Антител служит применение препаратов. Лекарственная иммунная гемолитическая анемия

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ

При подготовке по данной теме я рекомендую использовать Национальное руководство по Клинической фармакологии. При рассмотрении некоторых вопросов будет частично использоваться это издание (материалы этой главы учебника - адаптированный вариант главы 35 Национального руководства, автор В.В. Юшков).

В настоящее время кардинально изменился образ жизни большинства жителей Земли: хронический стресс, гиподинамия и переедание характерны для населения развитых стран, в то же время недоедание и недостаток белковых компонентов рациона - для жителей развивающихся стран. Изменение климата и загрязнение окружающей среды также отражаются на здоровье обитателей планеты, в результате чего у наших современников мутации в геноме происходят чаще, чем у предков. Это ведет к нарушению гомеостаза, снижению резистентности организма. У многих людей развиваются хронические патологические состояния, включая вторичный иммунодефицит, что сопровождается высоким риском развития инфекционных и онкологических заболеваний, аллергической патологии. В связи с этим все больше возрастает интерес к фармакологическим препаратам, оказывающим влияние на иммунную систему.

Основной целью клинической иммунофармакологии является выбор иммунофармакологических средств, адекватных клиническому состоянию пациента, в дозах, которые соответствуют его индивидуальным особенностям, в течение должного периода времени для обеспечения выздоровления или длительной ремиссии заболеваний, а также повышения качества жизни.

Существует несколько групп иммунофармакологических средств.

Иммуностимуляторы.

Иммуномодуляторы.

Иммунодепрессанты.

Антиаллергические препараты.

Иммуностимуляторы - это препараты, оказывающие стимулирующее влияние на иммунную систему.

Иммуномодуляторы - это препараты, приводящие к физиологическому соотношению всех звеньев иммунной системы.

Иммунодепрессанты - это препараты, оказывающие ингибирующее влияние на активированную патологическим процессом иммунную систему.

Противоаллергические средства - это препараты, оказывающие влияние на гиперактивированную или гиперсенсибилизированную иммунную систему.

На рис. 116 представлена упрощенная схема иммунного ответа человека и указаны точки приложения для различных лекарственных средств, влияющих на данный процесс.

ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ

В России ряд препаратов зарегистрирован как иммуностимуляторы. Считается, что их применение приводит к активации иммунной системы и повышению показателей иммунитета. Это не совсем верно отражает целевой эффект, поскольку показатели иммунитета под влиянием таких средств не превышают уровень физиологической нормы, а значит, истинной стимуляции нет. Опыт, который накоплен в клинической практике, свидетельствует, что направленность и выраженность иммунного ответа зависят от исходного уровня иммунной системы, поэтому клиническое улучшение состояния пациента и нормализация у него лабораторных показателей иммунитета в результате использования иммуноактивных лекарств есть проявление иммуномодулирующего действия препарата.

В Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств (формулярной системе) иммуноактивные препараты, применяемые в клинической практике, определяются как иммуномодуляторы (в табл. 172 приведена современная классификация иммуномодуляторов).

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

Иммуномодуляторы устраняют дисбаланс различных звеньев иммунной системы. Они восстанавливают до нормального уровня сниженные и одновременно снижают до нормы повышенные показатели иммунитета.

Иммунофармакологический эффект иммуномодуляторов проявляется не только изменением количества клеток и медиаторов иммунитета, но и гармонизацией медиаторно-рецепторного взаимодействия на уровне клеточных мембран, активизацией биохимических, синте-

Таблица 172. Классификация иммуномодуляторов

Продолжение табл. 172

Окончание табл. 172

тических и секреторных процессов в иммунокомпетентных клетках, оптимизацией каскадной цитокиновой биорегуляции, определяющей регуляторные и эффекторные функции иммунной системы.

Иммуномодуляторы микробного происхождения

Фармакологическое действие - иммуномодулирующее. Основной мишенью для иммуномодуляторов бактериального происхождения служат клетки врожденной иммунной системы: мононуклеарные фагоциты, естественные киллеры, В-лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты, эпителиальные и дендритные клетки, прежде всего имеющиеся зрелые антигенспецифические лимфоциты. У естественных бактериальных препаратов иммуномодуляция проявляется активацией макрофагов, стимуляцией фагоцитоза, индукцией интерферонов, увеличением количества Т-лимфоцитов, активацией естественных киллеров, выработкой противовоспалительных цитокинов, усилением пролиферации В-лимфоцитов и продукцией специфических антител к антигенам бактериальных лизатов или рибосомам и мембранным пептогликанам, повышением синтеза и секреции слизистой оболочкой дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и слюнными железами IgA, снижением концентрации IgE в крови, увеличением количества лизоцима.

Механизм действия синтетических бактериальных препаратов, типичным представителем которых является глюкозаминил мурамилдипептид (ликопид *), также связан с быстрой активацией врожденного иммунитета через ]NOD2-рецепторы, локализованные в цитоплазме клеток иммунной системы. Он модулирует сигнал с NOD2-рецептора, который инициирует синтез цитокинов [ИЛ-1, ФНО-α, КСФ, интерферон гамма (ИНФ-γ)] и их секрецию. Это ведет к повышению активности макрофагов, стимуляции фагоцитоза, повышению в них активности лизосомальных ферментов, образование активных форм кислорода, переходу имеющихся антигенспецифических клеток адаптивного иммунитета в активированное состояние с последующим усилением эффекторных функций Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и В-лимфоцитов, активации нативных лимфоцитов и включению их в реализацию адаптивного иммунного ответа.

Глюкозаминил мурамилдипептиду (ликопид  ) присущи дозозависимая направленность и выраженность иммунофармакологического

эффекта. В дозах 1-10 мг он увеличивает бактерицидную и цитотоксическую активность моноцитов, макрофагов и лимфоцитов, а в дозах 10-20 мг ингибирует биосинтез провоспалительных цитокинов.

Кроме иммуномодулирующего эффекта, глюкозаминил мурамилдипептид оказывает противовоспалительное, лейкопоэтическое, детоксицирующее и гепатопротекторное действие. Последний эффект связан со способностью глюкозаминил мурамилдипептида активировать системы цитохрома Р-450 в печени.

Фармакокинетика

Фармакокинетика иммуномодуляторов этой группы изучена у глюкозаминил мурамилдипептида (ликопид  ). Его биодоступность составляет 7-13%, C max достигается через 1,7 ч. Глюкозаминил мурамилдипептид метаболизируется на мурамилпептидные фрагменты лизоцимом, а N-ацетилмурамил-аланин-амидаза гидролизует связь между остатком мурамовой кислоты олигосахарида и пептидной составляющей. Глюкозаминил мурамилдипептид выводится почками, кишечником и легкими, T 1 / 2 равно 4,5 ч.

Показания

Острые хронические заболевания и обострения верхних и нижних дыхательных путей, профилактика их рецидивов. Вторичные иммунодефициты, сопровождающиеся хроническими, вялотекущими, рецидивирующими инфекционно-воспалительными процессами.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации (ИРС-19  , имудон  ), детский возраст (ИРС-19* - до 3 мес; имудон* - до 3 лет).

Побочное действие

Аллергические реакции, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея (имудон  , бронхо-мунал  ). ИРС-19* в начале лечения может вызвать чиханье и усиление ринореи, а бронхо-мунал * и глюкозаминил мурамилдипептид - повышение температуры тела. Эти явления по мере дальнейшего лечения проходят.

Взаимодействие

Для естественных бактериальных иммуномодуляторов взаимодействие не описано. Глюкозаминил мурамилдипептид (ликопид *) при одновременном применении повышает клиническую эффектив-

ность противомикробных, противовирусных и противогрибковых лекарственных средств.

Особые указания

Отмечено, что в случае появления клинических симптомов бактериальных инфекций следует рассмотреть возможность назначения антибактериального воздействия на фоне продолжающегося применения ИРС-19  . Не рекомендуется применять бронхо-мунал* в I триместре беременности. При необходимости использования препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Прием бронхо-мунала * можно начинать только через 4 нед после вакцинации живой вакциной. Не рекомендуют применять бронхо-мунал * при острых кишечных заболеваниях из-за возможного снижения эффективности препарата.

Иммуномодуляторы растительного происхождения

В национальный формуляр включены эхинацеи пурпурной травы сок (иммунал *) и картофеля ростков экстракт (иммуномакс *) .

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Лекарственным препаратам этой группы присуще иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Фармакологическую активность препаратов эхинацеи определяют полисахариды и их мономеры, фенолкарбоновые кислоты и их производные, флавоноиды, ненасыщенные углеводороды, алкиламиды ненасыщенных кислот. Иммуномодуляция эхинацеи связана с активацией макрофагов, сопровождающейся повышением фагоцитоза и внутриклеточного киллинга микроорганизмов, увеличением продукции интерферонов и ИЛ-1, активацией соответственно естественных киллеров и Т-хелперов, ускорением пролиферации и трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, усилением синтеза антител. Прямое воздействие на макрофаги и В-лимфоциты оказывают полисахариды эхинацеи, тогда как изменение остальных звеньев иммунитета происходит вследствие активации пусковых механизмов иммунного ответа.

Противовоспалительный эффект эхинацеи связан с угнетающим влиянием полиненасыщенных алкамидов на липоксигеназный и циклооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, вследствие чего уменьшается синтез медиаторов воспаления (лейкотрие-

нов и простагландинов). По выраженности противовоспалительного действия препараты эхинацеи уступают НПВС. Они также устраняют лекарственно обусловленное угнетение лейкопоэза.

Механизм иммуномодулирующего действия картофеля ростков экстракта (иммуномакс  ) иной, чем у эхинацеи. Являясь кислым пептидогликаном, картофеля ростков экстракт может встраиваться в структуры клеточных рецепторов антигенпрезентирующих клеток, активировать механизмы быстрого реагирования врожденного иммунитета и включать механизмы адаптивного иммунитета для обеспечения адекватной реакции иммунной системы при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся развитием вирусных и бактериальных инфекций. Иммуномодулирующий эффект проявляется активацией макрофагов или моноцитов, которые через 2-4 ч секретируют цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-8, ФНО-α). Практически одновременно активируются натуральные киллеры. Их цитолитическая активность возрастает в 3 раза. Прямого действия на нейтрофильные гранулоциты картофеля ростков экстракт не оказывает. Их активация достигается через 24 ч после применения препарата посредством ИЛ-8. Усиление синтеза антител против чужеродных антигенов происходит вследствие действия картофеля ростков экстракта на пусковые звенья иммунитета.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов растительного происхождения не изучалась.

Показания

Показания для препаратов эхинацеи - это профилактика и лечение гриппа и простудных заболеваний, а для картофеля ростков экстракта (иммуномакс *) - иммунодефицитные состояния, вызванные вирусами, в том числе герпеса и папилломы человека; хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами.

Противопоказания

Противопоказаниями для препаратов эхинацеи являются гиперчувствительность (в том числе к растениям семейства сложноцветных), прогрессирующие системные заболевания (туберкулез, лейкоз, системные заболевания соединительной ткани, рассеянный склероз, СПИД, ВИЧ-инфекция, аутоиммунные заболевания), а у картофеля ростков экстракта - гиперчувствительность, период лактации, детский возраст до 12 лет.

Побочное действие

Аллергические реакции.

Взаимодействие

Описано лишь для препаратов эхинацеи. Возможно применение одновременно с антибиотиками и другими противомикробными лекарственными средствами. Препарат в виде капель содержит этанол и может изменять эффект производных цефалоспорина и этанолсодержащих напитков. Несовместим с иммунодепрессантами.

Особые указания

Применение при беременности и в период лактации возможно только после консультации с врачом. При приеме препарата эхинацеи в виде капель с производными цефалоспорина или этанолсодержащими напитками возможно возникновение тошноты, потливости, головной боли, сердцебиения. Прием препарата эхинацеи, содержащего этанол, возможен через 3 суток после окончания курса лечения вышеприведенными производными цефалоспорина.

Иммунорегуляторные пептиды

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Иммунорегуляторные пептиды оказывают иммуномодулирующее действие за счет изменения преимущественно количества и функциональной активности Т-лимфоцитов. Они индуцируют пролиферацию и дифференцировку предшественников T-лимфоцитов в зрелые иммунокомпетентные клетки, нормализуют соотношение их субпопуляций, а также взаимодействие T- и B-лимфоцитов, активируют фагоцитарную функцию нейтрофилов. Пептидные иммунорегуляторы восстанавливают синтез гормона вилочковой железы тимулина (имунофан *), стимулируют синтез цитокинов, активируют факторы врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и натуральные киллеры). Они подавляют выработку цитокинов воспаления ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α (гепон  ), восстанавливают синтез иммуноглобулинов (lgG, IgA, IgM) и угнетают синтез IgE (имунофан  ).

Иммунорегуляторные пептиды улучшают течение процессов клеточного метаболизма, увеличивают содержание циклических нуклеотидов (тимоген *), стимулируют синтез церулоплазмина, лактоферрина

и повышают активность каталазы, нормализуют перекисное окисление липидов, подавляют распад фосфолипидов в мембране клеток, образование арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления (имунофан *).

Кроме иммуномодулирующего действия препаратам этой группы присуще противовоспалительное и антиоксидантное действие.

Гепон* обладает противовирусным эффектом, который связан со способностью препарата индуцировать продукцию α- и β-интерферонов.

Тимуса экстракт (тималин  ) стимулирует процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения.

Миелопид* относится к пептидным иммуномодуляторам костномозгового происхождения, действующих преимущественно на В-лимфоциты. Он повышает митотическую активность клеток костного мозга и образование зрелых В-лимфоцитов, активирует гуморальный иммунитет. Миелопид * увеличивает количество В- и Т- лимфоцитов, активирует фагоцитоз. Кроме иммуномодулирующего действия, препарат проявляет анальгетический эффект.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов этой группы не изучалась в связи с их пептидной природой.

Показания

Вторичные иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного звена иммунитета вирусной и бактериальной этиологии различной локализации, оппортунистические инфекции (имунофан * , гепон *), рассеянный склероз, угнетение костно-мозгового кроветворения, лимфопролиферативные заболевания. Миелопид * показан при вторичных иммунодефицитах с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета, сопровождающихся рецидивирующими гнойными инфекциями различной локализации.

Противопоказания

Гиперчувствительность, атопическая бронхиальная астма, беременность. В период лактации нельзя применять гепон * . Имунофан * противопоказан детям до 2-х лет, а гепон* - до 12 лет. Миелопид* противопоказан при гиперчувствительности и беременности с наличием резус-конфликта.

Побочное действие

Аллергические реакции.

При применении тимуса экстракта (тактивин *) возможно развитие гипериммунного цитолиза и обострение гнойных инфекций.

Миелопид * вызывает следующие неблагоприятные реакции: головокружение, слабость, тошноту, подъем температуры тела, гиперемию и болезненность в месте инъекции.

У гепона* побочные эффекты не обнаружены.

Взаимодействие

В клинической практике не зарегистрированы случаи взаимодействия препаратов иммунорегуляторных пептидов с другими лекарственными средствами.

Препараты цитокинов

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Суперлимф * - это комплексный по цитокиновому составу препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным, антибактериальным и регенерирующим действием. Его иммуномодулирующий эффект связан с влиянием на количество и функцию клеток врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и натуральные киллеры). Суперлимф * ускоряет миграцию фагоцитов в очаг инфекционного воспаления, активирует все фазы фагоцитоза, повышает цитотоксические свойства макрофагов, стимулирует синтез ИЛ-1 и ФНО-α и тем самым активирует механизмы реализации клеточного и гуморального иммунитета.

Наличие в составе суперлимфа * дефензинов, кателицидинов и других бактерицидных веществ первичных и вторичных гранул лейкоцитов способствует проявлению у него антибактериального и противовирусного действия.

Регенерирующий эффект суперлимфа * связан с его регулирующим влиянием на синтез коллагена, а также пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта, стимуляцией регенерации, что препятствует образованию грубых рубцов.

Интерлейкин-1 бета (беталейкин *) оказывает гемостимулирующее и иммуностимулирующее действие. Препарат индуцирует выработку КСФ, усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток различных ростков кроветворения. Иммуностимулирующее действие интерлейки- на-1 бета обусловлено активацией нейтрофилов, индукцией дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усилением

пролиферации лимфоцитов, синтеза ИНФ-γ и ИЛ-2, повышением функциональной активности NK-клеток.

Интерлейкину-2 (ронколейкин *) присуще иммуномодулирующее действие. Он связывается со специфическими рецепторами на клеткахмишенях, стимулирует рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, снижает уровень спонтанного и активированного апоптоза. Вызывает образование лимфокинактивированных киллеров, стимулирует цитолитическую активность натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. На другие клетки иммунной системы интерлейкин-2 действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями, что ведет к дальнейшему развитию и завершению антибактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунного ответа.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике препаратов этой группы не предоставлены.

Показания

Вторичные иммунодефицитные состояния в результате гнойносептических и гнойно-деструктивных процессов [интерлейкин-1 бета (беталейкин  )], сепсиса и рака почки (интерлейкин-2), вялотекущего раневого процесса, неудовлетворительной репарации или избыточного рубцевания (суперлимф *), лейкопении (интерлейкин-1 бета).

Противопоказания

Гиперчувствительность. Интерлейкин-1 бета противопоказан при септическом шоке, выраженной лихорадке, интерлейкин-2 - при аутоиммунных и декомпенсированных сердечно-сосудистых заболеваниях, беременности, а суперлимф * - при глубоких свищах.

Побочное действие

Озноб, гипертермия, аллергические реакции [интерлейкин-1 бета (беталейкин *), интерлейкин-2 (ронколейкин *)], обострение воспалительных явлений в области патологического процесса в начале лечения в течение 1-2 дней (суперлимф  ).

Взаимодействие

Интерлейкин-2 совместим с другими лекарственными средствами, а взаимодействие интерлейкина-1 бета и суперлимфа * не описано.

Особые указания

При возникновении тяжелых побочных явлений на интерлейкин-1 бета применяют парацетамол, метамизол натрия, дифенгидрамин (димедрол *) или их комбинации, при необходимости - глюкокортикоиды.

Быстрое внутривенное введение интерлейкина-2 может сопровождаться проявлениями сердечно-сосудистой недостаточности.

Препараты интерферонов и их индукторов

Препараты интерферонов

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Препараты α- и β-интерферонов обладают иммуномодулирующим, противовирусным и антипролиферативным действием. Иммунофармакологические эффекты обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток макроорганизма и запуском сложного каскада межклеточных взаимодействий, приводящих к интерферонобусловленной экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров, в числе которых главный комплекс гистосовместимости I класса, белок Мх 2 "/5"-олигоаденилатсинтетаза, бета 2 -микроглобулин и неоптерин. Препараты интерферона стимулируют активность макрофагов и естественных киллеров, цитотоксичную активность Т-киллеров.

Механизм противовирусного действия заключается в создании защитных механизмов в неинфицированных вирусом клетках, что достигается изменением свойств клеточных мембран и предотвращением проникновения вируса внутрь клетки. Интерфероны подавляют процессы транскрипции и трансляции вирусного генома. Они избирательно активируют 21,51-олигонуклеотидсинтетазу и Р1-киназу. Активированная 21,51-олигонуклеотидсинтетаза катализирует образование 21,51-олигоадеглатов, которые повышают активность эндонуклеазы, что ведет к подавлению транскрипции вирусных РНК, т.е. к разрушению и-РНК вируса, а Р1-киназа специфически блокирует трансляцию белка зараженной вирусом клетки.

Антипролиферативное действие препаратов интерферона обусловлено прямыми механизмами, вызывающими изменения в цитоскелете и мембране клетки, регулирующими процессы дифференцировки и клеточного метаболизма, которые, в свою очередь, препятствуют пролиферации клеток, в особенности опухолевых. Интерфероны способствуют модулированию экспрессии некоторых онкогенов (myc, sys,

ras), что позволяет «нормализовать» неопластическую трансформацию клеток и тем самым ингибировать опухолевый рост.

Фармакокинетика (табл. 173)

Интерфероны гликолизируются и имеют единственный комплексный углеводородный фрагмент, связанный с атомом азота.

Таблица 173. Некоторые параметры фармакокинетики интерферонов

Препараты интерферонов проникают в грудное молоко, поэтому при необходимости назначения препаратов в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Из кровеносного русла элиминируются путем связывания с рецепторами клеток и последующего проникновения в клетки, а также в ходе разрушения и выведения почками.

Показания

Профилактика и лечение вирусных инфекций (грипп, острые и хронические вирусные гепатиты А, В, С, D, клещевой энцефалит), онкопатология (волосатоклеточный лейкоз, множественная миелома, неходжкинская лимфома, кожная T-клеточная лимфома, хронический миелолейкоз, саркома Капоши на фоне СПИДа, карцинома почки, меланома, остроконечные кондиломы, рассеянный склероз).

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые формы аллергических заболеваний, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, тяжелые нарушения системы кроветворения и функций печени или почек, эпилепсия и другие заболевания ЦНС, проведенное ранее воздействие иммунодепрессантами, аутоиммунные заболевания в анамнезе, беременность, период лактации, детский возраст.

Побочное действие

Гриппоподобный синдром, головокружение, сонливость, снижение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания (пожилые пациенты или высокие дозы), беспокойный сон,

тревожность, парестезии, атаксия, нарушение сознания, изменения на электроэнцефалограмме, паралич зрительных нервов, транзиторное снижение или повышение АД, аритмии, боли в грудной клетке, лейко- и тромбоцитопения, сухость слизистых оболочек, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Взаимодействие

Уменьшают клиренс и T 1/2 теофиллина. Нарушают метаболизм циметидина  , фенитоина, варфарина, диазепама, пропранолола. Следует избегать совместного применения с препаратами, угнетающими функцию ЦНС, иммунодепрессантами, этанолом. Деконгестанты усиливают сухость слизистых оболочек при применении интерферона альфа-2 (гриппферон *). Интерферон альфа-2а (роферон А *) может усиливать нейро-, гемо- и кардиотоксические эффекты лекарственных средств, применяемых ранее или одновременно.

Особые указания

При возникновении у пожилых больных, получающих высокие дозы, побочных эффектов со стороны ЦНС необходимо прервать лечение.

У больных гепатитом С на фоне лечения могут иногда наблюдаться нарушения функции щитовидной железы, выражающиеся в гипоили гипертиреозе, поэтому курс лечения следует начинать при исходно нормальном содержании ТТГ в крови.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препараты-индукторы интерферонов

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Индукторы интерферона обладают иммуномодулирующим и противовирусным действиями, которые реализуются благодаря стимуляции выработки эндогенных интерферонов. Кроме того, препаратам этой группы присуще ингибирование трансляции вирусоспецифических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция ДНК- и РНК-геномных вирусов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика изучена лишь у тилорона (табл. 174).

Таблица 174. Некоторые фармакокинетические параметры тилорона

Показания

Вторичные иммунодефициты, вирусные гепатиты А, В, С, энцефалиты, энцефаломиелиты, грипп и ОРВИ, герпетическая и цитомегаловирусная инфекция, хламидиозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации. Оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир  ) противопоказан при тяжелой почечной недостаточности и аутоиммунных заболеваниях, а картофеля побегов экстракт (панавир *) - при тяжелых заболеваниях почек и селезенки. Противопоказаны в детском возрасте до 4 лет [меглюмина акридонацетат (циклоферон *)], 7 лет (тилорон) и 18 лет (аллокин-альфа *).

Побочное действие

Аллергические реакции, диспепсические явления, кратковременный озноб.

Взаимодействие

Совместимы с антибиотиками, лекарственными средствами, применяемыми для лечения вирусных и бактериальных заболеваний.

Препараты нуклеиновых кислот

Основные фармакологические эффекты и механизм действия

Препараты нуклеиновых кислот обладают иммуномодулирующим, лейкопоэзстимулирующим, антиоксидантным и регенерирующим действием. Иммуномодулирующий эффект проявляется активацией

фагоцитоза, повышением функциональной активности Т-хелперов и Т-киллеров, улучшает кооперацию Т- и В-лимфоцитов, их пролиферацию, активирует синтез антител.

Фармакокинетика

Фармакокинетика описана у дезоксирибонуклеата натрия (деринат  ). При его внутримышечном введении C max достигается через 0,5 ч, а T 1/2 равен 72 ч. При многократном введении каждые 24 ч в течение 5 суток препарат накапливается в крови и костном мозге. Через 8 суток после прекращения введения концентрация во всех органах и тканях снижается. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов преимущественно почками (60%) и частично кишечником (15%).

Показания

Вторичные иммунодефициты, проявляющиеся инфекционновоспалительными заболеваниями вирусной и бактериальной этиологии, лейко- и нейтропенией.

Противопоказания

Гиперчувствительность, органические заболевания миокарда с нарушением проводимости, печеночная и почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 7 лет.

Иммуномодуляторы синтетического происхождения

Основные фармакологические эффекты и механизм действия (табл. 175)

Таблица 175. Основные эффекты иммуномодуляторов синтетического происхождения

Иммуностимулирующий эффект препаратов этой группы проявляется:

1)восстановлением антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, стимуляцией фагоцитоза [аминодигидрофталазин- дион натрия (галавит *), глутоксим * , инозин пранобекс, азоксимера бромид (полиоксидоний  )];

2)изменением уровня редокс-систем и динамикой фосфорилирования ключевых белков сигналпередающих систем и транскрипционных факторов (NF-kB и AP-1), в первую очередь иммунокомпетентных клеток (глутоксим *);

3)дифференцированным влиянием на нормальные (стимуляция пролиферации и дифференцировки) и трансформированные (индукция апоптоза - генетически программированной клеточной гибели) клетки (глутоксим *);

4)стимулирующим действием на каскадные механизмы фосфатной модификации основных белков сигналпередающих систем (глутоксим *);

5)инициацией системы цитокинов (в том числе их эндогенную продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, эритропоэтина), воспроизведением эффектов ИЛ-2 посредством индукции экспрессии его рецепторов (глутоксим *);

6)повышением доступности инозин пранобекса для лимфоцитов и стимулированием пролиферации лимфоцитов и образования цитокинов;

7)понижением повышенных и повышением пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α (азоксимера бромид);

8)усилением цитотоксической активности NK-клеток, особенно при ее исходно пониженном уровне (азоксимера бромид, инозин пранобекс);

9)элиминацией цитопатогенных иммунных комплексов (азоксимера бромид);

10)усилением антителообразования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения (азоксимера бромид).

Противовоспалительное действие у аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит *) связано с подавлением гиперактивности макрофагов, снижением избыточного синтеза ФНО-α, ИЛ-1, продукции активных форм кислорода и острофазных белков.

Противовирусное действие инозина пранобекс связано с блокадой размножения вирусных частиц путем повреждения его генетического аппарата.

Фармакокинетика

Глутоксим * неравномерно распределяется по органам и тканям организма: максимальное накопление - в печени, почках, органах иммуногенеза и гемопоэза, минимальное в жировой ткани. Метаболизируется до аминокислот. Выводится почками в виде метаболитов.

Показания

Вторичная иммунная недостаточность на фоне острых и хронических заболеваний различной локализации, вирусной и бактериальной этиологии, невротические и психосоматические расстройства.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации. Инозин пранобекс также противопоказан при подагре, нефроуролитиазе, ХПН, аритмиях.

Побочное действие

Болезненность в месте введения (азоксимера бромид, глутоксим  ), тошнота, рвота, диарея, гастралгия, обострение подагры, гиперурикемия, головокружение, слабость, головные боли (инозин пранобекс), аллергические реакции (галавит * , инозин пранобекс).

Взаимодействие

Глутоксим * фармацевтически совместим с водорастворимыми ЛС. Эффективность действия инозина пранобекс снижают иммунодепрессанты.

Бурное развитие биотехнологии привело к созданию принципиально новых иммунофармакологических средств, являющихся моноклональными антителами (табл. 176).

Препараты этой группы применяются только парентерально. Период полувыведения зависит от стабильности этих иммунофармакологических средств и механизмов элиминации. Белковые молекулы массой меньше 70 кДа элиминируются почками. Чем ближе моноклональные антитела к человеческим иммуноглобулинам, тем дольше их циркуляция и эффект.

Мононуклеарные антитела с иммунодепрессантным действием могут вызывать вторичные иммунодефициты. При применении препаратов моноклональных антител могут наблюдаться аллергические реакции или появляться в крови антитела к этим иммунофармакологическим средствам, что ведет к снижению их клинической эффективности.

Таблица 176. Препараты моноклональных антител

Интенсивное использование иммуномодуляторов в широкой клинической практике ведет к накоплению доказательной базы.

Доказана клиническая эффективность для ИРС-19* (А, В) (профилактика и лечение ринита, фарингита, ларингита и отита), дезоксирибонуклеата натрия (деринат *) (В) (ринит, синусит, афтозный стоматит, нарушение целостности слизистой оболочки носа, глотки, полости рта и др.), гепона * (В) (вторичный иммунодефицит, обусловленный вирусной, бактериальной и грибковой интоксикацией при полипозном риносинусите, аденоидите, фарингомикозе, тонзиллите), интерферона альфа-2 (гриппферон *) (С) (синусит вирусной этиологии).

В конце 2006 г. были опубликованы данные исследований по определению эффективности и безопасности иммуномодуляторов бактериального происхождения у 4 тыс. детей в возрасте от 6 мес до 18 лет с острыми инфекциями дыхательных путей (простуда, тонзиллит, фарингит, бронхит и острый средний отит). При сравнении групп пациентов, получивших иммунокорректоры или плацебо, было показано, что применение бактериальных иммунокорректоров уменьшает частоту развития острых инфекций дыхательных путей у детей на 40%. В этих же рандомизированных клинических исследованиях эффективность не установлена для препаратов эхинацеи, применявшихся с профилактической или лечебной целями.

Имеют доказательность клинической эффективности при хроническом вирусном гепатите В препараты интерферона альфа-2а и интерферона альфа-2b (А).

Иммуномодуляторы применяются не только при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся инфекционными заболеваниями, а также при вялотекущих заболеваниях ЦНС, в частности рассеянном склерозе и миастении. Существуют несколько лекарственных групп с иммуномодулирующей активностью, снижающих частоту обострений при ремиттирующем и ремиттирующе-прогрессирующем течении рассеянного склероза, а также степень прогрессирования инвалидности при данном заболевании (А). Препаратами выбора служат иммуномодуляторы - интерферон бета-1а (ребиф  , авонекс  ) (A, B), глатирамера ацетат (А) и иммунодепрессанты азатиоприн (D), митоксантрон (A).

При миастении для лекарственной коррекции иммунопатогенеза используются иммунорегуляторные пептиды [альфа-глутамил-триптофан (тимоген  ), типоптин  , тимуса экстракт (тимактид  , тималин  )] и иммунодепрессанты (азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид) (В).

Пути коррекции патологии иммунной системы приведены на рис. 159.

Рис. 159. Возможные пути коррекции патологии иммунной системы

Лекарственная иммунная гемолитическая анемия составляет около 20% от всех приобретенных иммунных гемолитических анемий .При большинстве других лекарственных иммунных гемолитических анемий антитела направлены против комплекса лекарственное средство-мембранный гликопротеид. Гемолиз наблюдается только во время приема препарата и обычно быстро прекращается после его отмены.

Образование иммунных комплексов. Иммунные комплексы, состоящие из лекарственного средства и антитела, неспецифически связываются с мембранами эритроцитов с последующей активацией комплемента. Прямая проба Кумбса с антителами к комплементу обычно положительна, а с антителами к IgG - отрицательна. Антитела к препарату можно обнаружить с помощью инкубации сыворотки больного с нормальными эритроцитами в присутствии комплемента и данного препарата. Большинство случаев лекарственной иммунной гемолитической анемии обусловлены именно этим механизмом ( табл.16.3). Повторное назначение препарата даже в небольшой дозе вызывает острый внутрисосудистый гемолиз , проявляющийся гемоглобинемией , гемоглобинурией , острой почечной недостаточностью .

При гемолизе, вызванном аутоантителами, выздоровление более медленное (обычно несколько недель). Проба Кумбса может оставаться положительной в течение 1-2 лет.

Лекарственные средства, вызывающие иммунную гемолитическую анемию, в зависимости от механизма действия делят на две группы.

К первой относятся

В настоящей главе рассматриваются вопросы, связанные с проявлениями нежелательной иммуногенности препаратов моноклональных антител (далее – МкАТ), предназначенных для клинического применения. К ним относятся факторы, влияющие на иммуногенность МкАТ, клинические последствия иммуногенности, аналитические проблемы, оценка нейтрализующих антител на моноклональные антитела и вопросы подхода, основанного на рисках, к анализу иммуногенности МкАТ.

1. Введение

Проявление нежелательной иммуногенности может быть значительной проблемой при лечении пациентов биологическими лекарственными препаратами. Рекомендации по оценке иммуногенности лекарственных препаратов на основе белков, полученных с использованием биотехнологии, представлены в главе 11 настоящих Правил, которые применимы и к лекарственным препаратам МкАТ. Несмотря на то, что многие аспекты иммуногенности МкАТ не отличаются от аспектов иммуногенности других терапевтических белков, некоторые из них требуют более пристального рассмотрения. Индукции моноклональными антителами антител, которые перекрестно реагировали и нейтрализовали бы эндогенные антитела (как, например, в случае с эритропоэтином), не ожидается, поскольку их не применяют в качестве заместительной терапии.

Чаще всего лекарственные препараты МкАТ применяются в качестве терапевтических или диагностических средств при наличии терапевтической или диагностической альтернативы. Тем не менее некоторые специфичные аспекты иммуногенности характерны исключительно или преимущественно для препаратов МкАТ или новых препаратов на основе модифицированных МкАТ (например, Fab-фрагментов, scFv-одноцепочечных Fv- фрагментов, нанотел, миниантител), которые рассматриваются в настоящей главе. Препараты МкАТ представляют значительную и очень важную подгруппу биологических лекарственных препаратов.

Диапазон показаний к применению МкАТ при лечении заболеваний очень широк. Применение многих препаратов МкАТ сопровождается проявлениями нежелательной иммуногенности, в некоторых случаях это приводит к неполноценному клиническому ответу или развитию редких серьезных нежелательных реакций, которые требуют клинического вмешательства. Широкий спектр разрабатываемых и зарегистрированных по различным показаниям к применению препаратов МкАТ препятствует составлению частных рекомендаций, применимых во всех ситуациях.

2. Область применения

Общие принципы касаются вопросов разработки и проведения систематизированной оценки нежелательного иммунного ответа у реципиентов после введения им терапевтического или in vitro диагностического МкАТ. Требования относятся к препаратам МкАТ, их производным (например, Fab фрагменты, ScFv, наноантитела, миниантитела) и продуктам, содержащим компоненты МкАТ (например, конъюгаты, Fc-связанные гибридные белки).

В настоящей главе рассматриваются основные аспекты качества и клинические проявления, имеющие важное значение для адекватного решения проблем выявления и оценки риска развития нежелательного иммунного ответа на применение конкретного препарата МкАТ у пациентов с определенным заявленным показанием к применению. Положения, приведенные в настоящей главе, распространяются на препараты, находящиеся на завершающей стадии разработки, в частности, на этапе подачи заявления о регистрации, однако многие положения применимы и к более ранним этапам разработки препаратов МкАТ.

3. Общие положения

Настоящую главу следует рассматривать в совокупности с другими главами настоящих Правил и иными соответствующими актами, входящими в право Союза.

4. Проблемы скрининговых и подтверждающих исследований, используемых при оценке иммуногенности препаратов моноклональных антител

4.1. Аналитические методы обнаружения антител

Для определения содержания антител к препарату МкАТ могут быть использованы любые форматы иммунологических методов количественного определения. Вместе с тем методы количественного определения, использм образом, простые методы, например, ИФА или радиоиммунная преципитация непригодны для МкАТ, если только их не приспособили к преодолению указанного затруднения. В связи с этим необходимо разработать другие подходы к определению МкАТ.

Общий подход состоит в использовании «связующего» формата, например, для ИФА или электрохемилюминесценции (далее – ЭХЛ), которые не требуют анти-иммуноглобулиновых реактивов, и поэтому могут напрямую использоваться в исследованиях с МкАТ. В некоторых случаях этот метод может быть менее чувствительным, чем другие иммунологические методы, и требовать существенных усилий при разработке, чтобы создать подходящий метод количественного определения. Он также недостаточно эффективно обнаруживает образующиеся в некоторых случаях IgG4-антитела.

Другим подходом является использование метода поверхностного плазмонного резонанса (далее – ППР). Он не требует использования антииммуноглобулиновых реактивов для обнаружения антител к МкАТ. Этот метод идет в реальном времени, вследствие чего он быстр и позволяет обнаруживать быстро диссоциирующиеся антитела, которые могут быть упущены другими методами.

Поскольку ППР просто обнаруживает связывание белка с покрытым чипом, необходимо подтвердить, что сигнал исходит от антител. Он может быть менее чувствительным по сравнению с другими методами обнаружения высоко аффинных антител и в отсутствие автоматизированной системы пробоподготовки может иметь низкую производительность (низкий выход). Пробы (как правило, сыворотка или плазма) могут содержать вещества, способные искажать результаты анализа, то есть вызывать эффект матрицы, заключающийся в получении ложноположительных или ложноотрицательных результатов и (или) неправильной оценке содержания антител.

4.2. Наличие препарата моноклональных антител в образцах для анализа

Интактные препараты МкАТ имеют относительно длительные периоды полувыведения и сохраняются в кровотоке в течение длительного времени. Даже их фрагменты могут находиться в крови в течение нескольких дней. Это может существенно осложнить обнаружение иммунного ответа вследствие наличия препарата МкАТ в пробах, собранных в целях обнаружения антител. Это, как правило, приводит к артефактно низкой оценке содержания антител в соответствующих (пораженных) пробах и может быть настолько выраженным, что может привести к ложноотрицательным результатам. Предложено несколько подходов преодоления указанных сложностей.

Первый подход заключается в том, чтобы отложить отбор проб до снижения содержания препарата МкАТ до значений, не вызывающих затруднений. Этот подход позволяет решить проблему некоторых препаратов МкАТ, но требует тщательного изучения, поскольку может привести к невыявлению иммуногенности вследствие снижения содержания индуцированных антител до необнаруживаемых количеств к моменту отбора проб.

Другой подход заключается в использовании методологии, которая наименее подвержена влиянию указанной проблемы. Представляется, что методики, основанные на ЭХЛ, гораздо меньше подвержены влиянию остаточного содержания препарата в пробах, чем другие методы, включая стандартные связующие ИФА. Широко описываемой методикой решения проблемы является включение в Документ, описывающий цели и методологию эксперимента для проведения исследования и включающий в себя все внесенные в него поправки. план исследования предварительного этапа диссоциации комплекса антиген-антитело, чтобы разрушить все комплексы перед определением антител.

Описаны различные версии методик, включая кислотную инкубацию, в некоторых случаях вместе с аффинным разделением препарата, однако следует с осторожностью анализировать их результаты, поскольку дополнительные этапы могут приводить к невалидности методики. В рамках третьего подхода можно подвергнуть пробы разведению, чтобы добиться остаточного содержания препарата, не влияющего на методику. Этот подход требует соблюдения большой осторожности, поскольку может привести к ложноотрицательному заключению об иммуногенности вследствие недостаточной чувствительности обнаружения антител в разведенных пробах с помощью такой методики. В некоторых случаях остаточное содержание МкАТ в пробах необходимо подвергать количественному определению. Во многих случаях в целях снижения искажающего влияния препарата при разработке метода обнаружения антимоноклональных антител, его валидации и испытании используется комбинация всех трех подходов.

4.3. Подтверждающие анализы

Подтверждающие методы количественного определения подвержены тем же проблемам, что и скрининговые. Необходимо подобрать правильный подтверждающий метод количественного определения, принимая во внимание использованный скрининговый метод. Допускается использование протеина A и протеина G в подтверждающих методах для того, чтобы подтвердить, что положительный результат действительно обусловлен иммуноглобулином, однако в этих целях допускается использовать и другие подходы.

4.4. Контрольные образцы

Ключевой проблемой исследований иммуногенности МкАТ является наработка сывороток, которые будут служить положительным контролем. Выбранная сыворотка, являющаяся положительным контролем, или очищенное антитело необходимы для мониторинга чувствительности и специфичности метода количественного определения. Если сыворотку человека получить невозможно (например, на ранних фазах разработки препарата), то единственным выходом остается использование сыворотки животных.

Выбор видов животных для этих целей приводит к важным последствиям. Нечеловекообразные приматы вырабатывают выраженный анти-CDR и антикаркасный ответ на человеческие и гуманизированные МкАТ, что может очень сильно имитировать ответ организма человека и служить подходящим положительным контролем. Тогда как неприматы вырабатывают антитела преимущественно к константным участкам МкАТ, что не характерно для иммунного ответа человека. В некоторых случаях положительным контролем может служить использование антиидиотипической антисыворотки или МкАТ. Необходимо подобрать правильные отрицательные контроли. В целях подтверждения специфичности подтверждающих методов количественного определения возможно использование проб, содержащих нерелевантные МкАТ.

5. Оценка нейтрализующей способности антител, индуцированных лекарственным препаратом моноклональных антител

Свое действие МкАТ оказывают с помощью различных механизмов, начиная от простого связывания с антигеном, которое само по себе опосредует клинический эффект, до связывания с антигеном и опосредуя 1 или несколько иммунобиологических механизмов, которые совместно определяют совокупный клинический ответ. Следовательно, несмотря на то, что может показаться, что простое связывание является единственным механизмом, определяющим клиническую эффективность, свой вклад могут вносить также и другие эффекты. В некоторых случаях множественные функции МкАТ действуют аддитивно или синергично, приводя к совокупному комбинированному клиническому эффекту, что в некоторых случаях поддается трудной экспериментальной дифференциации, позволяющей установить, каким образом МкАТ оказывает свое клиническое действие.

В связи с этим при использовании интактных МкАТ необходимо с осторожностью выдвигать предположение о том, что Fc-опосредованные иммунобиологические эффекты препарата не вносят вклад в клиническую эффективность, даже если простое связывание с антигеном рассматривается в качестве основного механизма действия. В этой связи преимуществом для определения нейтрализации обладает количественное определение на основе клеток. В таких случаях, используя биологические и иммунологические методы количественного определения, необходимо провести тщательное установление биологических характеристик МкАТ. Затем необходимо оценить свойства МкАТ, чтобы подобрать надлежащую стратегию количественного определения нейтрализации. Антитела, нейтрализующие биологическую активность биологических препаратов, способны снижать их клиническую эффективность. Необходимо определять нейтрализующую способность всех выработанных антител. Отсутствие таких данных требует обоснования.

В отношении большинства биологических препаратов наиболее подходящим методом количественного определения нейтрализующей способности антител является количественный биологический метод, определяющий нейтрализацию антителами биологической активности препарата. Вместе с тем характер клинического способа действия МкАТ предполагает, что наиболее выражено снижают клиническую эффективность выработанные антитела, блокирующие связывание МкАТ с мишенью.

Таким образом, методами выбора с целью определения нейтрализующей способности МкАТ являются конкурентные методы связывания с лигандом, а не классические количественные биологические методы. Это отличает МкАТ с точки зрения оценки иммуногенности от других классов биологических препаратов.

6. Управление рисками иммуногенности препаратов моноклональных антител

6.1. Идентификация рисков Иммуногенность

МкАТ является сложным явлением: имеется ряд трудно понимаемых факторов, которые затрудняют точное прогнозирование клинически значимого иммунного ответа на терапевтическое или диагностическое моноклональное антитело. Разработаны in vitro доклинические подходы, нацеленные на обнаружение образованных T-клеточных эпитопов, однако они обладают ограниченной способностью прогнозировать иммуногенность препарата у человека. Вместе с тем такие методики могут пригодиться при выборе молекул-кандидатов для дальнейшей разработки. Как указано в главе 11 настоящих Правил, необходимо изучить стандартные аспекты иммуногенности каждого нового МкАТ для медицинского применения, учитывая его свойства, характер предлагаемого применения и показание к применению. В основе планирования будущих исследований лежат предварительные данные об иммуногенности, полученные по результатам ранних клинических исследований, например, изучение функциональных характеристик биоаналитических методик, обнаружение предсуществующих антител или иные факторы, которые могут исказить обнаружение антител к МкАТ, вызванных его применением.

Основываясь на стратегии идентификации и оценки рисков, описанной ниже, стандартную программу изучения иммуногенности в зависимости от уровня идентифицированных рисков допускается сократить (с детальным обоснованием) либо может потребоваться усиление такой программы. Во всех случаях заявитель должен провести тщательную идентификацию рисков, учитывающую свойства препарата и его предлагаемое применение. Предварительные данные Необходимо учитывать имеющиеся данные или их отсутствие о прочих аналогичных МкАТ (например, связывающихся с тем же классом мишеней, экспрессирующихся теми же экспрессирующими системами). Если методология обнаружения антител к МкАТ или выявления клинических последствий (например, остаточная концентрация МкАТ, ФД-параметры и эффект от терапии МкАТ) антител к МкАТ недостаточно чувствительна, то восприятие риска может быть завышено.

В таких случаях целесообразно осуществлять более тщательное наблюдение за динамикой анти-МкАТ ответа, соотнося его с терапевтическими исходами. Структура МкАТ Антитела могут вырабатываться к различным эпитопам, представляющим собой разные части молекулы МкАТ, например, вариабельным или константным участкам.

Распознавание гетерологичных (например, последовательностей грызунов или химерных МкАТ) антител в качестве чужеродных служит основной причиной антитело-опосредованного иммунитета, а собственные антитела могут вырабатываться к любой их части. В случае гуманизированных или полностью человеческих последовательностей МкАТ, имеющих аминокислотные последовательности только иммуноглобулина человека, иммунный ответ проявляется формированием, в основном, антиидиотипических антител, специфичных к гипервариабельной последовательности регионов и определяющих комплементарность связывания с антигеном, которые, с большой долей вероятности, могут приводить к снижению клинической эффективности и ответа на терапию МкАТ. Вместе с тем в некоторых случаях антитела могут вырабатываться к константному участку человеческих и гуманизированных МкАТ, что может влиять на их эффекторные функции и сказываться на клинической эффективности МкАТ.

Клинический опыт применения новых конструкций, основанных на МкАТ, ограничен, что также может повышать восприятие риска. Необходимо уделять особое внимание препаратам следующих поколений, например, биспецифичным МкАТ и МкАТ-фрагментам, а также их способности оголять скрытые антигенные детерминанты. Измененные профили гликозилирования могут снижать или повышать иммуногенные свойства молекулы (например, изменение экранирования белкового остова). Нетипичные профили гликозилирования, например, встречающиеся в начале использования новых экспрессирующих систем, могут представлять повышенный риск иммуногенности по сравнению с широко используемыми экспрессирующими системами.

К другим факторам, влияющим на иммуногенность, относятся производственные примеси и прочие показатели качества. Следовательно, могут потребоваться более глубокие аналитические и клинические подходы, направленные на оценку, установление характеристик и возможное ослабление таких потенциальных рисков, необходимо должным образом идентифицировать риски, обусловленные качеством препарата. Например, МкАТ к мишени, в отношении которой накоплен значительный опыт, но которое производится с помощью новой экспрессирующей системы, может иметь менее воспринимаемый риск с точки зрения его механизма действия, но повышенный риск с точки зрения потенциального влияния примесей вследствие недостаточности сведений об их безопасности.

Механизм действия. Необходимо должным образом установить характеристики и всесторонне изучить механизм действия МкАТ (например, цитолитический, апоптотический) и, особенно, свойства молекулы- мишени (например, угнетение или стимуляция иммунитета). Антитела к МкАТ, мишенью которых является идиотип МкАТ, как правило, снижают эффективность. Необходимо аналогичным образом тщательно изучить влияние антител к МкАТ, распознающих аллотипические или другие участки, поскольку образование иммунных комплексов может привести к нежелательным реакциям у реципиента. Непрямые эффекты антител, выработанные в ответ на МкАТ, также могут представлять важность, например, МкАТ, мишенью которых являются молекулы, вовлеченные в сигнальные каскады, могут индуцировать антитела, перекрестно связывающиеся с молекулами- мишенями, действуя в качестве агониста, что может привести к повышенной активации иммунной системы и, возможно, вылиться в синдромы высвобождения цитокинов. На уровне отдельного пациента такое достаточно сложно спрогнозировать. В отношении МкАТ- агонистов и МкАТ, перекрестное связывание которых может привести к активации иммунитета, заявители должны предусмотреть тщательное наблюдение за пациентами в ходе ранних клинических исследований на предмет таких явлений.

Клинические факторы. Значительное влияние на иммуногенность оказывают клинические факторы. Иммуногенность к МкАТ может зависеть от возраста, например, метаболизм белков у детей и взрослых различается, что может привести к различиям в иммуногенности, к примеру, антитела, применяемые при ювенильном артрите по сравнению с ревматоидным артритом в сопоставимых дозах. Введение аналогичных (подобных) или родственных антител в анамнезе также может повлиять на иммуногенность. Лекарственные препараты МкАТ, используемые с прерывистой (интермиттирующей) схемой введения (например, с различными интервалами между введениями препарата), могут иметь более высокую вероятность проявления иммуногенности, чем при использовании препаратов в режиме регулярного введения или по цикличным схемам. Наличие у антител к МкАТ клинически значимых эффектов определяется участком связывания антитела, его аффинностью к МкАТ, а также его титром.

Антитела к МкАТ могут быть преходящими и исчезать в ходе лечения или, наоборот, персистировать на протяжении всего лечения и даже дольше. Выработка антител к одним МкАТ не приводит к каким-либо значимым клиническим последствиям, тогда как их выработка к другим может проявляться снижением эффективности или обусловленными лечением нежелательными явлениями.

6.2. Оценка риска

В формирование иммунного ответа на МкАТ вносят вклад множество факторов, требующих учета в ходе оценки рисков. Факторы, влияющие на частоту и тяжесть иммунного ответа на МкАТ (факторы риска, зависящие от препарата, процесса производства и специфики заболевания и (или) пациентов), могут быть положены в основу подхода, согласно которому эти факторы риска характеризуют с позиции доступности и выполнимости их минимизации в стратегиях оценки (или идентификации) риска.

Идентификация рисков, основанная на обсуждаемых выше факторах, ведет к оценке, объединяющей отдельные клинические риски и надлежащим образом спланированную программу изучения иммуногенности, являющуюся частью клинической разработки. Оценка рисков требует междисциплинарного подхода, учитывающего все выявленные риски, например, обусловленные стратегией контроля качества препарата, включая состав препарата, обоснование пределов приемлемости по родственным вариантам и родственным примесям. Это также подразумевает, что если на различных этапах разработки препарата происходит изменение МкАТ, оценка совокупных рисков должна проводиться при каждом исследовании сопоставимости, проводимом в ходе разработки.

Таким образом, основной стороной оценки рисков является анализ частоты возникновения и клинические последствия нежелательного иммунного ответа, а также возможность предотвращения таких последствий, их правильного определения и (или) медицинской коррекции. В зависимости от выявленных рисков и доступных мер наблюдения и снижения таких рисков, программа изучения иммуногенности может быть меньшей или превосходить ту, что описана в главе 11 настоящих Правил. Заявители должны обосновать и проанализировать принятый подход. В зависимости от класса и подкласса МкАТ (влияющих на иммунобиологические функции, например, связывание с Fc- рецепторами) или механизма действия, клинические последствия, обусловленные нежелательным иммунным ответом на отдельные препараты МкАТ, могут различаться. Например, МкАТ могут подвергаться нейтрализации антителами, приводящей к снижению эффективности, или вызывать нежелательные явления, например, инфузионные реакции и (или) образование иммунных комплексов. Такие инфузионные реакции могут быть тяжелыми, но их (не являющихся аллергическими реакциями гиперчувствительности) можно снизить с помощью надлежащих клинических мер, например, премедикации. При снижении эффективности наличие других МкАТ или родственных терапевтических белков, являющихся альтернативным методом лечения, также может служить важным фактором стратегии снижения рисков.

Общий принцип: при подаче заявлении о регистрации необходимо представить достаточные данные, позволяющие оценить тяжесть, частоту возникновения и идентифицируемость рисков. Затем (при необходимости) такие риски могут быть подвергнуты более глубокому изучению с помощью пострегистрационных исследований и наблюдения.

В качестве отправной точки при оценке и снижении рисков определенную ценность могут представлять следующие факторы:

• стратификация рисков, основанная на принципах их выявления, описанная в предыдущем разделе, совмещенная с факторами, обусловленными препаратом, например, выявление внутренних иммуногенных последовательностей, физико-химический профиль, включая агрегаты и прочие родственные и производственные варианты, сведения о разработке состава, например, растворимость при физиологических pH, расположение антигена-мишени и др.;
• сведения о функциональных характеристиках метода количественного определения, описанные в настоящей главе, особенно, в какой степени снижается селективность выбранного формата количественного определения МкАТ вследствие остаточной циркуляции препарата;
• при неизбежном несовершенстве метода количественного определения: наличие мер, позволяющих дополнить контроль за антителами к МкАТ, например, определение ФД- или ФК-параметров; наличие методов количественного определения, позволяющих обнаружить ранний иммунный ответ (например, раннее определение связывающих МкАТ, определение IgM для обнаружения раннего иммунного ответа);
• восприимчивость популяции пациентов, терапевтический индекс, аутоиммунный статус, одновременное применение иммунодепрессантов и др.;
• по сравнению с другими клиническими областями, снижение эффектов в онкологической практике сложнее поддается обнаружению, поскольку прогрессирование опухоли сложно соотнести с выработкой антител.

Прогрессирование заболевания и, как следствие, снижение ответа на терапию через некоторое время наблюдается, как правило, почти у всех пациентов, что может затруднить отличие от эффектов, опосредованных иммуногенностью. Вследствие чего, в ходе клинических исследований может потребоваться более интенсивное изучение, чтобы определить, чего ожидать в пострегистрационных условиях, особенно при наличии альтернативных методов лечения; введение МкАТ на дому и в стационаре: преимуществами введения МкАТ в стационаре является немедленное купирование инфузионных реакций и анафилаксии (при возникновении таковых), однако подкожное введение МкАТ на дому более удобно пациенту.

Таким образом, заявителю необходимо сопоставить риск нежелательного иммунного ответа и его последствий с предлагаемым клиническим применением. Например, МкАТ с повышенной частотой реакций после их подкожного введения в меньшей степени подходят для введения на дому; доступность альтернативных методов терапии или диагностических процедур в случае снижения эффективности или возникновения инфузионных реакций или анафилаксии.

6.3. Мониторинг и снижение рисков

Следуя такому подходу выявления и оценки рисков, заявители должны тщательно спланировать эту концепцию на раннем этапе разработки препарата, затем, по мере получения новых данных, регулярно пересматривать и обновлять ее в ходе процесса разработки и на протяжении всего жизненного цикла препарата. В начале клинической разработки заявители, если того требуют другие факторы, вправе, к примеру, присвоить повышенный риск МкАТ, несмотря на то, что механизм действия per se необязательно предполагает наличие повышенного риска. По результатам крупных клинических исследований может потребоваться пересмотреть величину риска. В ходе регистрации заявители должны тщательно обосновать и проанализировать совокупную концепцию плана и объема исследований иммуногенности, проведенных в ходе программы разработки. Если в отношении лекарственных препаратов указываются, что они обладают благоприятным иммуногенным потенциалом (например, указание в общей характеристике лекарственного препарата), необходимо представить дополнительные данные, обосновывающие такое указание.

В зависимости от результатов оценки рисков в некоторых случаях в ходе клинической разработки могут потребоваться более тщательные и глубокие исследования. Например, если МкАТ содержит нечеловеческие углеводные структуры, такие как галактозо-α-1,3-галактоза, в целях недопущения тяжелой анафилаксии до введения препарата пациентам в некоторых случаях необходимо провести анализ на IgE. Другим примером необходимости анализа на IgE является высокая частота аллергических реакций на первое введение препарата в ходе ранней клинической разработки препарата. Несмотря на то, что определение содержания подклассов IgG или иных классов Ig, например, IgA, как правило, не является стандартным требованием изучения иммуногенности МкАТ, такие исследования могут потребоваться, если будут обнаружены определенные риски (например, назальное введение). При этом для установления нейтрализующей способности и преходящего (персистирующего) характера МкАТ, как правило, требуется многократное взятие образцов.

В зависимости от степени выявленного относительного риска, частота и сроки отбора проб и их анализ могут варьировать. На поздних этапах разработки допускается снизить частоту отбора проб МкАТ с меньшим риском при условии того, что нежелательные явления или снижение эффективности не отмечались. Тем не менее на протяжении всей программы разработки необходимо на стандартной основе предусмотреть ведение банка проб.

Для препаратов МкАТ, риск применения которых более высокий, отбор проб может быть более частым в течение всего периода клинических исследований. В этом случае рекомендуется анализировать пробы в реальном времени. В ходе клинической разработки может потребоваться одновременное, а также в течение периода регулярного введения, определение содержания антител, ФК-, ФД-маркеров, эффективности, безопасности. Это позволяет оценить клиническую значимость выработки антител, а также изменение их эффекта во времени, которое может быть обусловлено повышением их титра и (или) изменением изотипа/созреванием аффинности антител. Антимоноклональные антитела, не обладающие нейтрализующей способностью, могут косвенно влиять на эффективность, связываясь с препаратом МкАТ или изменяя его фармакокинетические свойства. Именно поэтому определение ФК-параметров может содействовать планированию способов определения антимоноклональных антител.

В целях управления рисками можно использовать результаты количественного определения. Например, если согласно заключению выявления и оценки рисков необходимо раннее выявление иммунного ответа и допускается возможность отмены терапии МкАТ, выработка низкоаффинных IgM может служить индикатором раннего иммунного ответа, а определение IgM может способствовать раннему выявлению пациентов, у которых развивается иммунный ответ. Аналогично, обнаружение связывающих антител, не обладающих нейтрализующей способностью, может служить ранним предвестником последующего образования нейтрализующих антител.

Стратегии ослабления рисков могут, к примеру, включать изучение способов ведения пациентов, у которых обнаружен иммунный ответ, например, возможность учащения введения препарата без угрозы его безопасности и др. Однако необходимо учитывать выполнимость таких действий. При подаче регистрационного досье заявителям рекомендуется представлять объединенную обобщенную стратегию идентификации, описания, мониторинга, минимизации и снижения рисков. Такой основанный на рисках подход должен также учитывать план управления рисками, в котором анализируются способы идентификации рисков по данным из программы разработки, и потенциальные риски, а также отсутствующие сведения, которые необходимо получить на пострегистрационном этапе.

Сегодня они стали необходимым реагентом в биологических лабораториях. Продажи препаратов, в которых встречаются моноклональные антитела, направленные на терапию тяжелейших заболеваний (псориаз, рак, артрит, склероз), имеют многомиллиардный оборот. Хотя в 1975 году, когда была опубликована статья про метод получения гибридом, лишь единицы поверили в их практическое применение.

Что такое моноклональные антитела

Они вырабатываются иммунными клетками, происходящими от одной предшественницы, принадлежащими к одному клону. Это явление наблюдается при выращивании В-лимфоцитов в культуре. Такие антитела могут вырабатываться против почти любого природного антигена (к примеру, бороться с чужеродным белком и полисахаридами), который они будут специфически связывать. Далее они используются для обнаружения этого вещества или его очистки. Моноклоны широко применяются в биохимии, молекулярной биологии, медицине. Производить антитела нелегко, что напрямую влияет на их стоимость.

Получение моноклональных антител

Этот процесс начинается с иммунизации животных, как правило, мышей. Для этого вводят специфический антиген, который синтезирует антитела против него. Затем у мыши удаляется селезенка и гомогенизируется для получения суспензии клеток. Она содержит B-клетки, продуцирующее антитело. Затем их смешивают с миеломой (мышиной плазмоцитомы), которая имеет непрерывную способность синтезировать себе подобных в культуре (опухолевые клоны).

Благодаря слиянию образуются гибриды опухолевых и нормальных клеток (гибридомы), непрерывно растущие и способные производить смесь антител заданной специфичности. Следующий шаг после получения гибридом - клонирование и отбор. В каждую лунку специального планшета помещают около 10 слитых клеток и культивируют их, проверяя на выработку специфических иммуноглобулинов. Гибридомы из лунок, содержащих нужные идентичные антитела (парапротеины), клонируют и вновь проверяют. Так делают 1-2 раза.

В результате получают клетки, способные производить собственные иммуноглобулины только одной нужной уникальной специфичности. Далее клоны можно заморозить и сохранять. Или же культивировать, накапливать, привить мышам, где они также будут расти. Впоследствии полученные молекулы иммуноглобулина разными методами очищаются от посторонних примесей и используются для диагностики в лабораториях или терапевтического применения.

Важно отметить, что полученный с помощью гибридомы клеточный клон является мышиным иммуноглобулином, который при попадании в организм человека вызовет реакцию отторжения. Выход нашли благодаря рекомбинантным технологиям. Взяв фрагмент мышиного моноклона, соединили его с фрагментом человеческого иммуноглобулина. В результате были получены гибридомы, получившие название химерных, которые были уже более близкими для человека, но все равно провоцировали иммунные реакции организма, отличающиеся от требуемых.

Следующий шаг был сделан благодаря генной инженерии и связан с созданием, так называемых гуманизированных антител, на 90% гомологичных человеческому иммуноглобулину. От первоначального гибридомного мышиного моноклона осталась лишь маленькая часть от слияния клеток, которые отвечают за специфическое связывание. Они и используются в клинических испытаниях.

Применение

Моноклоны успешно вытесняют иммунные сыворотки. Гибридомы создали удивительные возможности в аналитике: их применяют как «микроскоп» с необычайно высоким разрешением. С их помощью можно обнаружить уникальные антигены, характерные для раковых клеток конкретных тканей, получить к ним моноклоны определенной специфичности и использовать для диагностики и типирования новообразований. Применяют их еще при лечении псориаза, рассеянного склероза, артритов, болезни Крона, раке молочной железы и многих других.

При псориазе

Для терапии псориаза тяжелых форм назначают прием системных глюкокортикостероидов (стероидные гормоны), влияющих на гормональный фон человека и подавляющих местный иммунитет. Моноклональные антитела при псориазе воздействуют исключительно на активные клетки псориатического воспаления, не подавляя иммунную систему полностью. Терапевтический эффект – снижение активности воспаления, нормализация деления клеток кожи и исчезновение псориазных бляшек.

При ревматоидном артрите

Моноклональные антитела при ревматоидном артрите оказались эффективны в тех ситуациях, где другие средства не оказали лечебного действия. В европейских странах сегодня основным терапевтическим направлением при этом недуге являются такие препараты. Терапевтический курс длительный по времени, ведь лекарства действуют хоть и эффективно, но медленно. Из-за сложностей в диагностике артритов за лечебной помощью стоит обращаться как можно раньше, при первых же симптомах и подозрениях.

Для лечения рака

Для большого числа пациентов с онкологией фармпрепараты, в составе которых содержатся моноклоны, стали надеждой на выздоровление и возврат к нормальной жизни. Многие люди с крупными злокачественными опухолями тела, множеством опухолевых клеток и малоутешительными прогнозами после курса терапии почувствовала улучшение состояния. Моноклональные антитела для лечения рака имеют очевидные преимущества:

1. Прикрепляясь к злокачественным клеткам, они не только делают их более заметными, но и ослабляют, нарушают их структуру. С ними человеческому организму бороться гораздо легче.
2. Обнаружив свою цель, они способствуют блокировке рецепторов роста опухоли.
3. Разработка антитела осуществляется в условиях лабораторий, где они намеренно соединяются с малым количеством радиоактивных частиц. Перенося эти частицы по организму, они доставляют их прямо к опухоли, где те и начинают действовать.

Принцип лечения

Действие моноклонов простое: они распознают определенные антигены и связываются с ними. Благодаря этому иммунная система быстро замечает проблему и вступает с ней в борьбу. Они помогают организму человека самостоятельно справиться с антигенами. Еще одно их огромное преимущество – воздействие исключительно на патологически измененные клетки, не нанося при этом вреда здоровым.

Препараты с моноклональными антителами

Хотя изобретены гибриды нормальных и опухолевых клеток такого типа были не очень давно, спектр препаратов, содержащих их в своем составе, уже выглядит внушительно. Новинки фармацевтики появляются регулярно. Такие препараты, как и большинство лекарственных средств, имеют различные побочные эффекты. Нередко после применения моноклональных веществ поступают жалобы на проявление аллергических реакций в виде зуда, сыпи. Изредка терапия сопровождается тошнотой, рвотой или кишечным расстройством. Далее об эффективных препаратах подробнее.

Стелара

Используется при терапии тяжелых форм бляшечного псориаза. Фармпрепарат состоит из моноклонов человека, что сводит риск возникновения побочных эффектов к минимуму. Форма выпуска – раствор для подкожного введения во флаконе или в шприце. Рекомендованная дозировка составляет 45 мг в сутки. Вторую инъекцию вводят через 4 недели после первой, далее уколы делают 1 раз в 12 недель. Терапевтический эффект от Стелара проявится уже через 15-20 дней. Поддерживающее лечение обеспечивает продолжительность ремиссии. После 2 инъекций кожа очищается на 75%.

Ремикейд

Представляет собой химерные антитела на основе моноклонов мыши и человека. Препарат снижает воспаление эпидермиса, регулирует деление кожных клеток. Форма выпуска – порошок лиофилизированный для приготовления парентерального раствора или во флаконах 20 мл. Состав для инфузий вводят внутривенно на протяжении 2-х часов со скоростью до 2 мл в минуту. Дозировка зависит от степени тяжести болезни. Повторные инъекции делают через 2 и 6 недель после первой. Для поддержки эффекта терапию повторяют каждые 1,5-2 месяца.

Хумира

Рекомбинантный моноклон с пептидной последовательностью, идентичной человеческой. Препарат эффективен при терапии сложных форм псориаза, тяжелом активном ревматоидном и псориатическом артрите. Применяется в виде подкожных инъекций в область живота или переднюю бедренную поверхность. Форма выпуска – раствор для подкожного введения. Уколы по 40 мг вводятся 1 раз в 2 недели.

Антибиотики с иммуносупрессорной активностью

Препараты глюкокортикоидов

Цитостатические средства

Классификация иммуносупрессорных средств.

Иммуносупрессорные средства.

Иммунотропные средства

А. Иммуносупрессорные средства – средства, подавляющие иммунный ответ организма.

Б. Иммуностимулирующие средства – применяются при иммунодифицитных состояниях организма, хронических вялотекущих инфекциях.

1. Цитостатические средства:

Алкилирующие средства: циклофосфамид;

Антиметаболиты: азатиоприн

2. Препараты глюкокортикоидов:

Преднизалон, дексаметазон

3. Антибиотики с иммуносупрессорной активностью:

Циклоспорин

4. Препараты антител:

Препараты поликлональных антител: антитимоцитарный иммуноглобулин

(Тимоглобулин);

Препараты моноклональных антител: к рецепторам иньерлейкина – 2: даклизумаб

Цитостатики оказывают выраженное иммуносупрессивное действие, связанное с угнетением влияния на деление лимфоцитов.

Алкилирующие соединения (Циклофосфамид) - получили свое название в связи со способностью ими образовывать ковалентные связи своих алкильных радикалов с гетероциклическими атомами пуринов и пиримидинов и, особенно азотом гуанина в положении 7. Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям их матричных функций в процессе репликации и транскрипции и в конечном итоге, к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток. Все алкилирующие средства являются циклонеспецифичными, т.е способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы их жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам.

Антиметаболиты (Азатиоприн) - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им. Механизм их действия можно представить следующим образом: видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов,фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функции не могут.процессы синтеза РНК и ДНК бокируются.в отличие от алкилирующих они действуют только на делящиеся раковые агенты, т.е являются циклоспецифическими препаратами.

Циклоспорин - антибиотик, продуцируемый грибами.подавляет продукцию интерлейкина- 2, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т- лимфоцитов. Препарт показан для предупреждения отторжения при аллогенной трансплантации.

Тимоглобулин - представляет собой препарат антител кролика к тимоцитам человека. Показан для профилактики и лечения реакций отторжения при трансплантации органов, для лечения апластической анемии.

Даклизумаб – препарт моноклональных антител к рецепторам интерлейкина – 2. подавляет ИЛ-2 - зависимую пролифирацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены.

Классификация иммунных препаратов (Нестерова И.В. и соавт., 2002)

А. Тимические факторы :

1. Гормоноподобные тимические факторы: биологические (тактивин, тималин, тимоптин, вилозен, тимактид); синтетические (имунофан, тимоген, тимомодулин, тимостимулин, бестим, тимопентин ТР-5).

2. Синтетические тимомиметики: имидазольные соединения (левамизол, метронидазол, дибазол); инозины: инозин (гроприносин), инозиплекс, метилинозинмонофосфат, датиокарб (имутиол), диуцифон.

Б. Препараты, восстанавливающие гуморальный иммунитет :

1. Иммуноглобулины для пассивной заместительной иммунотерапии: иммуноглобулины для внутривенного введения (сандоглобулин, интраглобин, октагам, эндобулин, иммуноглобулин G, вигам, биовен, пентаглобин, цитотект, гепатект); иммуноглобулины для местного применения (комплексный иммуноглобулиновый препарат – КИП, чигаин); иммуноглобулины для внутримышечного использования.

2. Препараты, модулирующие гуморальный иммунитет: ко­стно-мозговой иммунорегулятор биологического происхождения – миелопид (МП), в том числе синтетические гексапептиды, составляющие МП (-1, -2, -3); синтетические препараты с поливалентным действием (полиоксидоний, мурамилдипептиды, ликопид, ромуртид); препарат дрожжевой РНК – нуклеинат натрия; препарат ДНК – деринат; низкоиммуногенные вакцины бактериального происхождения, повышающие специфический иммунитет: бронхомунал, ИРС-19, солкотриховак, бронховаксом, имудон, солкоуровак; рибосомального происхождения – рибомунил.

В. Препараты, восстанавливающие систему нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов-макрофагов:

1. Рекомбинантные колониестимулирующие факторы: лейкомакс, нейпоген, граноцит.

2. Синтетические препараты: левамизол, диуцифон, ликопид, полиоксидоний, метилурацил, пентоксил.

3. Интерфероны: человеческие и рекомбинантные.

4. Цитокиновый коктейль: лейкинферон.

5. Соли металлов: карбонат лития с фолатами.

6. Препараты микробного, дрожжевого и грибкового происхождения: микробного – пирогенал, продигиозан, вакцина БЦЖ, пицибанил; низкоиммуногенные вакцины – бронхомунал, бронховаксом, солкотриховак, солкоуровак, имудон, ИРС-19, паспат, биостин; рибосомальные вакцины – рибомунил; дрожжевого и грибкового происхождения – нуклеинат натрия, крестин, лентинан, биоторин.

Г. Интерфероны (ИФН) :

1. Получаемые из человеческой крови (природные): ИФН-альфа – лейкоцитарные (вэллферон, эгиферон, человеческий лейкоцитарный интерферон); ИФН-бета – фибробластный (ферон, человеческий фибробластный ИФН); ИФН-гамма (человеческий иммунный ИФН, ИФН-?).

2. Получаемые с использованием биотехнологических генно-инженерных методов (рекомбинантные): ИФН-альфа (реаферон, реальдирон, виферон, роферон, интрон А, инрек); ИФН-бета (берофор, бетаферон); ИФН-гамма (гамма-ферон).

Д. Синтетические препараты с поливалентными эффектами :

1. Производное полиэтиленпиперазина – полиоксидоний.

2. Производное мурамилдипептидов – ликопид.

3. Производные имидазола – левамизол, дибазол, метронидазол и т. д.

Е. Препараты нуклеиновых кислот естественного и синтетического происхождения :

1. Нативная ДНК из молок осетровых рыб – деринат.

2. Дрожжевого происхождения – нуклеинат натрия.

3. Пиримидиновые производные – пентоксил, метилурацил.

4. Синтетические двухцепочечные полинуклеотиды (искусственно синтезированные РНК): полирибоадениловая кислота (поли а); полирибоуридиловая кислота (поли у); полирибоцитидиловая кислота (поли ц); полирибоинозиновая кислота (поли и); полудан (полирибоадениловая кислота, поли а); полигуацил (полирибоцитидиловая кислота, поли ц), полирибогуаниловая (поли г) кислота.

Ж. Цитокины :

1. Интерлейкины рекомбинантные: ИЛ-1 (беталейкин), ИЛ-2 (ронколейкин), ИЛ-8, ФНО.

2. Колониестимулирующие факторы (КСФ): гранулоцитарные (Г-КСФ) – нейпоген, граноцит; гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) – лейкомакс.

З. Средства антицитокиновой терапии :

1. Моноклональные антитела против цитокинов и их рецепторов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО).

2. Фармакокоррекция гиперпродукции ФНО: ингибиторы транскрипции (пентоксифиллин); ингибиторы трансляции (глюкокортикоиды); препарат, укорачивающий период полужизни ФНО (талидамид); ингибиторы активатора фактора транскрипции ФНО (антиоксиданты); ингибиторы синтеза ФНО (простаноиды, аденозин); ингибиторы процессинга ФНО (металлопротеазы).