений, оканчивающихся в ряде случаев смертельным исходом .

Алгоритмы лечения остро развившихся ВТЭ рознятся в зависимости от тяжести тромбоза, однако в целом, сводятся к госпитализации пациента, назначению в качестве инициальной терапии гепаринов (нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ), с последующим переходом на поддерживающую терапию оральными антикоагулянтами, а именно варфарином, который требуется принимать не менее 3 мес, в зависимости от индивидуальных особенностей и клинической картины заболевания .

В качестве инициального лечения предпочтение отдают НМГ (бемипарин, эноксапарин), поскольку эти препараты легко дозируются, вводятся подкожно и в большинстве случаев не требуют лабораторного мониторинга коагулограммы. Риск кровотечений на фоне НМГ минимален.

В ряде случаев (противопоказания к назначению варфарина, онкологическое заболевание и пр.) поддерживающую терапию так же осуществляют с помощью НМГ, при этом подкожное введение позволяет использовать данные препараты амбулаторно, т.е. на дому. К настоящему времени в западных странах накоплен большой опыт амбулаторного лечения препаратами НМГ , однако в нашей стране подобного подхода по-прежнему стараются избегать. При этом не следует считать, что амбулаторное назначение варфарина характеризуется более высоким профилем безопасности: эффект этого препарата зависит от режима питания, приема сопутствующих медикаментов; при этом контроль международного нормализованного отношения (МНО) осуществляется как на этапе подбора дозы, так и на протяжении всего периода лечения, во избежание как недостаточного эффекта, так и кровотечений.

Недавно в США был одобрен в качестве средства лечения ТГВ и ТЭЛА ривароксабан, но большого опыта использования препарата по этим показаниям пока нет. Ривароксабан принимается внутрь и является одновременно средством инициальной и поддерживающей антикоагуляционной терапии .

В клинических исследованиях было показано, что при острых ВТЭ бемипарин является более эффективным, чем НФГ, в отношении уменьшения размеров тромба . Использование препарата при кратковременном стационарном лечении ТГВ является экономически более выгодным . Имеются данные, говорящие в пользу того, что бемипарин при проведении поддерживающей трехмесячной терапии после острого ВТЭ сравним по эффективности (профилактика повторных ВТЭ) и профилю безопасности с варфарином.

A.Santamaria и соавт. было проведено исследование клинических исходов и финансовых затрат, ассоциированных с амбулаторным лечением и профилактикой рецидивов острых ВТЭ с помощью бемипарина. Исследование было организовано как открытое проспективное и осуществлялось на базе 54 медицинских центров; в нем приняли участие 583 пациента (из них 434 амбулаторных и 149 стационарных). Средний период наблюдения составил 98 дней.

В исследование включили пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА, подтвержденными с помощью специальных методов визуализации. Исключались больные с непереносимостью препаратов гепарина, гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе, повышенным риском кровотечений (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аневризмами сосудов мозга и пр.) или склонностью к тромбофилии, а также серьезной патологией печени, поджелудочной железы, черепно-мозговой травмой и перенесенными в недавнем прошлом нейрохирургическими операциями в анамнезе.

Изначально все пациенты в зависимости от показаний, были определены в группы стационарного или амбулаторного лечения.

Основные показания к госпитализации и стационарному проведению инициального лечения были следующими:

сопутствующие заболевания, требующие госпитализации;
высокий риск повторных ВТЭ;
высокий риск кровотечений;
прогрессирование симптоматики острого ВТЭ;
необходимость проведения дополнительных процедур;
социальные аспекты и вероятно низкая приверженность к лечению дома.

Бемипарин вводился всем пациентам подкожно однократно в сутки в течение 7–10 дней. Расчет дозы осуществлялся исходя из массы тела больного (5000 МЕ/день при массе менее 50 кг; 7500 МЕ/день при массе от 50 до 70 кг; 10000 МЕ/день при массе от 70 до 100 кг; 115 МЕ/кг/день при массе более 100 кг). Затем в течение трех месяцев одна группа пациентов переводилась на прием оральных антагонистов витамина К (аценокумарол или варфарин) под контролем МНО (в пределах целевых значений 2,0–3,0). Другая группа пациентов продолжала получать бемипарин подкожно в том же режиме. Для соблюдения техники безопасности введения бемипарина пациентов обучали самостоятельным подкожным инъекциям.

Средняя общая продолжительность лечения бемипарином, в случае если препарат использовался для инициальной и поддерживающей терапии, составила 89 дней. При использовании для поддерживающей терапии антагонистов витамина К этот показатель составлял 97 дней. Подробнее о разделении больных на группы и другие характеристики представлены в табл. 1.

Основной фармакоэкономический анализ заключался в сравнении общих затрат на лечение бемипарином в амбулаторной и стационарной группах, а дополнительный – в сравнении общих затрат на лечение в группах поддерживающей терапии в течение трех месяцев. Учитывались только прямые медицинские расходы. Информация об удельной стоимости лечения во время проведения исследования представлена в табл. 2.

На протяжении 98-дневного периода наблюдения длительное введение бемипарина было ассоциировано с меньшим количеством нежелательных явлений, связанных с большими и малыми кровотечениями, чем последовательное использование бемипарина и антагонистов витамина К (подробнее см. табл. 3). Если рассматривать только период длительного лечения (10-98 день), то у пациентов из группы длительного введения бемипарина наблюдалось значительно меньшее число больших кровотечений (0,4% против 1,7%, p=0,047), кровотечений в целом (1,4% против 5,2%, p=0,041) и всех нежелательных явлений в целом (2,2% против 6%, p=0,043), чем у пациентов, принимавших антагонисты витамина К. Следует заметить, что по результатам последнего врачебного визита, только у 61,1% больных, получавших антагонисты витамина К, МНО находилось в пределах целевых значений (2,0–3,0).

Было зафиксировано четыре случая тромбоцитопении, все в мягкой форме (два на фоне бемипарина и два на фоне антагонистов витамина К); ни в одном случае прерывания лечения не потребовалось.

Амбулаторное лечение ассоциировалось с более низкими общими затратами, по сравнению со стационарным лечением (табл. 4) и приводило к экономии 3985 евро на каждого пациента (p < 0,001). Длительное лечение бемипарином ассоциировалось с более высокой стоимостью препаратов, чем кратковременное лечение бемипарином с последующим приемом антагонистов витамина К. Тем не менее, эти повышенные затраты полностью компенсировались более низкими затратами на пребывание пациентов в больнице, контроль лечения и врачебные визиты в ходе периода амбулаторного наблюдения. Результаты однофакторного анализа чувствительности с учетом возможных процентных изменений удельных затрат указывали на то, что длительное лечение бемипарином останется сравнимым по затратам с кратковременным использованием бемипарина и переходом на антагонисты витамина К даже с учетом возможного повышения стоимости бемипарина на 50%.

Таким образом, представленное исследование продемонстрировало клиническую эффективность бемипарина в лечении острых ВТЭ как в условиях стационара, так и в домашних условиях. При длительном применении бемипарина в качестве средства поддерживающей терапии (вместо антагонистов витамина К) наблюдается меньше лекарственных осложнений, прежде всего, кровотечений. Фармакоэкономический анализ показал, что амбулаторное использование бемипарина (при наличии показаний к нему) более выгодно с финансовой точки зрения. Стоимость длительной терапии бемипарином и антагонистами витамина К оказалась сравнимой, при этом высокая цена бемипарина компенсировалась отсутствием существенных затрат на лечение лекарственных осложнений. Бемипарин может успешно использоваться в амбулаторных условиях, при этом пациенты могут вводить препарат самостоятельно.

Литература

1. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy. Chest. 2004; 126: Suppl.: 401S–28S.
2. Turpie A.G., Chin B.S., Lip G.Y. ABC of antithrombotic therapy: venous thromboembolism: treatment strategies. BMJ. 2002; 325: 948–50.
3. Bergqvist D. Low molecular weight heparins. J Intern Med. 1996; 240: 63–72.
4. Schraibman I.G., Milne A.A., Royle E.M. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 2: CD003076.
5. Smith B.J., Weekley J.S., Pilotto L. et al. Cost comparison of at- home treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin to in patient treatment with unfractionated heparin. Intern Med J. 2002; 32: 29–34.
6. Wells P.S., Kovacs M.J., Bormanis J. et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin: a comparison of patient self-injection with homecare injection. Arch Intern Med. 1998; 158: 1809–12.
7. Dupras D., Bluhm J., Felty C. et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Venous Thromboembolism Diagnosis and Treatment. Updated January. 2013; 91.
8. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Bemiparin Investigators. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003; 89: 674–80.
9. Gomez-Outes A., Rocha E., Martınez-Gonzalez J. et al. Cost effectiveness of bemiparin versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81–92.
10. Santamaría A., Juárez S., Reche A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA Study. Int J Clin Pract. 2006 May; 60 (5): 518–25.

И.С.Явелов, А.И.Кириенко
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

Рассматриваются подходы к медикаментозной профилактике повторных эпизодов тромбoза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Обсуждается особенности выбора препаратов и длительность антикоагулянтной терапии у разных категорий больных и в разных клинических ситуациях. Подчеркивается важность длительного введения низкомолекулярного гепарина при венозных тромбоэмболических осложнениях, возникших на фоне злокачественного новообразования. Представлены способы оценки риска кровотечений при длительном применении антагонистов витамина К.
Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, лечение, антикоагулянты, антагонисты витамина К, далтепарин натрия.

И.С.Явелов
ВПО Российский Государственный Медицинский Университет им Н.И. Пирогова, Москва

В обзоре обсуждаются современные подходы к длительной антитромботической терапии у разных категорий больных, перенесших острый коронарный синдром. Предложен алгоритм выбора препаратов с учетом риска возникновения кровотечений, индивидуальной переносимости и потребности в длительном применении антикоагулянтов. Обсуждается тактика ведения больных с острым коронарным синдромом, возникшим на фоне приема антагонистов витамина К.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, антитромботическая терапия, антагонисты витамина К.

Антикоагулянты – это химические вещества, которые способны изменять вязкость крови , в частности угнетать процессы свертываемости.

В зависимости от группы антикоагулянта, он воздействует на синтез определенных веществ в организме, отвечающих за вязкость крови и её способность к тромбообразованию.

Существуют антикоагулянты прямого и непрямого действия . Антикоагулянты могут быть как в форме таблеток, так в инъекциях и мазях.

Некоторые антикоагулянты способны действовать не только in vivo, то есть непосредственно в организме, но и in vitro – проявлять свои способности в пробирке с кровью.

Антикоагулянты в медицине

Что же такое антикоагулянты в медицине и какое место они занимают?

Антикоагулянт, как лекарство появилось после 20-х годов ХХ века, когда был обнаружен дикумарол, антикоагулянт непрямого действия. С тех пор начались исследования этого вещества и других, имеющих сходный эффект.

Вследствие чего, после определенных клинических исследований, препараты, на основе таких веществ, стали применяться в медицине и носить название антикоагулянты.

Применение антикоагулянтов не предназначается исключительно для лечения пациентов.

Поскольку некоторые антикоагулянты имеют возможность проявлять свое действие in vitro, то их используют в лабораторной диагностики, с целью предотвращения свертывания образцов крови. Антикоагулянты иногда применяются в дератизации.

Действие препаратов группы на организм

В зависимости от группы антикоагулянта его эффект немного разнится.

Прямые антикоагулянты

Основное действие прямых антикоагулянтов заключается в торможении образовании тромбина . Происходит инактивация факторов IXa, Xa, XIa, XIIa, а также каллекреина.

Тормозится активность гиалуронидазы, вместе с тем проницаемость сосудов головного мозга и почек возрастает.

Также вместе с этим снижается уровень холестерина, бета-липопротеинов, повышается активность липопротеиновой липазы, подавляется взаимодействие Т- и Б- лимфоцитов. Многие антикоагулянты прямого действия требуют контроля МНО и других проверок свертываемой возможности крови, во избежание внутренних кровотечений.

Лекарства непрямого действия

Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени.

Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

Классификация антикоагулянтов

Препараты антикоагулянты делятся на две основные подгруппы:

прямые:
непрямые.

Их отличие в том, что непрямые антикоагулянты действуют на синтез побочных ферментов регулирующих свертываемость крови, такие препараты эффективны только in vivo. Прямые же антикоагулянты способны воздействовать непосредственно на тромбин и разжижать кровь в любом носителе.

В свою очередь прямые антикоагулянты разделяются на:

гепарины;
низкомолекулярные гепарины;
гирудин;
натрий гидроцитрат;
лепирудин и данапароид.

Непрямые антикоагулянты включают в себя такие вещества, как:

монокумарины;
индандионы;
дикумарины.

Они ведут к конкурентному антагонизму с витамином К1. Помимо того, что они нарушают цикл витамина К и подавляют активность эпоксидредуктазы, предполагается также, что они подавляют выработку хинонредуктазы.

Также существуют вещества подобные антикоагулянтам, которые другими механизмами понижают свертываемость крови. Например, цитрат натрия, ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия.

непрямые и прямые антикоагулянты классификация

Показания к применению

Антикоагулянты применяются практически во всех случаях, где существует риск образования тромба, при кардиологических заболеваниях и болезнях сосудов конечностей.

В кардиологии назначаются при:

застойной сердечной недостаточности;
наличие механических клапанов сердца;
хронической аневризме;
артериальная тромбоэмболия;
пристеночный тромбоз полостей сердца;
крупноочаговый инфаркт миокарда.

В остальных случаях антикоагулянты предназначены для профилактики тромбообразования:

послеродовая тромбоэмболия;
длительное пребывание в постели после операции;
кровопотеря (свыше 500 мл);
кахексия,
предупреждение реокклюзии после ангиопластики.

Что подразумевает под собой и какие методы и способы используются вы можете узнать из нашей статьи.

Если вам прописан препарат Вазобрал, инструкция по применению обязательна к изучению. Все то, что о лекарстве — противопоказания, отзывы, аналоги.

Противопоказания к применению лекарств группы

Перед тем, как начать принимать антикоагулянты больному назначают ряд исследований.

Он должен сдать общий анализ крови, общий анализ мочи, анализ мочи Нечипоренко, анализ кала на скрытую кровь, биохимический анализ крови, а также провести коагулограмму и ультразвуковое исследование почек.

Антикоагулянты противопоказаны при следующих заболеваниях:

внутримозговая аневризма;
язвенная болезнь ЖКТ;
гиповитаминоз витамина К;
портальная гипертония;
тромбоцитопения;
лейкоз;
злокачественные опухоли;
почечная или печеночная недостаточность;
высокий уровень артериального давления (выше 180/100);
алкоголизм;
болезнь Крона.

Антикоагулянты прямого действия

Главным представителем прямых антикоагулянтов является гепарин . В своем составе гепарин имеет цепи сульфатированных гликозаминогликанов различных размеров.

Биодоступность гепарина достаточно низкая, для адекватного дозирования препарата. Это в первую очередь зависит от того, что на гепарин взаимодействует с множеством других веществ в организме (макрофаги, белки плазмы, эндотелий).

Поэтому лечение гепарином не исключает возможности образования тромба. Следует также учитывать, что тромб на атеросклеротической бляшке не чувствителен к гепарину.

Существуют также низкомолекулярные гепарины: эноксапарин натрий, дельтапарин натрий, надропарин кальций.

Вместе с тем, что у них отмечается высокий противотромбический эффект из-за высокой биодоступности (99%), такие вещества несут меньшую вероятность возникновения геморроидальных осложнений. Это обусловлено тем, что молекулы низкомолекулярного гепарина не взаимодействуют с фактором Виллебранда.

Ученые пытались воссоздать синтетический гирудин – вещество, которое находится в слюне пиявок и имеет прямой антикоагулянтный эффект, который действует около двух часов.

Но попытки не увенчались успехом. Тем не менее, был создан лепирудин – рекомбинантная производная гирудина.

Данапароид – смесь гликозаминогликанов, которая также имеет антикоагулянтный эффект. Вещество синтезируется из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Препараты, представляющие пероральные антикоагулянты и мази прямого действия:

Гепарин в инъекциях;
Клеварин;
Венолайф;
Ксарелто;
Клексан;
Флуксум;
Венитан Н;
Тромблесс;
Фрагмин;
Долабене.

Непрямые антикоагулянты

Антикоагулянты непрямого действия делятся на три главных типа:

монокумарины;
дикумарины;
индандионы.

Последняя группа на данный момент не применяется в медицине по всему миру, в связи с высокой токсичностью и возникновением серьезных побочных эффектов.

Непрямые препараты антикоагулянты такого типа применяются для уменьшения свертываемости крови в течение длительного времени.

Одна из подгрупп данных препаратов имеет свое действие за счет снижения в печени К-зависимых факторов (антагонисты витамина К). Сюда входят такие факторы как: протромбин II, VII, X и IX. Понижение уровня данных факторов приводит к уменьшению уровня тромбина.

Другая подгруппа непрямых антикоагулянтов обладает свойством снижать образование белков противосвертывающей системы (протеины S и C). Особенность данного метода заключается в том, что воздействие на белок происходит быстрее чем на К-зависимые факторы.

И поэтому данные препараты применяются при необходимости срочного антикоагулирующего эффекта.

Основные представители антикоагулянтов непрямого действия:

Синкумар;
Неодикумарин;
Фениндион;
Фепромарон;
Пелентан;
Аценкумарол;
Тромбостоп;
Этил бискумацетат.

Антиагреганты

Это вещества, которые способны уменьшать агрегацию тромбоцитов, участвующих в тромбообразовании. Зачастую применяются совместно с другими препаратами, усиливая и дополняя их эффект. Ярким представителем антиагреганта является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

В эту группу также входят противоподагрические и сосудорасширяющие препараты, спазмолитики, и заменитель крови реополиглюкин.

Основные препараты:

Особенности применения

В медицинской практике антиагреганты применяются параллельно с другими антикоагулянтами , например с гепарином.

Для получения желаемого эффекта, дозировку препарата, и сам препарат, выбирают такой, чтобы нивелировать или напротив, усиливать действие другого противосвертывающего препарата.

Начало действия антиагрегантов происходит позже, чем у простых антикоагулянтов, особенно прямого действия. После отмены таких препаратов, они ещё некоторое время не выводятся из организма и продолжают свое действие.

Выводы

Начиная с середины двадцатого века в практической медицине стали использоваться новые вещества, которые могут уменьшить способность крови образовывать тромб.

Все началось, когда в одном поселенье начали умирать коровы от неизвестной болезни, при которой любое ранение скота приводило к его смерти, из-за не останавливающегося кровотечения.

Ученые позже выяснили, что те употребляли вещество – дикумарол. С тех пор и началась эпоха антикоагулянтов. Во время которой были спасены миллионы людей.

В настоящее время продолжаются разработки более универсальных средств, имеющих минимальное количество побочных эффектов и обладающих максимальной результативностью.

В печени способствует у-карбоксилированию остатков глутаминовой кислоты, входящих в состав факторов II, VII, IX и X. Карбоксильные группы необходимы для Са 2+ -опосредованного связывания с поверхностями фосфолипидов. Существует несколько производных витамина К, имеющих разное происхождение: К 1 (фитоменодион) из хлорофиллсодержащих растений; К 2 образует кишечная микрофлора; К 3 синтезируют химически (менадион). Все они гидрофобны, для их всасывания необходимы желчные кислоты,

а) Пероральные антикоагулянты . Близкие по структуре с витамином К 4 -гидроксикумарины выступают в качестве «ложного» витамина К и предотвращают регенерацию восстановленного (активного) витамина К из его эпоксида, тем самым нарушая синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Кумарины хорошо всасываются после приема внутрь. Продолжительность их действия варьирует в значительной степени. Синтез факторов свертывания зависит от соотношения между концентрациями кумаринов и витамина К в гепатоцитах. Дозу, необходимую для адекватного антикоагулянтного эффекта, для каждого пациента определяют индивидуально. Для контроля дозирования при лечении используют международное нормализованное отношение.

Показания . Гидроксикумарины используют для профилактики тромбоэмболии, например, при фибрилляции предсердий или после протезирования клапанов сердца.

б) Наиболее значимый побочный эффект - кровотечение . При использовании кумаринов можно избежать этого, вводя пациенту витамин К, Однако система свертывания крови возвращается в свое нормальное состояние лишь спустя часы или дни, после того как в печени возобновится синтез и в крови восстановится достаточный уровень карбоксилированных факторов свертывания. В экстренных случаях недостающие факторы восполняют напрямую (путем переливания цельной крови или концентрата протромбина).

Другие известные побочные эффекты: геморрагические некрозы кожи и алопеция на начальном этапе терапии: нарушения формирования хрящевой и костной тканей и поражение ЦНС (за счет кровотечения в эмбриональный период; увеличение риска ретроплацентарного кровотечения.

в) Взаимодействие с другими веществами . При подборе дозы гидроксикумаринов необходимо обеспечить трудноуловимый баланс между риском кровотечения (слишком сильное действие) и тромбоза (слишком слабое действие). Даже при успешно подобранной дозировке этих препаратов процесс может стать неконтролируемым, если не принимать во внимание некоторые сопутствующие факторы.

Если пациент меняет свой привычный рацион питания и начинает употреблять больше овощей, витамин К может преобладать над его антагонистами. Некоторые представители декоративной капусты, например браункол (Brassica crispa), которую специалисты, изучающие систему коагуляции, называют «бомбой, начиненной витамином К», содержат очень большое количество витамина. Антагонисты витамина К могут преобладать при угнетении витамин К-продуцирующей кишечной микрофлоры вследствие антибактериальной терапии.

Препараты, активирующие процессы ферментативной биотрансформации в печени , могут ускорять выведение гидроксикумарина и тем самым снижать его уровень в крови. Препараты, угнетающие биотрансформацию в печени (Н 2 -блокатор циметидин), усиливают действие гидроксикумаринов. Помимо фармакокинетических следует принимать во внимание и фармакодинамические взаимодействия. Так, ацетилсалициловая кислота а) замедляет гемостаз за счет угнетения агрегации тромбоцитов и б) может вызывать повреждение слизистой оболочки желудка с эрозией кровеносных сосудов.

Для цитирования: Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей // РМЖ. 2009. №8. С. 507

Cо времени проведения крупных рандомизированных исследований и до настоящего времени Варфарин не имеет альтернативы для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца, пациентов с искусственными клапанами, а также у лиц, перенесших венозный тромбоз.

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. АВК химически представляют собой производные индандиона (к которым относится не рекомендованный в настоящее время из-за развития нестабильной антикоагуляции фенилин) и кумарина. К кумариновым производным АВК, используемым в настоящее время и имеющим требуемый профиль безопасности, относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол и Варфарин.
Единственным доказанным способом контроля терапии АВК сегодня является протромбиновый тест с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО). Система МНО, разработанная ВОЗ, учитывает международный индекс чувствительности тромбопластина, используемого в каждой конкретной лаборатории, что позволяет стандартизировать результаты теста.
В настоящее время доказана эффективность АВК для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, при вторичной профилактике сердечно-сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром, а также в лечении и профилактике венозных тромбозов.
Применение АВК
при мерцательной аритмии
Основной причиной смерти и инвалидизации больных МА без поражения клапанов сердца является ишемический инсульт (ИИ) и системные тромбоэмболии. По данным крупных исследований, риск инсульта у больных МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, не зависит от длительности аритмии (т.е. сопоставим в дебюте заболевания и при длительном существовании аритмии) и одинаков для больных с постоянной и пароксизмальной формами МА . Кардиоэмболические инсульты у больных МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного .
Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями и составляет 61% . Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного МА является наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений (табл. 1). В рекомендациях по лечению МА, вышедших в 2006 году, при назначении Варфарина предложено использовать шкалу CHADS, где таким факторам, как недостаточность кровообращения, артериальная гипертония, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, присвоен 1 балл, а ИИ/преходящему нарушению мозгового кровообращения или системным эмболиям в анамнезе - 2 балла. Риск инсульта составляет 2,8% в год при наличии одного балла и возрастает до 8,5% в год при наличии 4 баллов по шкале CHADS2 .
Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в профилактике инсульта у больных с МА уступает Варфарину. Мета-анализ 5 рандомизированных исследований установил, что назначение АСК снижает риск инсульта у больных МА на 19%. АСК может быть альтернативой АВК у больных с низким риском тромбоэмболий или у больных с противопоказаниями к непрямым антикоагулянтам.
Помимо больных с хронической фибрилляцией пред-сердий, назначение антикоагулянтов требуется па-ци-ентам, которым планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардио-версии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4-недельной терапии Варфа-ри-ном до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5-0,8% .
Длительность терапии Варфарином после кардиоверсии связана со способностью больного удерживать синусовый ритм и с наличием у него факторов риска тромбоэмболических осложнений. При частоте парок-сизмов МА более одного в месяц больные должны следовать рекомендациям для пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмии .
Использование чреспищеводной эхокардиографии позволяет исключить тромб в ушке левого предсердия - основной источник тромбоэмболий у больных МА, что позволяет приблизить проведение кардиоверсии. В таком случае используют гепарин (как нефракционированного, так и низкомолекулярного) или АВК не менее 5 дней (до получения двухкратных значений МНО в целевом диапазоне 2,0-3,0). После кардиоверсии терапия АВК должна быть продолжена, по меньшей мере, в течение 4 или более недель в зависимости от ритма и наличия факторов риска тромбоэмболий.
Проведение 4-недельной терапии Варфарином требуется и в случае выполнения кардиоверсии без предварительного назначения АВК (длительность пароксизма менее 48 часов или в случае остро возникшего пароксизма МА, сопровождающегося нестабильной гемодинамикой).
АВК у больных с искусственными клапанами сердца
Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца составляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана - жизнеугрожающего осложнения в отсутствие терапии АВК достигает 8-22% в год . Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75% , поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без факторов риска тромбоэмболических осложнений, длительность терапии АВК у которых составляет 3 месяца. Во всех остальных случаях лечение должно быть по-жиз-ненным. Факторами риска для больных с искусствен-ными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5-3,5. Исключение составляют больные после имплантации протеза аортального клапана «Saint-Ju-de», при отсутствии у них других факторов риска тромбоэмбролий (в этом случае целевой диапазон МНО 2,0-3,0) .
АВК в лечении венозного тромбоза
Длительность лечения Варфарином после первого эпизода тромбоза глубоких вен составляет, как минимум, 3 месяца. При наличии высокого риска рецидива тром-боза (проксимальная локализация тромба, повторные эпизоды венозных тромбозов, перенесенная тромбоэмболия легочной артерии или ее ветвей, наличие по-стоянных причин для активации системы свертывания крови) - 6 месяцев, а в ряде случаев (наличие онкологического заболевания, антифосфолипидный синдром, тромбофилии) должна быть пожизненной. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0-3,0 .
АВК при вторичной
профилактике ИБС
Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT-2, APRICOT-2, WARIS-II, CHAMP. Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозой последнего. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике назначение Варфарина больным после острого коронарного синдрома нашло свое применение в особых случаях - при непереносимости антиагрегантов, а также при наличии тромбофилии или дополнительных показаний к терапии АВК .
Практические аспекты терапии АВК
Терапия Варфарином должна отвечать двум требованиям:
1) эффективная и безопасная доза должна быть подобрана в течение первого месяца терапии;
2) поддерживающая доза должна подбираться в соответствии с возможными изменениями веса, диеты, соматического статуса и с учетом совместного назначения других лекарственных средств.
Начало терапии Варфарином предусматривает на-зна-чение насыщающей дозы 5-7,5 мг в течение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (табл. 2). Мень-шие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную или по-чечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции пе-чени, совместном приеме амиодарона, а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.
Назначение сразу высоких стартовых доз Вар-фа-рина (10 мг и более) не рекомендуется, так как в начале терапии АВК происходит снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.
Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2-3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.
Целевой диапазон МНО для больных МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0-3,0, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0-3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0-2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5-3,5.
Для больных с антифосфолипидным синдромом, не имеющих дополнительных факторов риска, целевое МНО составляет 2,0-3,0. Для пациентов, перенесших тромботические осложнения, несмотря на антикоагулянтную терапию, целесообразно увеличить средние значения МНО до 3,0 .
В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина CYP2C9 и молекуле-мишени его действия VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время проводятся исследования, цель которых - определить, имеет ли преимущество фармакогенетический подход перед стандартным эмпирическим подбором дозы Варфарина. Однако в рекомендациях АССР 2008 года говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не оправдано .
Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний. Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч). Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.
Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. При подтверждении отсутствия риска кровотечения в настоящее время Варфарин может быть на-значен. План обязательного и дополнительного об-следований, позволяющих определить противопоказания и уточнить состояние потенциальных источников кровотечений, представлен на рисунке 1.
Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначителен (табл. 3). Использование пре-паратов, влияющих на метаболизм АВК, требует кон-троля МНО через 3-5 дней и при необходимости - кор-рекции дозы Варфарина.
Больные, принимающие антикоагулянты, нуждаются в системе патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО.
Колебание значений МНО может быть обусловлено несколькими факторами:
. лабораторная погрешность
. изменение потребления витамина К с пищей
. влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения на метаболизм Варф-а-ри-на
. отсутствие приверженности лечению Варфа-ри-ном.
Наиболее частой причиной, объясняющей отсутствие адекватной антикоагуляции при терапии Вар-фа-ри-ном, является плохая приверженность пациентов ле-чению, высокое содержание витамина К в пище и прием препаратов, повышающих активность фермента СYP2C9 (барбитураты, карбамазепин) .
Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин:
. придерживаться одинакового режима питания
. ограничить потребление сырых овощей (не более 250 мкг/сут. в пересчете на содержание витамина К1)
. принимая поливитамины, выбирать препарат, не содержащий витамин К1
. в случае употребления алкоголя не превышать его более 25 г в сутки в пересчете на этанол.
Содержание витамина К1 в некоторых пищевых продуктах и поливитаминах указано в таблице 4.
Значения МНО от измерения к измерению, у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9-3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшение дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.
Для больных, длительно принимающих Варфарин и имеющих значительные колебания МНО, которые нельзя объяснить стандартными причинами, рекомендовано использование ежедневно небольших доз витамина К (100-200 мкг), что может способствовать стабилизации уровня МНО .
Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая фармакодинамическая (или истинная) резистентность, что может быть подтверждено выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% .
Риск кровотечений при терапии АВК
Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным осложнением терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина - аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение .
Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазиными вмешательствами, а также начало терапии .
Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска причины кровотечения и его остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0-2,5.
Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска возможной причины кровотечения и коррекции дозы Варфарина. Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.
Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное увеличение уровня МНО выше терапевтического диапазона.
Тактика врача при бессимптомном повышении МНО и развитии кровотечений определяется степенью гипокоагуляции, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и в соответствии с последними рекомендациями 2008 года предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначение фитоменадиона (витамина К1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы (табл. 5). К сожалению, в нашей стране из предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену Варфарина и введение свежезамороженной плазмы. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная форма витамина К1 (в дозе 1-2 мг), назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке.
Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К1. Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К-зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г, содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, т.к. доза витамина К1, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7-10 дней.
Однако достаточно часто повышение МНО не со-про-вождается кровотечением и требует контроля МНО и коррекции дозы Варфарина. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО, а также контролировать состояние потенциальных источников кровотечений.
Риск кровотечений возрастает при проведении лю-бых инвазивных вмешательств - стоматологические, офтальмологические, урологические процедуры, фибро-скопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.
Мерой, позволяющей снизить риск периоперационных кровотечений, является замена АВК на терапию гепарином (как нефракционированного, так и низкомолекулярного). Для принятия решения о временной отмене Варфарина или замене его на гепарин необходимо оценить риск кровотечения во время вмешательства и тромбоэмболический риск.
У больных с низким риском тромбоэмболий (мерцательная аритмия в отсутствие факторов риска тромбоэмболических осложнений) Варфарин может быть отменен на срок 5-7 дней. Инвазивное вмешательство можно проводить при уровне МНО <1,5.
У больных высокого риска тромбоэмболий (больные с искусственными клапанами сердца, мерцательной аритмией при наличии факторов риска тромбоэмболий, перенесшие тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии) при необходимости инвазивного вмешательства антикоагулянты следует заменять на гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) в дозах, применяемых для лечения венозного тромбоза.
Низкомолекулярный гепарин следует отменить за 24 часа до оперативного вмешательства, при этом лучше использовать половинную дозу в качестве последней инъекции. В случае использования внутривенного введения нефракциониронанного гепарина в качестве периоперационной замены Варфарину отменить гепарин необходимо, по крайней мере, за 4 часа до вмешательства.
Больным после малых хирургических вмешательств или после инвазивных процедур гепарин с низкими молекулярным весом можно возобновить через 24 часа. Больным после большого хирургического вмешательства или имеющим повышенный риск кровотечения рекомендуется отложить возобновление гепаринотерапии до 48-72 часов для обеспечения адекватного гемостаза. На основании индивидуальной оценки риска кровотечения, наличия адекватного гемостаза время во-зобновления гепаринотерапии в особых случаях может откладываться.
Больным перед предстоящими стоматологическими операциями можно продолжать прием Варфарина в случае использования местно гемостатической губки и обеспечении адекватного местного гемостаза. Однако, по собственному мнению автора, более безопасным для пациента является временная отмена Варфарина на 2-3 дня с возобновлением терапии сразу после процедуры.
Для домашнего контроля в настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Мета-анализ, проведенный Heneghan в 2006 г. , показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Но для большинства пациентов нашей страны стоимость портативных коагулометров достаточно высока, и вряд ли они смогут заменить в ближайшее время стационарный и амбулаторный лабораторный контроль МНО.
Заключение
В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, у лиц после перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, достичь которого необходимо стараться у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля является главной причиной неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Однако отказ от антикоагулянтной терапии приводит к развитию тромбоэмболических осложнений, смерти и стойкой инвалидизации больного. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

Литература
1. Wolf PA, Dawber TR, Thomas E Jr et al “ Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study” Neurology 1978; 28:973-977.
2. Onundarson PT, Thorgeirsson G, Jonmundsson E et al “Chronic atrial fibrillation - Epidimiologic features and 14 year follow-up: A case control study” Eur Heart J 1987; 3:521-27 .
3. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G “Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation” Lancet 1987; 1:526-529.
4. Tanaka H, Hayashi M, Date C. et al “Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction”. Stroke 1985; 16: 773-780
5. E.M. Hylek, M.D., M.P.H., Alan S. Go, M.D., Yuchiao Chang, Ph.D., et al “Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation” NEJM 2003 , N11,Vol 349:1019-1026.
6. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. “Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study” Lancet 1989 Jan 28;1(8631):175-9.
7. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: 1255-1262.
8. Hart RG, Pearce LA, McBride R, et al “Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators” Stroke 1999 Jun;30(6):1223-9 The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation”
9. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators NEJM 1990 Nov 29: Vol 323:1505-1511.
10. Ezekowitz M.D., MD., Ph.D., Bridgers S.L., MD., Javes K.E., Ph.D., et al. “Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation” NEJM 1992 Nov 12 Vol 327 N 20: 1406-13
11. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. JACC 2006; 48:854-906
12. Manning WJ, Silverman DI, Keighley CS, et al “Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short term anticoagulation: final results of a prospective 4,5-year study” J Am Coll Cardiol 1995 May; 25(6):1354-61
13. Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP. “Role of prophylactic anti-coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter”. J Am Coll Cardiol. 1992;19: 851-855
14. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. “Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца” РМЖ, 2001,Том 9 № 10, 427-430
15. Hirsh J., Fuster V., Ancell J., Halperin J.L. ACC/AHA/ Foundation guide to warfarin therapy Circulation 2003;107:1692-1711
16. Ansell J, Hirsh, Hylek E.M. et al “Pharmacology and Management of the vitamin K antagonists: American college of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)” Chest 2008;133;160-198
17. Bolton-Smith C, Price RJ, Fenton ST, et al “ Compilation of a provisional UK database for the phylloquinone (vitamin K1) content of foods” Br J Nutr. 2000;83: 389-399.
18. Holbrook A. M., MD, PharmD, MSc, FRCPC; Jennifer A. Pereira, MSc; Renee Labiris, PhD et al “Systematic Overview of Warfarin and Its Drugand Food Interactions” Arch Intern Med, 2005, 165, 1095-1106
19. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al “ Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. “N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2285-93.
20. Harrington, D.J., Underwood, S., Morse, C., et al “Pharmacodynamic resistance to warfarin associatedwith a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1. “ Thromb. Haemost. 93, 23-6 (2005).
21. Bodin, L., Horellou, M.H., Flaujac, C.,et al “A vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance.” J. Thromb. Haemost. 3,1533-1535 (2005).
22. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al “Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop” Ann Intern Med 1993; 118(7);511-20
23. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath “Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation” Arch Inter Med Vol. 161 N17, 24, 2001
24. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. “Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment” Chest 2001 Jan;1 19(1 Suppl):108S-121S
25. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, et al. “Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy)” G Ital Cardiol. 1997 Mar;27(3):231-43.
26. Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, et al “Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis”. The Lancet 2006; 367:404-411