Омепразол лечение рефлюкса. Консервативное лечение рефлюкс-эзофагита

Рефлюкс эзофагит – патологический процесс, при котором происходит заброс пищи из желудка обратно в пищевод. В это время происходит раздражение слизистой оболочки. Болезнь поражает абсолютно всех людей, вне зависимости от половой или возрастной принадлежности, из-за чего может быть диагностирована даже у детей. Поэтому важно знать, какими именно препаратами можно это заболевание вылечить.

Существует огромное количество причин, которые влияют на формирование такого недуга. Среди них можно выделить – гастрит, соблюдение нерационального режима питания и ведение нездорового образа жизни, наличие ожирения и различных расстройств ЖКТ, а также употребление некоторых конкретных продуктов питания.

Проявление симптомов подобного расстройства имеет нарастающий характер. На начальных этапах развития недуга они могут незначительно выражаться, но по мере прогрессирования становятся более явными и постоянными. К признакам можно отнести – непрекращающуюся изжогу, боли и жжение загрудинной области, нарушение процесса глотания и прохождения пищи. Лечение недуга заключает в себе несколько способов, главным из которых является медикаментозная терапия.

Зачастую специалисты используют несколько групп веществ, направленных на устранение того или иного признака рефлюкс эзофагита. К таким лекарственным препаратам относятся:

прокинетики, которые нормализуют функционирование нижнего сфинктера пищевода и улучшают моторику желудка и кишечника. Одним из самых распространённых лекарств является Тримедат;
антациды – влияют на кислотность и понижают её. Главным препаратом этой группы является Альмагель, принимать который необходимо на протяжении недели;
антисекреторные вещества – уменьшают вероятность повышения кислотности. Из этого типа препаратов выделяют Омепразол;
антисептические медикаменты – основу такого лечения составляет Де-Нол, обладающий обволакивающим свойством;
ингибиторы протонной помпы (ИПП) – к таким препаратам относят Омез.

Подбор лекарственного вещества зависит от разновидности и характера протекания недуга. В случаях диагностики катарального и эрозивного типа, назначают антацидные вещества, при формировании абсцесса или флегмоны, а также при острой форме недуга - антибиотики. Кроме этого, применяются лекарства, направленные на нормализацию моторики желудка и кишечника, а также на снижение уровня кислоты. Длительность приёма лекарств и их дозировка напрямую зависит от тяжести протекания заболевания.

Основные медикаменты для лечения

Основу медикаментозного лечения составляет несколько препаратов, которые успешно устраняют неприятные симптомы рефлюкс эзофагита. Выпускаться они могут в разных формах, но зачастую при таком недуге используют таблетки.

Омепразол

Одним из таких лекарственных веществ является Омепразол . Он представляет собой прозрачные капсулы и применяется орально, но если это сделать невозможно, существует схема лечения при помощи внутривенных инъекций. Действовать Омепразол начинает очень быстро, в течение одного часа - эффективность приёма одной капсулы продолжается сутки. Препарат проникает вглубь клеток, которые отвечают за выработку желудочного сока и ферментов, а также расщепление белков, тем самым регулируя эти процессы. Полное восстановление выработки соляной кислоты наблюдается через пять дней после завершения курса приёма Омепразола.

Кроме этого такой медикамент обладает бактерицидным свойством, что позволяет устранить наиболее частого возбудителя рефлюкс эзофагита – бактерию Хеликобактер пилори. Но стоит учитывать, что Омепразол обладает большим количеством побочных эффектов на организм, из-за чего применять его можно только после консультации у специалиста, который назначит дозировку и продолжительность курса лечения. Зачастую продолжительность терапии составляет один месяц, но при необходимости повторяют прохождение курса.

Тримедат

Ещё одним распространённым препаратом, применяемым для медикаментозного лечения рефлюкс эзофагита, является Тримедат . Его используют для устранения подобного заболевания не только у взрослых, но и у детей. Главным действием такого средства является восстановление нормальной перистальтики кишечника, а также нормализует работу всех отделов пищеварительной системы. Тримедат способствует прохождению пищевого комка и устраняет неприятные симптомы, связанные с различными патологиями ЖКТ. Кроме этого, лекарство устраняет напряжение и повышенное давление мышц кишечника и его нижнего сфинктера.

Производится Тримедат только в виде таблеток, предназначенных для перорального употребления. Несмотря на то что вероятность возникновения побочного действия от этого препарата достаточно низка, перед его употреблением необходима консультация врача. Это также обусловлено тем, что существует несколько строгих противопоказаний к приёму лекарства. К ним можно отнести – период вынашивания ребёнка, возникновение аллергических реакций, индивидуальная непереносимость препарата, дефицит лактозы, проявление побочных действий при предыдущем лечении этим медикаментом.

Де-Нол

Рефлюкс эзофагит сопровождается поражением слизистой оболочки пищевода и желудка. Именно поэтому в курс медикаментозной терапии включён препарат Де-Нол , который обладает обволакивающим и антисептическим действием. Выпускается препарат в виде таблеток специфической формы – с вогнутыми поверхностями с обеих сторон. Основу Де-Нола составляет такое вещество, как висмут, которое благоприятно влияет на слизистую, а также защищает её от кислот и солей. Основными преимуществами лечения Де-Нолом являются:

увеличение выработки слизи, что способствует формированию новых тканей на поражённой слизистой;
Де-Нол блокирует выработку веществ, которые могут негативно влиять на оболочку;
по сравнению с другими лекарственными препаратами он намного сильнее активизирует продвижение крови по капиллярам.

Помимо этого, таким средством можно лечить рефлюкс эзофагит у взрослых и детей старше тринадцатилетнего возраста. Некоторый риск от употребления препарата Де-Нол возможен при его длительном приёме и скоплении висмута в организме.

Омеза

Подобное заболевание лучше всего поддаётся комплексному лечению, отчего необходимо применение ИПП, в частности Омеза . Это вещество имеет важное значение в снижении секреции кислотности желудочного сока. Клетки, вырабатывающие кислоту, повышают уровень выделения гормона гастрина, что может повлечь за собой возникновение других заболеваний ЖКТ. Таким образом, использование Омеза не только устранит основной недуг, но и предупредит появление сопутствующих расстройств. Для лечения рефлюкс эзофагита применяют как таблетированную форму препарата, так и порошковую. Омез имеет несколько противопоказаний к использованию, а также побочные действия от продолжительного применения. По этой причине перед употреблением этого лекарства необходимо проконсультироваться у специалиста и строго соблюдать инструкцию. Максимальная продолжительность использования Омеза – полгода.

Мотилиум и Иберогаст

Наряду с вышеуказанными препаратами, лечить заболевание также можно при помощи Мотилиума , который повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, и Иберогаста – обладающего противовоспалительным эффектом. Его также используют для восстановления тонуса мышц и слизистой оболочки. Кроме этого, он подавляет размножение хеликобактер пилори, подобно Омезу или Омепразолу.

Для того чтобы полностью устранить рефлюкс эзофагит и не столкнуться с побочными эффектами лекарств, необходимо соблюдать правильную дозировку вышеуказанных медикаментов, в особенности во время лечения недуга у детей.

Какими бывают эзофагиты

Врачи выделяют несколько подходов к классификации эзофагита. Он может возникнуть внезапно и быстро пройти, а может длиться годами, при этом периоды обострения и ремиссии будут поэтапно сменять друг друга. Заболевание также делят по характеру воспалительного процесса.

Выделяют катаральную, отечную, эрозивную, псевдомембранозную, геморрагическую, некротическую и другие формы.

Эзофагиты разделяют и по причине: у одних это прием нездоровой пищи, у других - курение и злоупотребление спиртным (с частыми эпизодами рвоты), у третьих - отравление токсическими продуктами.

Наиболее распространенной формой эзофагита является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Она возникает по причине несостоятельности сфинктера между пищеводом и желудком в сочетании с повышенным уровнем кислотности желудочного сока.

Пищевод имеет более нейтральную среду, поэтому при забросе туда соляной кислоты из желудка она пагубно действует на слизистую.

Со временем появляются эрозии. Рефлюксы возникают не всегда, а тогда, когда повышается внутрибрюшное давление, либо человек допускает погрешности в питании. В первом случае - это подъем тяжестей, наклоны, беременность, во втором - острая, жирная, копченая и жареная пища.

Как заподозрить эзофагит

Эзофагит в течение длительного времени может оставаться нераспознанным. Однако по мере прогрессирования болезни человек отмечает появление изжоги - ведущего симптома этого недуга.

Она возникает в результате раздражающего действия соляной кислоты на слизистую пищевода, либо при прохождении пищи по нему.

Пациенты описывают специфическое ощущение жжения, которое появляется либо непосредственно за грудиной, либо глубоко в груди. Оно возникает в районе эпигастрия и поднимается вверх.

Иногда изжога сопровождается характерными звуковыми эффектами, которые нередко слышат окружающие.

Больные очень смущаются этого факта и стараются избегать тех ситуаций, когда гипотетически может появиться изжога. Признаками эзофагита также являются кислый привкус во рту, повышенное выделение слюны (гиперсаливация), ощущение давления и боль в груди.

При острых эзофагитах, вызванных ожогом химическими веществами, горящими пищевыми продуктами, клиническая картина бывает более яркой.

Прежде всего больного беспокоит боль в груди, иногда она становится настолько сильной, что развивается болевой шок. Нарушается процесс глотания, иногда вплоть до полной невозможности глотать как твердую, так и жидкую пищу. В самых тяжелых случаях может развиться кровотечение.

Как лечить эзофагит

При появлении первых признаков эзофагита важно вовремя обратиться к доктору. Ведущим диагностическим методом является проведение эндоскопического исследования пищевода.

Визуально доктор может оценить состояние слизистой, характера воспалительного процесса, наличие эрозий или язв. После того, как поставлен диагноз важно своевременно начать лечение.

Самым простым способом купировать изжогу считаются антацидные средства. Среди них такие известные, как Альмагель, Маалокс, Ренни и т.д.

Они позволяют снизить уровень кислотности, оказывают восстанавливающее действие на слизистую пищевода, в результате чего достаточно быстро приводят к уменьшению неприятных ощущений.

Эти препараты однако не влияют на течение болезни: по истечению периода их действия все неприятные ощущения возвращаются. Это связано с тем, что средства не устраняют несостоятельность сфинктеров и не влияют на выработку соляной кислоты желудком.

Некоторые пациенты до сих пор применяют при изжоге такие популярные народные средства, как питьевая сода и молоко. Они не выдерживают никакой критики, потому что приводят к выработке еще большего количества соляной кислоты через несколько минут.

при эзофагите

Одним из тех препаратов, что действительно влияют на течение болезни и приводят к постепенному регрессу неприятных симптомов, то есть реально лечат это заболевание, является Омепразол.

Он снижает выработку соляной кислоты обкладочными клетками желудка, то есть снижает уровень кислотности в этом органе. В результате этого рефлюксы возникают реже, а даже если они и случаются, то содержимое желудка не так сильно раздражает слизистую пищевода.

Препарат выпускается в виде таблеток и раствора для внутривенного введения. Капельницы применяют при остром течении болезни, тяжелом состоянии или тогда, когда больной физически не может глотать таблетки.

При стабилизации состояния пациента переводят на пероральный прием препаратов, так как это более безопасно, дешево и не так длительно.

Лечебный курс составляет 2 таблетки 10, 20 или 40 мг в сутки, по истечению которого начинается профилактический однократный прием Омепразола в течение длительного времени.

Как правило, лечение этим препаратом достаточно мягкое. Нежелательные побочные эффекты развиваются не часто.

В редких случаях возможны аллергические реакции, анемия, головная боль и головокружение, нарушение сна или сонливость, нарушение зрения, тошнота, диспептические расстройства, повышение печеночных трансаминаз и др.

При выявлении их доктор переводит пациента на другой препарат этой же группы (ингибиторы протонной помпы) или другие кислотопонижающие лекарства.

Несмотря на тот факт, что Омепразол продается в аптеке без рецепта, то есть теоретически не требует врачебного осмотра, в действительности этого быть не должно.

Перед применением все-таки стоит проконсультироваться со специалистом, так как только врач сможет поставить точный диагноз и вовремя выявить возможные осложнения.

Успешность терапии заключается не только в адекватно проведенной медикаментозной коррекции, но и в изменении образа жизни и диетических привычек больного.

изменения положения тела во время сна;
изменения питания;
воздержание от курения;
воздержание от злоупотребления алкоголем;
при необходимости снижение массы тела;
отказ от медикаментов, индуцирующих возникновение ГЭРБ;
исключение нагрузок повышающих внутрибрюшное давление, ношения корсетов, бандажей и тугих поясов, поднятия тяжестей более 8-10 кг на обе руки, работ, сопряженных с наклоном туловища вперед, физических упражнений, связанных с перенапряжением мышц брюшного пресса.

Для восстановления мышечного тонуса диафрагмы рекомендуются специальные упражнения, не связанные с наклоном туловища.

Исключение строго горизонтального положения во время сна позволяет снизить число рефлюксных эпизодов и их продолжительность, так как повышается эзофагеальное очищение за счет действия силы тяжести. Больному рекомендуют поднять головной конец кровати на 15 см.

необходимо исключить переедание, «перекусывание» в ночное время;
лежание после еды;
после приёма пищи избегать наклонов вперёд и горизонтального положения;
продукты, богатые жиром (цельное молоко, сливки, жирная рыба, гусь, утка, свинина, жирная говядина, баранина, торты, пирожные), напитки, содержащие кофеин (кофе, крепкий чай или кола), шоколад, продукты, содержащие мяту перечную и перец (все они снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера);
цитрусовые и томаты, жареное, лук и чеснок, поскольку они оказывают прямое раздражающее воздействие на чувствительную слизистую пищевода;
ограничивается потребление сливочного масла, маргарина;
рекомендуется 3-4-х разовое питание, рацион с повышенным содержанием белка, так как белковая пища повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера;
последний прием пищи - не менее чем за 3 ч до сна, после приема пищи 30-минутные прогулки.
спать с приподнятым головным концом кровати; исключить нагрузки, повышающие внутрибрюшное давление: не носить тесную одежду и тугие пояса, корсеты, не поднимать тяжести более 8-10 кг на обе руки, избегать физических нагрузок, связанных с перенапряжением брюшного пресса; отказ от курения; поддержание массы тела в норме;

С профилактической целью необходимо на 2-3 недели назначить коктейли, предложенные Г.В. Дибижевои: сливки или ряженка 0,5 литра + взбитый белок одного яйца + 75 мл. 3% танина. Применяют 8-10 раз в сутки по несколько глотков через соломинку до и после еды.

Избегать прием лекарственных препаратов снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (антихолинергические средства, трициклические антидепрессанты, седативные препараты, транквилизаторы, антагонисты кальция, бета-агонисты, лекарственные средства, содержащие L-дофамин, наркотики, простагландины, прогестерон, теофиллин).

Лечение в большинстве случаев следует проводить в амбулаторных условиях. Лечение должно включать общие мероприятия и специфическую лекарственную терапию.

Показания к госпитализации

Антирефлюксное лечение при осложненном течении заболевания, а также при неэффективности адекватной медикаментозной терапии. Проведение эндоскопического или оперативного вмешательства (фундопликация) в случае неэффективности медикаментозной терапии, при наличии осложнений эзофагита: стриктуры пищевода Барретта, кровотечения.

Лекарственная терапия

Включает назначение прокинетиков, антисекреторных средств и антацидов.

Краткая характеристика лекарственных препаратов, применяемых при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни:

1. Антацидные препараты

Механизм действия: нейтрализуют соляную кислоту, инактивируют пепсин, адсорбируют желчные кислоты и лизолицетин, стимулируют секрецию бикарбонатов, оказывают цитопротективное действие, улучшают эзофагеальное очищение и ощелачивание желудка, что способствует повышению тонуса нижнего эзофагеального сфинктера.

Для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни лучше использовать жидкие формы антацидных препаратов. Лучше применять условно нерастворимые (несистемные) антацидные препараты, такие как содержащие невсасывающиеся алюминий и магний, антациды (Маалокс, Фосфалюгель, Гастал, Ренни), а также антацидные препараты, в состав которых входят вещества, устраняющие си,мптомы метеоризма (Протаб, Дайджин, Гестид).

Из огромного множества антацидных препаратов одним из наиболее эффективным является Маалокс. Он отличается разнообразием форм, наиболее высокой кислотонейтрализующей способностью, а также наличием цитопротективного действия за счет связывания желчных кислот, цитотоксинов, лизолецитина и активацией синтеза простагландинов и гликопротеинов, стимуляцией секреции бикарбонатов и защитной мукополисахаридной слизи, практически полным отсутствием побочных проявлений и приятным вкусом.

Предпочтение следует отдавать антацидным препаратам III поколения таким как Топалкан, Гавискон. В их состав входят: коллоидная окись алюминия, гидрокарбонат магния, гидратированный кремневый ангидрит и альгиновая кислота. При растворении Топалкан образует пенистую антацидную взвесь, которая не только адсорбирует HCI, но и, скапливаясь над слоем пищи и жидкости и попадая в случае гастроэзофагеального рефлюкса в пищевод, оказывает лечебный эффект, предохраняя слизистую оболочку пищевода от агрессивного желудочного содержимого. Топалкан назначают по 2 таблетки 3 раза в день через 40 минут после еды и на ночь.

2. Прокинетики

Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропилорической моторики, что приводит к ускоренной эвакуации желудочного содержимого и повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, уменьшению количества гастроэзофагеальных рефлюксов и времени контакта желудочного содержимого со слизистой пищевода, улучшению эзофагеального очищения и устранению замедленной желудочной эвакуации.

Одним из первых препаратов этой группы является блокатор центральных дофаминовых рецепторов Метоклопрамид (Церукал, Реглан). Он усиливает высвобождение ацетилхолина в желудочно-кишечном тракте (стимулирует моторику желудка, тонкой кишки и пищевода), блокирует центральные дофаминовые рецепторы (воздействие на рвотный центр и центр регулирования желудочно-кишечной моторики). Метоклопрамид повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, ускоряет эвакуацию из желудка, оказывает положительное влияние на пищеводный клиренс и уменьшает гастроэзофагеальный рефлюкс.

Недостатком Метоклопрамида является его нежелательное центральное действие (головная боль, бессонница, слабость, импотенция, гинекомастия, усиление экстрапирамидальных расстройств). Поэтому он не может использоваться длительно.

Более удачным препаратом из этой группы является Мотилиум (Домперидон), который является антагонистом периферических дофаминовых рецепторов. Эффективность Мотилиума как прокинетического агента не превышает таковую Метоклопрамида, но препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и практически не оказывает побочных действий. Мотилиум назначают по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день за 15-20 мин до еды. В качестве монотерапии он может использоваться у больных с I-II степенью ГЭРБ. Важно отметить, что приём Мотилиума нельзя сочетать по времени с приёмом антацидов, так как для его всасывания необходима кислая среда, и с антихолинергическими препаратами, которые нивелируют эффект Мотилиума. Наиболее эффективным для лечения ГЭРБ, является Препульсид (Цизаприд, Координакс, Перистил). Он является гастроинтестинальным прокинетиком, лишенным антидопаминергических свойств. В основе его механизма действия лежит непрямое холинергическое воздействие на нейромышечный аппарат желудочно-кишечного тракта. Препульсид повышает тонус НПС, увеличивает амплитуду сокращений пищевода и ускоряет эвакуацию содержимого желудка. В то же время препарат не влияет на желудочную секрецию, поэтому Препульсид при рефлюкс-эзофагите лучше комбинировать с антисекреторными препаратами.

Изучается прокинетический потенциал ряда других препаратов: Сандостатина, Леупролида, Ботокса, а также препаратов, действующих через серотониновые рецепторы 5-НТ 3 и 5-НТ 4 .

3. Антисекреторные препараты

Целью антисекреторной терапии ГЭРБ является уменьшение повреждающего действия кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода. В лечении ГЭРБ используются блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы.

4. Блокаторы Н 2 -рецепторов гистамина

В настоящее время доступны 5 классов Н 2 -блокаторов: Циметидин (I поколение), Ранитидин (II поколение), Фамотидин (III поколение), Низатидин (аксид) (IV поколение) и Роксатидин (V поколение).

Наиболее широко используются препараты из групп Ранитидина (Ранисан, Зантак, Ранитин) и Фамотидина (Квамател, Ульфамид, Фамосан, Гастросидин). Эти препараты эффективно снижают базальную, ночную, стимулированную пищей и лекарственными препаратами секрецию хлористоводородной кислоты в желудке, ингибируют секрецию пепсинов. При возможности выбора предпочтение следует отдавать Фамотидину, который вследствие большей селективности и меньшей дозировки действует более длительно и не оказывает побочных эффектов, присущих Ранитидину. Фамотидин эффективнее Цимитидина в 40 раз и ранитидина в 8 раз. В однократной дозе 40 мг он снижает ночную секрецию на 94%, базальную на 95%. Кроме того, Фамотидин стимулирует защитные свойства слизистой оболочки, путем увеличения кровотока, продукции бикарбонатов, синтеза простагландинов, усиления репарации эпителия. Продолжительность действия 20 мг Фамотидина 12 часов, 40 мг - 18 часов. Рекомендуемая доза при лечение ГЭРБ 40-80 мг в сутки.

5. Блокаторы протонной помпы

Блокаторы протонового насоса считаются в настоящее время самыми сильными антисекреторными препаратами. Препараты этой группы практически лишены побочных эффектов, так как в активной форме существуют только в париетальной клетке. Действие этих препаратов заключается в торможении активности Nа + /К + -АТФ-азы в париетальных клетках желудка и блокаде заключительной стадии секреции HCI, при этом происходит практически 100% угнетение продукции соляной кислоты в желудке. В настоящее время известны 4 химические разновидности этой группы препаратов: Омепразол, Пантопразол, Ланзопразол, Рабепразол. Родоначальником ингибиторов протонной помпы является Омепразол, впервые зарегистрированный как препарат Лосек фирмой «Astra» (Швеция). Однократный приём 40 мг Омепразола полностью блокирует образование HCI на 24 часа. Пантопразол и Ланзопразол применяются в дозировке 30 и 40 мг соответственно. Препарат из группы Рабипразола Париет в нашей стране еще не зарегистрирован, ведутся клинические испытания.

Омепразол (Лосек, Лосек-мапс, Мопрал, Золтум и др.) в дозе 40 мг позволяет достичь заживления эрозий пищевода у 85-90% больных, в том числе у пациентов, не реагирующих на терапию гистаминовыми блокаторами Н 2 -рецепторов. Особенно Омепразол показан пациентам с ГЭРБ II-IV стадии. При контрольных исследованиях с Омепразолом отмечалось более раннее стихание симптомов ГЭРБ и более частое излечение в сравнении с обычными или удвоенными дозами Н 2 -блокаторов, что связано с большей степенью супрессии кислотной продукции.

Недавно на рынке лекарственных препаратов появилась новая усовершенствованная форма препарата «Лосек», выпускаемая фирмой «Astra», «Лосек-мапс». Его преимущество заключается в том, что он не содержит аллергенов наполнителей (лактозу и желатин), меньше по размеру, чем капсула, покрыт специальной оболочкой для облегчения проглатывания. Этот препарат можно растворять в воде и при необходимости использовать у больных с назофарингеальным зондом.

В настоящее время идёт разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые не ингибируют работу протонного насоса, а лишь препятствуют перемещению Nа + /К + -АТФазы. Представителем этой новой группы препаратов является ME - 3407.

6. Цитопротекторы.

Мизопростол (Цитотек, Сайтотек) - синтетический аналог ПГ E2. Он обладает широким защитным действием в отношении слизистой оболочки ЖКТ:

снижает кислотность желудочного сока (подавляет выделение соляной кислоты и пепсина, снижает обратную диффузию ионов водорода через слизистую оболочку желудка;
повышает выделение слизи и бикарбонатов;
повышает защитные свойства слизи;
улучшают кровоток слизистой пищевода.

Мизопростол назначается по 0,2 мг 4 раза в день обычно при III степени гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Вентер (Сукральфат) представляет собой аммониевую соль сульфатированной сукрозы (дисахарида). Ускоряет заживление эрозивно-язвенных дефектов эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки путем образования химического комплекса - протективного барьера на поверхности эрозий и язв и препятствует действию пепсина, кислоты и желчи. Обладает вяжущим свойством. Назначают по 1 г 4 раза в день между приемами пищи. Назначение Сукральфата и антацидных препаратов необходимо разделить по времени.

При гастроэзофагеальных рефлюксах, обусловленных забросами в пищевод дуоденального содержимого (щелочного, желчного варианта рефлюкса), наблюдаемого обычно при желчнокаменной болезни, хороший эффект достигается при приеме нетоксичной урсодезоксихолиевой желчной кислоты (Урсофальк) по 250мг на ночь,которую в этом случае комбинируют с Координаксом. Также оправдано применение Холестирамина (аммонийная анионообменная смола, невсасывающийся полимер, связывается с желчными кислотами, образуя с ними прочный комплекс, выводящийся с калом). Принимается по 12-16 г/сутки.

Динамическое наблюдение выявляемых секреторных, морфологических и микроциркуляторных нарушений при ГЭРБ подтверждают предложенные в настоящее время различные схемы лекарственной коррекции гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Наиболее распространенными являются (А.А. Шептулин):

схема «поэтапно усиливающейся» терапии, которая предполагает назначение на разных стадиях заболевания различных по силе препаратов и комбинаций. Так, на первом этапе основное место в лечении отводится изменению образа жизни и, при необходимости, приёму антацидных препаратов. При сохранении клинических симптомов на втором этапе лечения назначаются прокинетики или Н 2 -блокаторы рецепторов гистамина. Если такая терапия оказывается неэффективной, то на 3-ем этапе применяются ингибиторы протонного насоса или комбинация Н 2 -блокаторов и прокинетиков (в особенно тяжелых случаях - комбинация блокаторов протонного насоса и прокинетиков);
схема «поэтапно снижающейся» терапии предполагает с самого начала назначение ингибиторов протонного насоса с последующим переходом после достижения клинического эффекта на приём Н 2 -блокаторов или прокинетиков. Применение такой схемы оправдано у больных с тяжелым течением заболевания и выраженными эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки пищевода.

Варианты медикаментозной терапии с учетом стадии развития ГЭРБ (П.Я. Григорьев):

При гастроэзофагеальном рефлюксе без эзофагита на 10 дней назначают внутрь Мотилиум или Цизаприд по 10 мг 3 раза в день в сочетании с антацидами по 15 мл через 1 час после еды, 3 раза в день и 4-й раз перед сном.
При рефлюкс-эзофагите I-й степени тяжести - назначают внутрь Н 2 -блокаторы: на 6 недель - Ранитидин по 150 мг 2 раза в день или Фамотидин по 20 мг 2 раза в день (для каждого препарата приём утром и вечером с интервалом в 12 часов). Через 6 недель, если наступает ремиссия, лекарственное лечение прекращается.
При рефлюкс-эзофагите II-й степени тяжести - на 6 недель назначают Ранитидин по 300 мг 2 раза в день или Фамотидин по 40 мг 2 раза в день или Омепразол 20 мг после обеда (в 14-15 часов). Через б недель лекарственное лечение прекращается, если наступила ремиссия.
При рефлюкс-эзофагите III-й степени тяжести - на 4 недели назначают внутрь Омепразол 20 мг 2 раза в день, утром и вечером с обязательным интервалом в 12 часов, а далее при отсутствии симптомов продолжают приём Омепразола 20 мг в сутки или другого ингибитора протонного насоса по 30 мг 2 раза в день до 8 недель, после этого переходят на приём блокаторов Н 2 -рецепторов гистамина в поддерживающей половинной дозе в течение года.
При рефлюкс-эзофагите IV-й степени тяжести - на 8 недель назначают внутрь Омепразол 20 мг 2 раза в день, утром и вечером с обязательным интервалом в 12 часов или другого ингибитора протонного насоса по 30 мг 2 раза в день и при наступлении ремиссии переходят на постоянный приём Н 2 -блокаторов гистамина. К дополнительным средствам терапии рефрактерных форм ГЭРБ относят Сукральфат (Вентер, Сукратгель) по 1 г 4 раза в день за 30 мин до еды в течение 1 месяца.

слабо выраженное заболевание (рефлюкс-эзофагит 0-1 степени) требует особого жизненного режима и, при необходимости, приема антацидов или блокаторов Н 2 -рецепторов;
при средней степени выраженности (рефлюкс-эзофагит II степени) наряду с постоянным соблюдением особого режима жизни и диеты необходим длительный прием блокаторов Н 2 -рецепторов в сочетании с прокинетиками или ингибиторов протонной помпы;
при тяжелом заболевании (рефлюкс-эзофагит III степени) назначают комбинацию блокаторов Н 2 -рецепторов и ингибиторов протонной помпы или высокие дозы блокаторов Н 2 -рецепторов и прокинетиков;
отсутствие эффекта консервативного лечения или осложненные формы рефлюкс-эзофагита являются показанием к хирургическому лечению.

Учитывая, что одной из основных причин, приводящих к учащению спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера является повышение уровня невротизации у больных, страдающих ГЭРБ, крайне актуальным представляется тестирование с целью оценки личностного профиля и коррекции выявленных нарушений. Для оценки личностного профиля у пациентов с выявленными при рН-метрии патологическими гастроэзофагеальными рефлюксами мы проводим психологическое тестирование с помощью компьютерной модификации опросников Айзенка, Шмишека, MMPI, Спилбергера, цветового теста Люшера, что позволяет выявить зависимость характера и степени выраженности гастроэзофагеальных рефлюксов от индивидуальных особенностей личности и соответственно с учётом этого разработать эффективные схемы лечения. Тем самым удается добиться не только сокращения сроков лечения, но и существенно улучшить качество жизни пациентов. Наряду со стандартной терапией в зависимости от выявленных тревожного или депрессивного типа личности пациентам назначается Эглонил 50 мг 3 раза в день или Грандаксин 50 мг 2 раза в день, Терален 25 мг 2 раза в день, что улучшает прогноз заболевания.

Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у беременых

Установлено, что основной симптом ГЭРБ - изжога - встречается у 30-50% беременных. Большинство (52%) беременных испытывают изжогу в I триместре. Патогенез ГЭРБ связан с гипотензией НПС в базальных условиях, повышением интраабдоминального давления и замедленной эвакуаторной функцией желудка. Диагностика заболевания основана на клинических данных. Проведение (по необходимости) эндоскопического исследования считается безопасным. В лечении особо важное значение имеет изменение образа жизни. На следующем этапе добавляются «невсасывающиеся» антацидные препараты (Маалокс, Фосфалюгель, Сукральфат и др.). Учитывая, что Сукральфат (Вентер) может вызвать запоры, более оправдано применение Маалокса. В случае рефрактерности лечения могут быть применены такие Н 2 -блокаторы, как Ранитидин или Фамотидин.

Применение Низатидина во время беременности не показано, так как в эксперименте препарат проявлял тератогенные свойства. С учетом экспериментальных данных нежелательно также применение Омепразола, Метоклопрамида и Цизаприда, хотя и имеются единичные сообщения об успешном их применении во время беременности.

Противорецидивное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В настоящее время существует несколько вариантов противорецидивного лечения ГЭРБ (перманентная терапия):

Н 2 -блокаторы в полной суточной двухразовой дозе (Ранитидин по 150 мг 2 раза в день, Фамотидин по 20 мг 2 раза в день, Низатидин по 150 мг 2 раза в день).
Лечение ингибиторами протонной помпы: Омепразол (Лосек) по 20 мг утром натощак.
Прием прокинетиков: Цизаприда (Координакс) или Мотилиума в половинной дозе по сравнению с дозой, применяемой в период обострения.
Длительное лечение невсасывающимися антацидами (Маалокс, Фосфалюгель и др.).

Наиболее эффективным противорецидивным препаратом является омепразол 20 мг утром натощак (у 88% пациентов сохраняется ремиссия в течение 6 месяцев проводимого лечения). При сравнении Ранитидина и плацебо этот показатель составляет соответственно 13 и 11%, что ставит под сомнение целесообразность длительного применения Ранитидина для противорецидивного лечения ГЭРБ.

Ретроспективный анализ пролонгированного перманентного применения малых доз суспензии Маалокса по 10 мл 4 раза в день (кислотонейтрализующая способность 108 мэкв) у 196 больных с ГЭРБ II стадии показал достаточно высокий противорецидивный эффект данного режима. Через 6 месяцев перманентной терапии ремиссия сохранялась у 82% пациентов. Ни у одного пациента не возникали побочные явления, заставившие прекратить пролонгированное лечение. Данных о наличии дефицита фосфора в организме не получено.

Американскими специалистами подсчитано, что пятилетняя полноценная антирефлюксная терапия обходится пациентам более чем в 6000 долларов. Вместе с тем при прекращении приёма даже самых эффективных препаратов и их комбинаций не наблюдается длительной ремиссии. По данным зарубежных авторов, рецидив симптомов ГЭРБ возникает у 50% пациентов через 6 месяцев, после прекращения антирефлюксной терапии, а у 87-90% через 12 месяцев. Существует мнение среди хирургов, что адекватно проведенное хирургическое лечение ГЭРБ является эффективным и экономически выгодным.

], [

Так как рефлюкс-эзофагит может быть обусловлен разными причинами, то терапевтический подход носит комплексный характер. Он включает в себя диетическую и постуральную терапию, лечение медикаментами и вспомогательными средствами, хирургическую коррекцию. Выбор лекарственного препарата, дозировка и длительность его применения также зависят от многих факторов. Поэтому принимать лекарства необходимо после консультации со специалистом.

Основными принципами лечения рефлюкс-эзофагита являются:

введение ограничений в рационе и поддержание определенного образа жизни;
снижение кислотности содержимого желудка путем назначения соответствующих препаратов;
стимуляция моторики органов пищеварительного тракта, усиление эвакуаторной деятельности;
назначение лекарственных средств, обеспечивающих восстановление и защиту слизистой оболочке желудка.

Следует обратить внимание, что все принципы лечения тесно взаимосвязаны между собой. Несоблюдение одного из них значительно снижает эффективность терапии.

Основной курс лечебной терапии

Длительность основного курса терапии рефлюкс-эзофагита – 4 недели. Если наблюдается эрозивная форма заболевания, то продолжительность лечения увеличивают до 8 недель, при этом возможно повышение дозировки лекарственных средств. Если присутствуют изменения вне пищевода (особенно у пожилых пациентов), то терапевтическое лечение может длиться до 12 недель. При достижении эффекта пациенту назначают поддерживающую терапию.

Следует отметить, что у многих пациентов с рефлюксом заболевание носит хронический характер и сопровождается рецидивами. В таком случае, если симптомы эзофагита не наблюдаются, то лекарственные препараты назначают по мере необходимости.

При эрозивной стадии

При наличии незначительных и единичных эрозий лечение рефлюкс-эзофагита также может длиться 4 недели. В противном случае продолжительность лечения составляет 2 месяца. Назначают ингибиторы протонной помпы (утром и вечером). Дополнительно показан прием омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола. Указанные препараты также принимают дважды в день. Наиболее эффективным в данном случае считают рабепрозол, который достаточно принять один раз в сутки.

Даже после успешного лечения эрозивного рефлюкс-эзофагита у подавляющего большинства пациентов сохраняется риск рецидива на протяжении года. Таким людям необходима длительная терапия препаратами ИПП, взятых в половинных дозах. Режим лечения подбирается врачом с учетом многих индивидуальных параметров (возраст, наличие осложнений и других).

При неэрозивной стадии

Если эрозии отсутствуют, то ИПП принимают один раз в день на протяжении 4 недель. Количество принимаемого средства зависит от интенсивности воспаления и находится в диапазоне 10 – 40 мг. В обязательном порядке после основного курса показана поддерживающая терапия, длительность которой определяется лечащим врачом и может продолжаться до полугода.

Возможные схемы лечения

В лечении рефлюкс-эзофагита возможно применение следующих схем.

Используется один и тот же препарат. Сопровождающие симптомы, осложнения и изменения в слизистой оболочке не учитываются. Это – малоэффективный подход.
Подразумевает диетотерапию, прием антацидов. Лекарственные препараты назначают различной степени воздействия, в зависимости от выраженности воспалительного процесса.
Эффективна при лечении тяжелой формы заболевания. Сначала показан прием сильных ИПП. После снятия воспалительного процесса назначают слабые прокинетики.

Выбор схемы осуществляется лечащим врачом на основе клинической картины и данных обследования.

Классическая схема в 4 этапа

Классическая схема лечения рефлюкс-эзофагита, представленная в 4 этапа, зависит от степени заболевания.

Как видно из таблицы, чем выше степень развития болезни, тем сильнее лекарственные препараты.

Важные этапы

Медикаментозное лечение проводят в 2 этапа. Первый направлен на устранение провоцирующих факторов и обеспечение процесса заживления слизистой оболочки органа. На втором этапе целью терапии является достижение ремиссии. В этом случае возможны 3 варианта лечения:

прием ИПП длительное время в большой дозировке;
по мере необходимости кратковременный (5 дней) прием ИПП;
прием препарата происходит лишь в случае появления симптомов.

Врач выбирает необходимый вариант, предварительно согласовав его с пациентом.

Препараты

Для медикаментозного лечения рефлюкс-эзофагита используют разные группы препаратов, отличающиеся между собой по многих факторам. Они могут иметь разный механизм действия, длительность наступления эффекта, различаться по времени приема, цене и так далее.

Антациды и альгинаты

Цель антацидов – нейтрализация соляной кислоты. Кроме того, они способствуют выделению бикарбонатов, связывают желчные кислоты, инактивируют пепсин. Предпочтение отдается несистемным препаратам, которые содержат в составе алюминий и магний, например: Гастал, Фосфалюгель, Маалокс. Специалисты рекомендуют для лечения рефлюкс-эзофагита использовать препараты в жидкой форме.

Альгинаты также предназначены на снижение кислотности содержимого желудка. В их состав входит алгиновая кислота. К ним относят: алгинат натрия, Гевискон, Тополкан. Они являются более предпочтительными, чем антациды, содержащие алюминий.

ИПП – ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы – ИПП – лекарственные препараты, предназначенные для снижения кислотности желудочного сока путем блокировки выделения соляной кислоты клетками органа. Обладают рядом преимуществ:

быстрое действие;
не всасываются в кровоток;
имеют минимум побочных эффектов.

Самые распространенные ингибиторы: Рабепразол, Омепразол, Пантопразол, Ланзопразол.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов – препараты, целью которых также является снижение кислотности желудочного сока. Они воздействуют на Н2-гистаминовые рецепторы, блокируют их, в результате чего выделение соляной кислоты прекращается. На сегодняшний день существует 5 поколений препаратов этой группы, наиболее предпочтительные из которых: Ранитидин и Фамотидин.

ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ! Характерная особенность блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов – вызывать обратную реакцию в случае резкого прекращения их приема (синдром рикошета).

Прокинетики

К прокинетикам относят лекарственные препараты, усиливающие моторику желудка и его эвакуационную деятельность. Кроме того, они действуют в следующих направлениях:

уменьшают время контакта содержимого органа с внутренней стенкой пищевода;
способствуют очищению слизистой пищевода;
повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера.

Часто прокинетики назначают одновременно с ИПП. Среди них можно выделить: Домперидон, Итоприд, Тегасерод.

Цитопротекторы

К этой группе препаратов относят лекарственные средства, действие которых направлено на повышение защитных свойств внутренней стенки пищевода и желудка. Их применение позволяет:

повысить выделение слизи и усилить ее защитные свойства;
улучшить кровообращение в слизистой оболочке пищевода;
снизить кислотность в желудке (Мизопростол);
ускорить заживление эрозий и язв на слизистой пищевода и желудка.

Среди препаратов можно отметить: Даларгин, Мизопростол.

Симптоматическое лечение

Рефлюкс-эзофагит может быть вызван другим заболеванием или протекать с сопутствующей патологией на ее фоне. В таком случае лечение будет симптоматическим:

Если причиной являются нервные, неврологические или психологические проблемы, то требуется консультация соответствующего специалиста. Могут быть назначены успокоительные средства, антидепрессанты и другие.
При наличии язвы желудка дополнительно показан прием антибактериальных препаратов.
Если слизистая оболочка пищевода подвержена стороннему воздействию на фон сниженного иммунитета, то параллельно рекомендуется принимать иммуностимулирующие средства.

По такому же принципу проводится лечение, если предпосылкой рефлюкс-эзофагита является какое-либо другое нарушение.

Гомеопатия при рефлюкс-эзофагите

При назначении гомеопатических препаратов в обязательном порядке учитываются присутствующие на данный момент симптомы и назначенные медикаменты. Задачей гомеопатии в данном случае является сохранение и поддержание проводимой терапии, ускорение регенерации тканей пищевода и желудка, а также нормализацию моторной функции органов ЖКТ. В процессе лечения могут быть использованы следующие средства:

магний фосфат (купирует боль);
ирис верзиколор, вератрумальбум (при изжоге и боли за грудиной);
калия бихромикум (изжога, повышенное выделение соляной кислоты);
белладонна, аргентумнитрикум (сильное воспаление, эрозии в пищеводе).

Гомеопатические средства подбирают в строгом соответствии с особенностями конституции пациента. Обращают особое внимание на физическое и психическое состояние, интенсивность заболевания. На первом этапе подбирают симптоматические средства, а затем, по мере улучшения состояния, назначают основные препараты, как правило, в высоких дозировках (не более трех средств).

Поливитамины

Чтобы ускорить регенерацию тканей, восстановить общий и местный иммунитет и обеспечить скорейшее выздоровление, необходимы витамины и макро- и микроэлементы. Обычный рацион не обеспечивает достаточное поступление этих соединений в организм, тем более при заболеваниях пищеварительного тракта. Поэтому дополнительно нужно принимать поливитаминные комплексы.

Подходы

На сегодняшний день имеются различные подходы к медикаментозному лечению рефлюкс-эзофагита. Выбор того ли другого метода обусловлен тяжестью заболевания, морфологическими изменениями ткани пищевода, особенностями секреции и другими факторами:

По Шептулину. Суть подхода: назначение лекарственных препаратов разной степени агрессивности в несколько этапов.

Сочетание антацидов с диетотерапией и изменением образа жизни.
Использование прокинетиков или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.
Применение ингибиторов протонной помпы или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов совместно с прокинетиками.

По Григорьеву. Терапия основана на стадии заболевания и его формы.

По Титгату:

На начальной стадии развития рефлюкс-эзофагита показана диетотерапия в сочетании с приемом антацидов. Последние можно заменить коротким курсом блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.
При второй степени назначают длительный курс прокинетиков и блокаторов Н2. Возможен короткий курс лечения ингибиторами протонной помпы.
На третьей стадии болезни сочетают прием Н2 блокаторов с ИПП. Другой вариант: прокинетики и блокаторы в больших дозировках.

Если эффект от медикаментозной терапии отсутствует, то показано хирургическое вмешательство. В случае ухудшение психологического состояния пациента назначают Эглонин или Грандаксин с Тераленом.

Поддерживающая терапия

В задачи поддерживающей терапии входит снижение агрессивного воздействия препаратов. На первых двух стадиях заболевания эту функцию выполняют прокинетики в обычной дозировке. При более тяжелом протекании рефлюкс-эзофагита к прокинетикам добавляют Н2-блокаторы сильного действия. Прием – постоянный, под диагностическим контролем состояния слизистой оболочки.

Беременность и ГЭРБ

При беременности противопоказано назначение высоких доз антацидных препаратов с алюминием, а также натрия бикарбонат. Прием антацидов с магнием приведет к легкому слабительному эффекту. Для лечения можно использовать такие лекарственные и растительные средства, как:

цветки ромашки;
альгинаты;
крахмал;
соплодия ольхи.

Наибольшего эффекта достигают при комбинации альгинатов и вяжущих средств.

Дети

Лекарственнуютерапию рефлюкс-эзофагита у детей нужно проводить только под присмотром врача. Диагноз ставят после тщательного обследования. При легкой степени заболевания чаще всего назначают антацидные препараты или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов(Ранитидин, Фамотидин). При самостоятельном применении необходимо помнить, что данные средства устраняют лишь симптомы болезни, а не причину.

Ранний возраст

У грудничков рефлюкс – нормальное физиологическое явление, однако его протекание также требует особого внимания. В случае его перехода в патологическую форму для предупреждения дальнейшего развития болезни потребуется принять срочные меры. Лечение рефлюкс-эзофагита у младенцев не схематизировано, так как производится только по строгим показаниям и в соответствии с конкретным случаем. В основном, применяют постуральную терапию, антирефлюксные смеси, коррекцию режима питания.

Старший возраст

Для деток старшего возраста, также как и для младенцев, лечение рефлюкс-эзофагита начинается с изменения режима питания, диетотерапии, использования растительных отваров. Если немедикаментозная терапия не приводит к облегчению состояния, то применяют лекарственные средства. В старшем возрасте по показаниям врача возможно использование таких препаратов, как:

антациды и альгинаты;
блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов.

Основными лекарственными средствами для лечения в этом случае являются антациды. Если же симптомы рефлюкс-эзофагита у ребенка проявляются регулярно, то дополнительно показано применение ИПП и блокаторов.

ВНИМАНИЕ! Выбор лекарственного средства, его дозировки и длительности курса лечения осуществляет только врач!

Заключение

Лечение рефлюкс-эзофагита – длительный процесс, требующий медикаментозного этапа. Если лекарственные средства и схема лечения подобраны грамотно, то это способствует более быстрому выздоровлению и предупреждению рецидивов. В противном случае заболевание может принять хроническую форму и/или перейти в следующую стадию. Поэтому очень важно вовремя обратиться к специалисту и своевременно выполнять его предписания. На сегодняшний день существует достаточное количество медикаментозных средств и методов, позволяющих избавиться от патологии в любом возрасте.

193 пациента, у которых отсутствовали симптомы заболевания и была достигнута ремиссия через 4 или 8 недель лечения омепразолом, были рандомизированы двойным слепым образом на применение омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки (n = 60 поддающихся оценке) или в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 68), или плацебо (n = 62) в течение одного года или возникновения рецидива с наличием симптомов. Лечение омепразолом в обеих дозах было эффективнее плацебо, с позиции предотвращения развития рецидива с наличием симптомов (р < 0,001) и эндоскопически верифицированного рецидива (р < 0,001). Через 12 месяцев частота эндоскопической ремиссии: 50% ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки, 74% ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки, и 14% ― при применении плацебо. Через 12 месяцев частота симптоматичной ремиссии составила: 77% ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки, 83% ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки, и 34% ― при применении плацебо. Применение омепразола в обеих дозах (10 и 20 мг) один раз в сутки эффективно увеличивало продолжительность ремиссии рефлюкс-эзофагита. Доза 10 мг может быть начальной терапевтической дозой. Наличие связи между дозой и ответом свидетельствует, что доза 20 мг один раз в сутки может быть эффективной у пациентов, у которых доза 10 мг является недостаточно оптимальной.

Омепразол 20 мг один раз в сутки является эффективным препаратом, применяемым при долгосрочном лечении рефлюкс-эзофагита. 1,2 Рациональное лечение должно сопровождаться минимальной экспозицией препарата, обеспечивая при этом максимальную эффективность для большинства пациентов 3 . Поэтому возникли предпосылки к исследованию применения омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки с целью профилактики развития рецидива рефлюкс-эзофагита по сравнению со стандартной дозой (20 мг). Предварительно были выполнены краткосрочные (6 месяцев) исследования применения омепразола в дозе 10 мг, результаты которых свидетельствуют, что препарат может быть эффективным в качестве профилактического средства рецидива рефлюкс-эзофагита, хотя оценка его эффективности базировалась исключительно на эндоскопических критериях 4-5 .

В данном исследовании выясняли, является ли омепразол в дозе 10 мг один раз в сутки эффективным в режиме долгосрочного лечения рефлюкс-эзофагита (в течение одного года) по сравнению с омепразолом в дозе 20 мг один раз в сутки и плацебо, в отношении эндоскопического рецидива и рецидива с наличием симптомов.

Методы

Дизайн исследования

В исследовании принимали участие 193 пациента. У всех ранее было достигнуто заживление рефлюкс-эзофагита и исчезновение симптомов заболевания на фоне терапии омепразолом 20 мг один раз в сутки в течение от 4 до 8 недель. Пациенты были рандомизированы двойным слепым методом на применение в течение одного года омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки, в дозе 20 мг один раз в сутки и плацебо. Эндоскопическое исследование проводилось через 3 месяца, после завершения лечения и при возникновении симптомов рецидива.

	Омепразол 10 мг	Омепразол 2 0 мг	Плацебо
Демографические характеристики
Пациенты (n)
Пол (мужчины: женщины)
Возраст (г)
Масса тела (кг)

Курильщики (%)
Пьющие (%)
Анамнез эзофагита
Годы с момента впервые установленного диагноза эзофагита	1 . 2 (2 . 6) (n = 52)	1 . 7 (4 . 3) (n = 55)	1 . 2 (2 . 3) (n = 56)
Анамнез симптомов
Оценка непосредственно перед наиболее недавним лечением, направленным на заживление эзофагита
Изжога (%)
Регургитация (%)
Дисфагия (%)
Одинофагия (%)
Режим лечения, направленного на заживление эзофагита в наиболее недавнем эпизоде*
Омепразол 20 мг (%)
Омепразол 20/20 мг (%)
Омепразол 20/40 мг (%)

Данные представлены в виде чисел или количества пациентов в каждой категории или как среднее (стандартное отклонение). *Пациенты получили омепразол в дозе 20 мг один раз в день в течение 4 недель. Пациенты, у которых не было достигнуто излечение и отсутствие симптомов через 4 недели, получали омепразол в дозе 20 мг один раз в сутки (омепразол 20/20 мг) или омепразол 40 мг один раз в сутки (омепразол 20/40 мг) в течение последующих 4 недель (5-8 недели).

При визитах пациентов в клинику (каждые 3 месяца) фиксировали симптомы: (общее самочувствие, изжога, регургитация, дисфагия), которые оценивали по 4-бальной шкале (0 = отсутствие симптомов, 1 = симптомы легкой степени тяжести, 2 = симптомы средней степени тяжести, 3 = симптомы тяжелой степени тяжести).

В течение первых трех месяцев исследования пациенты ежедневно заполняли дневник, где фиксировали тяжесть симптомов, возникающих днем и ночью, и количество принятых таблеток. Первичной конечной точкой для данных, полученных с помощью дневника, было отсутствие симптомов в течение суток. Эндоскопический рецидив был определен как рецидив эзофагита 2-4 степени (см. табл. 2 ). Выявление эзофагита 2-4 степени при эндоскопическом исследовании при отсутствии симптомов или наличии симптомов легкой степени тяжести считалось бессимптомным рецидивом. Рецидив с наличием симптомов был определен как рецидив гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с симптомами средней или тяжелой степени тяжести.

Пациенты

Основными критериями включения пациентов в исследование были: возраст 18-80 лет, наличие симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в течение минимум трех месяцев, и рефлюкс-эзофагит 2-4 степени, подтвержденный при эндоскопическом исследовании (табл. 2 ). Основными критериями исключения были: варикозное расширение вен пищевода или стриктура пищевода, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, септическая язва, хирургическое вмешательство на органах желудочно-кишечного тракта или ваготомия в анамнезе.

	Омепразол 10 мг	Омепразол 20 мг	Плацебо
Пациенты (n) с эзофагитом каждой степени тяжести
0 степень
1 степень
2 степень (%)
3 степень (%)
4 степень (%)
Линейная протяженность эзофагита (см)		4 . 7 (2 . 1)) (n=67)
Стриктуры, проходимые с помощью эндоскопа, применяемого у взрослых (%)
Эндоскопические признаки пищевода Барретта (%)

Данные представлены в виде чисел или количества пациентов в каждой категории или как среднее (стандартное отклонение). Эндоскопические степени тяжести были определены следующим образом:

степень — нормальная слизистая оболочка.
степень — макроскопические эрозии не видимы; эритема или диффузное покраснение слизистой оболочки; отек, вызывающий увеличение складок.
степень — отдельные округлые или линейные эрозии, но без вовлечения окружности полностью.
степень — сливающиеся эрозии с вовлечением окружности полностью.
степень — явная доброкачественная язва.

Пищевод Барретта был определен как наличие цилиндрического окаймленного эпителия, продолжающегося от более чем 3 см выше проксимального края складок желудка (желудочно-пищеводное соединение) и вокруг окружности полностью.

При включении в исследование у каждого пациента, после начального лечения омепразолом, было подтверждено заживление эзофагита (0 степень при эндоскопии) и отсутствие симптомов (0 степень по данным общей оценки). Из данного исследования пациенты преждевременно исключались в случае: (а) рецидива симптомов средней или тяжелой степени, и требовавших, по мнению врача, применения следующего курса терапии омепразолом; (b) эрозивного эзофагита (2-4 степени), выявленного при эндоскопическом исследовании через 3 месяца. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое было одобрено этическим комитетом в каждом лечебном учреждении.

Статистический анализ

По результатам первичного анализа частота эндоскопической ремиссии через 12 месяцев лечения омепразолом в дозе 10 мг один раз в сутки и плацебо была сравнимой.

Частота эндоскопической и симптоматичной ремиссии с 95% доверительными интервалами определялась с помощью анализа по таблице вероятности дожития. В добавление к полному анализу данных за 12 месяцев, было важным произвести анализ первых трех месяцев.

Было выполнено дополнительное сравнение (χ 2 тесты) частоты ремиссии (подход к всем леченным пациентам, со знаменателями 60, 10 мг омепразола; 68, 20 мг омепразола, плацебо), хотя считается, что данный анализ может недооценивать истинное количество пациентов с ремиссией.

Был выполнен логистический анализ с целью выявления возможных факторов-предикторов уменьшения риска рецидива: ковариантами были продолжительность наиболее недавнего эпизода рефлюкс-эзофагита; эндоскопическая степень эзофагита или степень тяжести симптомов в целом на момент включения в исследование.

На основании данных из дневников (процент пациентов, сообщивших о симптомах в дневное и ночное время) были построены графики. Эти данные представлены кумулятивно в виде среднего числа таких дней на пациента; и с помощью χ 2 теста было выполнено сравнение между двумя группами. Значения представлены в виде среднего стандартного отклонения.

Результаты

193 пациента были рандомизированы на лечение омепразолом 10 мг один раз в сутки (n = 61), омепразолом 20 мг один раз в сутки (n = 69) или плацебо (n = 63). Наблюдение было утеряно за тремя пациентами (один из группы омепразола 10 мг, один из группы омепразола 20 мг, один из группы плацебо), ввиду отсутствия данных об эффективности лечения. Эти пациенты были исключены из анализа. На момент рандомизации в исследование между группами не было существенных различий в демографических характеристиках, анамнезе эзофагита и результатах эндоскопического исследования (табл. 1 и 2 ).

Обследование при клинических визитах

Эндоскопический рецидив: от одного до трех месяцев

Через 3 месяца частота эндоскопической ремиссии по таблице вероятности дожития (количество пациентов без эзофагита ≥2 степени, рис. 1 ) составила: 79% (95% доверительный интервал от 69% до 90%) (68% на основании всех леченых пациентов) ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 89% (от 81% до 97%) (76%) - при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; 41% (от 28% до 53%) (23%) - приприменении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,0001 по сравнению с плацебо, рис. 2 ).

При визите в клинику через 3 месяца меньшее количество пациентов, получавших омепразол в дозе 10 и 20 мг, были классифицированы, как имеющие бессимптомный эндоскопический рецидив по сравнению с группой плацебо . Из пациентов с бессимптомным рецидивом, 4 из 7 больных получали омепразол в дозе 20 мг, и 12 из 18 больных получали плацебо. Отмечалась связь между рецидивом и симптомами легкой степени тяжести.

Эндоскопический рецидив: от одного до 12 месяцев

Через 12 месяцев частота эндоскопической ремиссии по таблице вероятности дожития составила: 50% (95% доверительный интервал от 34% до 66%) (50% на основании всех леченых пациентов) ―приприменении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 74% (от 62% до 86%) (68%) - приприменении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; и 14% (от 2% до 26%) (10%) ― при применении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,0001 по сравнению с плацебо, рис. 2 ).

Через один год количество пациентов без симптомов, но с эндоскопическим рецидивом, было сопоставимым в обеих группах терапии омепразолом, хотя статистическое сравнение с группой плацебо было невозможным в связи с небольшим количеством пациентов с симптоматической ремиссией в группе плацебо . Из пациентов с бессимптомным рецидивом: 2 из 5 больных получали омепразол в дозе 10 мг, 1 из 3 получал омепразол в дозе 20 мг, и 1 из 3 получал плацебо. Отмечалась связь между рецидивом и симптомами легкой степени тяжести.

Рецидив с наличием симптомов: от одного до трех месяцев

Через 3 месяца частота симптоматической ремиссии по таблице вероятности дожития (количество пациентов без симптомов или с симптомами легкой степени тяжести, рис. 3 ) составила: 91% (от 84% до 99%) (78% на основании всех леченых пациентов) ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 94% (от 88% до 100%) (85%) ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; и 63% (от 55% до 76%) (48%) ― при применении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,001 по сравнению с плацебо, рис. 4 ).

Рецидив с наличием симптомов: от одного до 12 месяцев

Через 12 месяцев частота симптоматической ремиссии по таблице вероятности дожития (количество пациентов без симптомов или с симптомами легкой степени тяжести, рис. 3 ) составила: 77% (от 64% до 89%) (78% на основании всех леченых пациентов) ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 83% (от 73% до 93%) (82%) ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; и 34% (от 16% до 52%) (45%) ― при применении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,0001 по сравнению с плацебо, рис. 4 ).

Логистический анализ

Определяющими факторами уменьшения вероятности эндоскопического рецидива были: лечение (омепразол 20 мг > омепразол 10 мг > плацебо; р < 0,0001) и длительность лечения, необходимая для достижения эндоскопической и симптоматической ремиссии (4 или 8 недель, р < 0,01); при этом наибольшая вероятность достижения устойчивой ремиссии ассоциировалась с долговременным применением омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки.

Факторами, которые в наибольшей степени прогнозировали уменьшение риска симптоматического рецидива, были: лечение (омепразол 20 мг > омепразол 10 мг > плацебо; р < 0,0001) и общая степень симптомов на момент включения в проведенное ранее исследование заживления рефлюкс-эзофагита (р < 0,05). При этом наибольшая вероятность достижения устойчивой ремиссии ассоциировалась с долговременным применением омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки, и наличие симптомов легкой степени тяжести с предшествующим эпизодом рефлюкс-эзофагита.

Время «выживания» в исследовании

Интервал между рандомизацией и преждевременным прекращением лечения или завершением лечения был более длительным в группах лечения омепразолом, чем в группе плацебо (247 дней - группа 10 мг; 263 дня - группа 20 мг; разница между данными группами не достоверна; каждая р < 0,001 по сравнению с 113 днями в группе плацебо).

Симптомы, записанные врачом

Через 3 месяца 35 (58%) пациентов (67% от пациентов, для которых имелись данные) ― при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 47 ― при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки, и 17 — при применении плацебо полностью не имели симптомов (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,001 по сравнению с плацебо).

Количество пациентов, сообщивших об отсутствии симптомов на момент завершения исследования, составило 32 — при применении омепразола в дозе 10 мг один раз в сутки; 46 — при применении омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки; 14 — при применении плацебо (группа 10 мг по сравнению с группой 20 мг - разница не достоверна; каждая р < 0,001 по сравнению с плацебо).

В табл. 3 представлено количество пациентов, у которых отсутствовали специфические симптомы через 3 месяца лечения и на момент завершения исследования.

	Омепразол 10 мг	Омепразол 20 мг	Плацебо
Изжога
3 месяц (%)
Окончание исследования (%)
Регургитация
3 месяц (%)
Окончание исследования (%)
Дисфагия
3 месяц (%)
Окончание исследования (%)
Одинофагия
3 месяц (%)
Окончание исследования (%)

*р < 0,01
† < 0,001
‡ < 0,0001 по сравнению с плацебо;
разница не достоверна по сравнению между группами лечения омепразолом 10 и 20 мг при каждой оценке.
Данные представлены как количество пациентов без симптомов. Количества представлены в круглых скобках на основании: (все леченые пациенты (те пациенты, для которых имелись данные))

Оценка данных дневников пациентов: от одного до трех месяцев

Пациенты, принимавшие омепразол, имели большее количество бессимптомных дней, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (рис. 5 ). Кумулятивно, через 3 месяца в среднем у каждого пациента отмечалось 63 таких дня в группе лечения омепразолом в дозе 10 мг, и 65 дней в группе лечения омепразолом в дозе 20 мг, по сравнению с 45 днями в группе плацебо (разница не достоверна по сравнению между группами лечения омепразолом 10 и 20 мг, каждая р < 0,01 по сравнению с плацебо).

Переносимость

В течение исследования было сообщено о 91 побочном явлении, 33 у 19 из 61 пациентов, получавших омепразол 10 мг один раз сутки; 42 у 25 из 69 пациентов, получавших омепразол 20 мг один раз в сутки; и 16 у 13 из 63 пациентов, получавших плацебо. Наибольшее количество побочных явлений было зарегистрировано со стороны желудочно-кишечного тракта (13 ― в группе терапии омепразолом 10 мг; 12 ― 20 мг в группе терапии омепразолом 20 мг; 9 ― в группе плацебо). Чаще всего наблюдали диарею и рвоту. Со стороны сердечно-сосудистой системы (10 ― в группе терапии омепразолом 10 мг; 4 ― в группе терапии омепразолом 20 мг; 0 ― плацебо), чаще всего отмечали стенокардию. Со стороны мышечно-скелетной системы (2 ― в группе терапии омепразолом 10 мг; 4 ― в группе терапии омепразолом 20 мг; 3 ― плацебо) ― боль в суставах.

В целом, характер и частота побочных явлений были сравнимы в группах лечения. В отношении побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, таковые были сообщены у 6 пациентов, получавших омепразол в дозе 10 мг (10 побочных явлений/один случай преждевременного прекращения лечения), у 3-х больных, получавших омепразол в дозе 20 мг (4/0), и не были зарегистрированы в группе плацебо. Наиболее частыми (8 из 140) были сообщения о стенокардии. Все случаи ассоциировались с предшествующей (до исследования) сердечно-сосудистой дисфункцией, например, инфарктом миокарда, артериальной гипертензией, стенокардией. Не было обнаружено связи между дозой омепразола и частотой побочных явлений со стороны системы кровообращения. Побочные явления у пациентов, получавших плацебо, не были зарегистрированы.

Обсуждение

Целями продолжительного лечения рефлюкс-эзофагита являются:

во-первых, устойчивое ослабление симптомов, вплоть до полного исчезновения;
во-вторых, продолжительная симптоматическая и эндоскопическая ремиссия.

Для каждой из указанных целей частота достижения эффективности лечения была сопоставимой у пациентов, получавших омепразол в дозе 10 мг один раз в сутки и в дозе 20 мг один раз в сутки. При этом омепразол в обеих дозах был эффективнее плацебо.

Применение омепразола в дозе 20 мг один раз в сутки обеспечивало достижение эндоскопической ремиссии через 1 год у 74% пациентов, что сопоставимо с ранее опубликованными данными при применении этой схемы лечения (89% 1 ; 50% 2). Несмотря на сопоставимость по эффективности в предотвращении верифицированных симптоматического и эндоскопического рецидивов, согласно статистическим терминам между двумя схемами применения омепразола, отмечалось численное превосходство при применении омепразола в дозе 20 мг. Эта тенденция свидетельствовала о клинически значимом различии между режимами терапии. Омепразол в дозе 10 мг может быть применен в качестве начальной терапии. При отсутствии эффекта, следует переходить на стандартную (20 мг) дозировку омепразола.

Клиническая эффективность омепразола в дозе 10 мг в данном исследовании превышает ожидаемую, базирующуюся на результатах клинических исследований 8-10 . Мы считаем, что это расхождение может быть объяснено тем фактом, что во многих ранних исследованиях участвовали здоровые добровольцы, а не пациенты 8-9 . Недавно было показано, что супрессия кислотности, достигаемая с помощью омепразола в дозе 10 мг, является достаточной для обеспечения заживления язвы двенадцатиперстной кишки у большинства пациентов 10 . Тем не менее, в поиске факторов-предикторов эффективности омепразола 10 мг видится нецелесообразным экстраполировать данные, полученные при лечении одного заболевания (активная язва двенадцатиперстной кишки) на другое заболевание (неактивный рефлюкс-эзофагит).

Клинические исследования направлены на изучение конечных точек, которые являются стандартной оценкой пациентов в рамках системы здравоохранения. Исходная оценка рецидива и решение о клиническом вмешательстве при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни осуществляется рутинным образом на основании наличия/отсутствия симптомов заболевания. Эта практика полностью подтверждается первыми тремя месяцами терапии, что доказано в настоящем исследовании. Эндоскопия проводилась через 3 месяца с целью определения сохранения у пациентов состояния неактивного эзофагита. Кроме того, учитывался тот факт, что почти у одной трети части пациентов, рандомизированных в группу плацебо (хотя и при отсутствии причиняющих беспокойство симптомов), был выявлен эрозивный эзофагит.

Эрозивный эзофагит при отсутствии причиняющих беспокойство симптомов был выявлен у 13% и 10% пациентов, получавших омепразол в дозе 10 мг и 20 мг, соответственно. Это свидетельствует, что продолжительное отсутствие причиняющих беспокойство симптомов является надежным признаком устойчивого эндоскопического заживления у пациентов, получавших омепразол. Результаты подтверждают данные выполненной ранее работы, демонстрирующей положительную связь между уменьшением выраженности симптомов и эндоскопическим заживлением у большинства пациентов, получавших омепразол 11 .

Отсюда, у пациентов, получающих терапию омепразолом, считается маловероятной необходимость проведения эндоскопии с целью выявления рецидива, что является важным суждением, учитывая современные высокие потребности в проведении эндоскопии, и позволяет уменьшить затраты для системы здравоохранения 12 .

Рецидив с наличием симптомов, даже легкой степени тяжести, может свидетельствовать о эндоскопическом рецидиве, и таким пациентам необходимо длительное лечение. Более того, в данном исследовании истинный бессимптомный рецидив встречался редко.

Можно поспорить, что только долгосрочное ослабление симптомов является адекватной целью, но при неэффективном лечении остается подозрение на вероятность возникновения высокого процента эндоскопических рецидивов, что может в конечном счете ассоциироваться с осложнениями, включающими формирование стриктуры пищевода или столбчатой метаплазии 11 .

В клинических исследованиях была продемонстрирована эффективность омепразола не только в предотвращении рецидива эзофагита, но и профилактике стриктуры пищевода 13 и в индукции регрессии столбчатой слизистой оболочки при пищеводе Барретта 14 . В связи с этим, долгосрочное применение омепразола может приводить к уменьшению частоты осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Было показано, что лечение омепразолом сопровождалось уменьшением вероятности рецидива. Данные о более длительном времени «выживаемости» пациентов (больше чем в 2 раза по сравнению с плацебо), получавших терапию омепразолом, является составным показателем терапевтического преимущества омепразола и его хорошей переносимости.

В представленном исследовании описывается поддерживающая терапия пациентов с симптомами эзофагита. Наличие контрольной группы плацебо позволяет понять естественное течение данного хронического рецидивирующего заболевания. У большинства пациентов, получавших плацебо, возник рецидив в течение трех месяцев после достижения ремиссии, что свидетельствует о необходимости эффективного долгосрочного лечения рефлюкс-эзофагита . Менее тщательно отобранная популяция, чем включенная в данное исследование, будет содержать пациентов с типичными симптомами рефлюкса, но без эзофагита. Пока еще невозможно прогнозировать, каким из этих эндоскопически «негативных» пациентов впоследствии после достижения удовлетворительного результата исходного лечения, будет необходимо лечение. В данном исследовании симптоматический рецидив был интенсивным до исходной степени тяжести эзофагита, в то время как была отмечена позитивная связь между вероятностью рецидива и тяжестью симптома, непосредственно перед лечением.

Таким образом, одним из возможных выводов может быть то, что у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной болезни, но без однозначных эндоскопических признаков эзофагита, имеется риск рецидива. В связи с этим такие пациенты являются кандидатами для длительной терапии.

В качестве вывода, омепразол в дозе половинной от стандартной является эффективным в долгосрочном лечении рефлюкс-эзофагита, увеличивая продолжительность ремиссии. Омепразол в дозе 10 мг в сутки может использоваться в качестве начальной или поддерживающей терапии.

C. Male, N. Tootsen, P. Krown, R. Nounford

Литература

Dent J. Australian clinical trials of omeprazole in the management of refiux oesophagitis. Digestion 1990; 47 (suppl 1): 69-71.
Lundell L., Backman L., Ekstrom P., Enander L-K., Falkmer S., Fausa O., et al. Prevention of relapse of reflux oesophagitis after endoscopic healing: the efficacy and safety of omeprazole compared with ranitidine. Scand 7 Gastroenterol 1991; 26: 248-56.
Bate C.M., Richardson PDI. Symptomatic assessment and cost effectiveness of treatments for reflux oesophagitis: comparisons of omeprazole and histamine H2-receptor antagonists. BrJ Med Econ 1992; 2: 37-48.
Isal J.P., Zeitoun P., Barbier P., Cayphas J.P., Carlsson R. Comparison of two dosage regimens of omeprazole —10 mg once daily and 20 mg weekends - as prophylaxis against recurrence of reflux oesophagitis. Gastroenterology 1990; 98: A63.
Laursen I.S., Bondesen S., Hansen J., Sanchez G., Sebelin E., Havelund T., et al. Omeprazole 10mg or 20 mg daily for the prevention of relapse in gastroesophageal reflux disease? A double-blind comparative study. Gastroenterology 1992; 102: A109.
Bate CM, Booth SN, Crowe JP, Hepworth-Jones B, Taylor MD, Richardson PDI. Does 40 mg omeprazole daily offer additional benefit over 20 mg daily in patients requiring more than 4 weeks of treatment for symptomatic reflux oesophagitis? Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 501-8.
Bate CM, Richardson PDI. A one year model for the cost effectiveness of treating reflux oesophagitis. BrJr Med Econ 1992; 2: 5-11.
Hemery P, GalmicheJP, Roze C, IsalJP, Bruley des Varennes S, Lavignolle A, et al. Low dose omeprazole effects on gastric acid secretion in normal man.\Gastroenterol Clin Biol 1987; 11: 148-53.
Sharma BK, Walt RP, Pounder RE, De Fa Gomes M, Wood EC, Logan LH. Optimal dose of oral omeprazole for maximal 24 hour decrease of intragastric acidity. Gut 1984; 25: 957-64.
Savarino V, Mela GS, Zentilin P, Cutela P, Mele MR, Vigneri S, et al. Variability in individual response to various doses of omeprazole. Dig Dis Sci 1994; 39: 161-8.
Green JRB. Is there such an entity as mild oesophagitis? European J7ournal of Clinical Research 1993; 4: 29-34.
Bate CM, Richardson PDI. Clinical and economic factors in the selection of drugs for gastroesophageal reflux disease. Pharmaco Economics 1993; 3: 94-9.
Smith PM, Kerr GD, Cockel R, Ross BA, Bate CM, Brown P, et al. A comparison of omeprazole and ranitidine in the prevention of recurrence of benign oesophageal stricture. Gastroenterology 1994; 107: 1312-8.
Gore S, Healey CJ, Sutton R, Eyre-Brook IA, Gear MWL, Shepherd NA, et al. Regression of columnar lined (Barrett"s) oesophagus with continuous omeprazole therapy. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 623-8.