Клинические эффекты при блокаде натриевых каналов. Блокаторы натриевых каналов

18.1. Класс I - блокаторы натриевых каналов

Прежнее название этой группы препаратов - мембраностабилизирующие средства. В настоящее время блокаторы натриевых каналов принято разделять на 3 подкласса: IA, IB и IC Между ними существует ряд различий в механизме действия, применении и влиянии на параметры сердца.

Класс1А

К этому классу противоаритмических препаратов относят хинидин и хинидиноподобные средства (прокаинамид и дизопирамид).

Эти ЛВ блокируют натриевые и калиевые каналы и тем самым пролонгируют фазы 0, 3 и 4 потенциала действия (рис. 18-6). Это приводит к снижению автоматизма, проводимости и увеличению ЭРП. Хинидиноподобные средства действуют на все отделы сердца, поэтому они эффективны как при желудочковых, так и при суправентрикулярных экстрасистолиях и тахиаритмиях.

Общие побочные эффекты этой группы препаратов:

Снижение сократимости миокарда;

Снижение атриовентрикулярной проводимости;

Снижение АД;

Ваголитическое и проаритмическое (аритмогенное) действие. Последнее обусловлено несколькими причинами.

Пролонгирование потенциала действия повышает риск появления ранней последеполяризации, которая в свою очередь приводит к возникновению аритмии torsades de pointes (русские названия: «пируэт» «скручивание пиков», «пробежка», «танец на пуантах», «веретено»).

Рис. 18-6. Влияние хинидина на потенциал действия волокна Пуркинье

Ваголитическое действие хинидиноподобных средств повышает уровень автоматизма синусового узла, тем самым облегчая проведение импульсов через атриовентрикулярное соединение и усиливая аритмию желудочков.

Угнетение проводимости при reentry-аритмиях может привести к циркуляции возбуждения по более коротким траекториям, что в свою очередь способствует учащению повторного входа и усилению аритмии.

Хинидин (Хинипэк*, Кинидин Дурулес*) - алкалоид коры хинного дерева (правовращающий изомер хинина). В медицинской практике препарат используют в виде хинидина сульфата. Он хорошо всасывается из ЖКТ, что обусловливает его применение внутрь. Биодоступность в среднем составляет 70-80%. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2-3 ч, а связывание с белками плазмы происходит на 60-80%. Метаболизируется хинидин в печени, выводится почками (около 20% в неизмененном виде); период полуэлиминации составляет 6-7 ч. Почечная экскреция препарата увеличивается при изменении реакции мочи в кислую сторону.

Снижает автоматизм, проводимость и увеличивает ЭРП кардиомиоцитов желудочков;

Подавляет автоматизм водителей ритма (в большей степени атриовентрикулярного и в меньшей - синусового узла);

Умеренно снижает скорость проведения возбуждения по атриовентрикулярному узлу и сократимость миокарда (в терапевтических дозах);

Оказывает ваголитическое (антихолинергическое) действие, угнетая передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, и таким образом вызывая повышение уровня автоматизма синоатриального узла и умеренную тахикардию;

Расширяет периферические сосуды (блокирует α-адренорецепторы), тем самым вызывая умеренное снижение АД.

Хинидин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях сердечного ритма. Его назначают при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии.

Побочные эффекты хинидина:

Снижение сократимости миокарда, артериальная гипотензия, атриовентрикулярный блок;

Тошнота, рвота, диарея;

Головокружение, звон в ушах, нарушения слуха, зрения;

Тромбоцитопения.

В 5% случаев хинидин оказывает аритмогенное действие, приводя к возникновению желудочковых нарушений ритма типа «пируэт».

Прокаинамид (новокаинамид*) воздействует на электрофизиологические механизмы работы сердца аналогично хинидину. В отличие от последнего он меньше снижает сократимость миокарда, обладает менее выраженными антихолинергическими свойствами и не блокирует α-адренорецепторы, однако обладает умеренным ганглиоблокирующим действием. Так же, как хинидин, прокаинамид применяют при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии.

Препарат назначают не только внутрь, но и внутривенно (при необходимости быстрого достижения эффекта). При применении внутрь прокаинамид всасывается быстрее, чем хинидин. Биодоступность составляет 75-95%. Препарат незначительно связывается с белками плазмы крови (15-20%). Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - N-ацетилпрокаинамида. По скорости метаболизма среди пациентов выделяют медленных и быстрых «ацетиляторов», существенно различающихся по продолжительности действия препарата. Прокаинамид выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Активный метаболит экскретируется медленнее, чем сам препарат, и при нарушении функции почек может кумулировать в организме.

Побочные эффекты:

Снижение АД (вследствие ганглиоблокирующего действия), нарушение проводимости;

Тошнота, рвота, диарея;

Судороги;

Аллергические реакции в виде лихорадки, болей в суставах и мышцах, кожной сыпи, реже в виде агранулоцитоза или синдрома, подобного системной красной волчанке;

Нервно-психические расстройства (редко).

Дизопирамид (ритмодан*, ритмилен*) - аналог хинидина, обладает выраженными антиаритмическими свойствами. Показания к применению те же. Препарат снижает сократимость миокарда, а так же обладает сильным М-холиноблокирующим действием. Хорошая всасываемость из кишечника (биодоступность 80%) позволяет применять препарат внутрь. Вещество связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в печени. Выводится в основном почками (период полуэлиминации 6-8 ч).

Побочные эффекты:

Значительное снижение сократимости миокарда, атриовентрикулярный блок, аритмогенное действие;

Сухость во рту, паралич аккомодации, обстипация (запор), задержка мочеиспускания (в связи с выраженной М-холиноблокирующей активностью).

Класс IB

Препараты этого класса имеют ряд существенных отличий.

Это селективные блокаторы натриевых каналов, пролонгирующие только фазы 0 и 4. Они угнетают проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Препараты класса IB блокируют натриевые каналы в инактивированном

состоянии и имеют скорость ассоциации/диссоциации менее 1 сек, что не превышает продолжительности нормального потенциала действия. Таким образом, не урежая сердечного ритма, они препятствуют генерации и проведению внеочередных импульсов.

Препараты класса IB не блокируют калиевые каналы и не пролонгируют реполяризацию. Напротив, при их применении отмечено некоторое укорочение фазы 3 и ЭРП.

Препараты класса IB не изменяют ток кальция (ни прямо, ни опосредованно). Поэтому они воздействуют только на желудочки, не влияя на водители ритма, и не снижают сократимость миокарда. Это обусловливает применение данных препаратов только при желудочковых экстрасистолиях.

Лидокаин (ксикаин*, ксилокаин*), блокируя натриевые каналы клеточных мембран, обладает местноанестезирующим и противо- аритмическим действием. Он уменьшает проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и рабочих кардиомиоцитов, подавляя эктопические очаги в желудочках. Его считают препаратом выбора при желудочковых аритмиях, возникающих после инфаркта миокарда. Это обусловлено тем, что, оказывая противоаритмическое действие, лидокаин не влияет на сократимость, которая в этом случае обычно снижена.

Препарат вводят внутривенно капельно, так как при пероральном применении он обладает низкой биодоступностью. На 50-80% лидо- каин связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в основном в печени. Период полураспада мал - около 2 ч. При патологии печени скорость метаболизма лидокаина снижается.

Препарат легко переносится, но возможны побочные эффекты:

Нарушения со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания, судорожные реакции);

Артериальная гипотензия, снижение атриовентрикулярной проводимости.

Мексилетин - структурный аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь (биодоступность 90-100%). Действует длительно (период полуэлиминации 12-16 ч). Возможно и внутривенное введение препарата. Применяют при желудочковых аритмиях.

Побочные эффекты:

Брадикардия, артериальная гипотензия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, аритмии;

Тошнота, рвота;

Неврологические нарушения.

Фенитоин (дифенин *) первоначально применяли в качестве противоэпилептического средства. Позже у него было обнаружено антиаритмическое действие. Фенитоин считают препаратом выбора при желудочковых аритмиях, вызванных сердечными гликозидами. Это связано с тем, что оказывая антиаритмическое действие, он не уменьшает положительный инотропный эффект данных кардиотонических средств.

Фенитоин медленно всасывается из ЖКТ, в крови связывается с белками плазмы на 80-96%. Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся в основном почками. В связи с замедленной экскрецией из организма (период полуэлиминации составляет 24-30 ч) возможна кумуляция препарата.

Из побочных эффектов отмечают атаксию, нистагм, диплопию, гиперпластический гингивит (гиперплазию десен).

Класс IС

Как и препараты класса IA, эти вещества действуют и на желудочки и на водители ритма. Однако применяют их только при вентрикулярных аритмиях, угрожающих жизни и резистентных (устойчивых) к другим противоаритмическим средствам. Такая специфическая ниша препаратов класса IC обусловлена их выраженной проаритмической активностью. Кроме того отдельные представители этой группы могут сильно угнетать сократимость и атриовентрикулярную проводимость.

П р о п а ф е н о н - типичный представитель этого класса веществ. Блокирует натриевые и в некоторой степени кальциевые каналы, а также обладает небольшой β-адреноблокирующей активностью. Препарат применяют при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других антиаритмических средств. Вводят внутрь и внутривенно. При пероральном применении хорошо всасывается из кишечника, однако интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень (биодоступность варьирует от 4 до 40%).

По метаболизму пропафенона в зависимомти от генетических особенностей выделяют 2 группы пациентов:

Быстро метаболизирующих препарат (более 90%);

Медленно метаболизирующих препарат (около 10%).

В результате образуются 2 фармакологически активных вещества. Побочные эффекты:

Тошнота, рвота, запор, сухость во рту;

Нарушение сна;

Брадикардия;

Бронхоспазм;

Выраженное аритмогенное действие.

Флекаинид* выраженно угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, незначительно снижает уровень автоматизма синусного узла, практически не увеличивает ЭРП в желудочках и мало влияет на сократимость миокарда. Препарат применяют в виде флекаинида ацетата при вентрикулярных аритмиях в случае неэффективности других антиаритмических средств. Вводят внутрь, иногда внутривенно. При применении внутрь максимальную концентрацию в плазме отмечают через 3-4 ч после приема. Флекаинид практически не изменяется при первом прохождении через печень. 75-85% препарата связываются с белками плазмы.

Побочные эффекты:

Проаритмическое действе (отмечают в 5-15% случаев);

Тошнота, головная боль, головокружение;

Нарушение зрения.

Морацизин (этмозин*) - производное фенотиазина, препарат смешанного типа действия, обладает свойствами блокаторов натриевых каналов всех трех классов: IC, IB, IA. Он угнетает проводимость в атри- овентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, мало влияет на автоматизм синусового узла и сократимость миокарда. Морацизин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях ритма. Однако из-за выраженного аритмогенного действия его применяют только при вентрикулярных аритмиях, рефрактерных к другим ЛС. Вводят внутрь (биодоступность составляет около 40%) и внутривенно. На 95% связывается с белками плазмы, период полуэлиминации - 2 ч.

Побочные эффекты:

Проаритмическое действие;

Головная боль;

Повышенная утомляемость и слабость;

Диарея и др.

Этацизин * близок по химическому строению к морацизину. Он блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы. Применяют аналогично морацизину, назначают внутрь и внутривенно. Побочные эффекты более выражены и проявляются чаще (в особенности при внутривенном введении).

Блокаторы натриевых каналов («быстрых») – это препараты, которые блокируют натриевые каналы мембран кардиомиоцитов (снижая скорость деполяризации сердечного волокна) и оказывают мембраностабилизирующее и антиаритмическое действия.

• А - аймалин, дизопирамид, прокаинамид ( Новокаинамид), хинидин ( Кинидин Дурулес).
• В – лидокаин ( Лидокаина гидрохлорид , мексилетин, фенитоин.
• С – липпаконитина гидробромид ( Аллапинин), пропафенон ( Пропанорм , Ритмонорм).

• Блокаторы натриевых каналов не назначаются одновременно с антиаритмическими препаратами других классов.

  
  При комбинации препаратов этой группы с другими лекарственными средствами возможны следующие реакции:
  • С антигипертензивными препаратами – усиливается гипотензивное действие этих препаратов.
  • С антихолинэстеразными средствами - снижается эффективность этих препаратов.
  • С м-холиноблокаторами – усиливается холинолитическое действие этих препаратов.
  • С амиодароном и цизапридом – удлиняется интервал QT и повышается риск развития желудочковой аритмии типа «пируэт».
  • С рифампицином – уменьшается концентрация блокаторов натриевых каналов в плазме крови.
  • С фенобарбиталом - снижается концентрация блокаторов натриевых каналов в плазме крови.
  • С верапамилом - повышается риск развития артериальной гипотензии и коллапса.
  дизопирамида
  • С антибиотиками группы макролидов (эритромицин, кларитромицин, азитромицин, джозамицин) - повышается концентрация дизопирамида в плазме крови, возникает риск удлинения интервала QT, развития желудочковой аритмии типа «пируэт».
  • С β-адреноблокаторами – повышается риск развития тяжелой брадикардии, увеличения интервала QT.
  • С гипогликемическими средствами – повышается риск развития гипогликемии.
  • С циклоспорином - повышается риск развития нефротоксичности и усиливаются антихолинергические эффекты дизопирамида.
  При одновременном применении хинидина с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
  • Со слабительными средствами - уменьшение концентрации хинидина в плазме крови и снижение его эффективности.
  • С натрия гидрокарбонатом, ацетазоламидом - повышается вероятность развития токсических эффектов хинидина.
  • С трициклическими антидепрессантами - уменьшается выведение из организма дезипрамина, имипрамина, нортриптилина, тримипрамина, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови.
  • С амилоридом - уменьшается эффективность хинидина.
  • С варфарином - усиливается антикоагулянтное действие этого препарата.
  • С галоперидолом – повышается концентрация этого препарата в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов.
  • С гидроксизином - усиливается риск развития тяжелых нарушений сердечного ритма.
  • С декстрометорфаном - повышается концентрация этого препарата в плазме крови.
  • С дигоксином - повышается концентрация этого препарата в сыворотке крови.
  • С дизопирамидом - повышается концентрация хинидина в плазме крови, удлиняется интервал QT.
  • С дикумаролом - повышается концентрация его эффективность.
  • С итраконазолом, кетоконазолом - повышается концентрация хинидина в плазме крови.
  • С кодеином - повышается концентрация анальгезирующее действие этого препарата.
  • С мефлохином – удлиняется интервал QT.
  • С пропранололом - усиливается β-адреноблокирующее действие этого препарата, повышается риск развития ортостатической гипотензии.
  При одновременном применении прокаинамида с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
  • С каптоприлом – повышение риска развития лейкопении.
  • С офлоксацином - повышение концентрации прокаинамида в плазме крови.
  • С циметидином - повышение концентрации прокаинамида в плазме крови и риск усиления его побочных эффектов.
  При одновременном применении мексилетина с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
  • С алмазилатом, атропином и морфином - замедление абсорбции мексилетина.
  • С метоклопрамидом - ускорение абсорбции мексилетина.
  • С теофиллином - повышение концентрации этого препарата в плазме крови и усиление его побочных эффектов.
  При одновременном применении пропафенона с другими лекарственными средствами возможны следующие эффекты:
  • С β-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, местными анестетиками - усиление антиаритмического действия пропафенона при желудочковых аритмиях.
  • С непрямыми антикоагулянтами - потенцирование действия этих препаратов.
  • С пропранололом, метопрололом, циклоспорином, дигоксином – повышение концентраций этих препаратов в крови.
  • С теофиллином – повышение концентрации этого препарата в крови и увеличение вероятности развития его токсических эффектов.
  • С циметидином - повышение концентрации пропафенона в плазме крови и расширение комплекса QRS на ЭКГ.
  • С эритромицином – ингибирование метаболизма пропафенона.

(мембраностабилизирующие средства)

Блокаторы натриевых каналов делят на 3 подгруппы:

IA - хинидин, прокаинамид, дизопирамид,

IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин,

1С - флекаинид, пропафенон.

Основные различия между этими подгруппами указаны в табл. 6.

Препараты подгруппы IA - хинидин, прокаинамид, дизопирамид. Хинидин - правовращающий изомер хинина (алкалоид коры хинного дерева; род Cinchona). Действуя на кардиомиоциты, хини­дин блокирует натриевые каналы и поэтому замедляет процессы деполяризации. Кроме того, хинидин блокирует калиевые каналы и поэтому замедляет реполяризацию.

Особенно подробно изучено действие хинидина на волокна Пуркинье желудочков сердца. В потенциале действия волокон Пурки-нье различают следующие фазы (рис. 31):

Фаза 0 - быстрая деполяризация,

Фаза 1 - ранняя реполяризация,

Фаза 2 - «плато»,

Фаза 3 - поздняя реполяризация,

Фаза 4 - спонтанная медленная деполяризация (диастоличес-кая деполяризация); как только спонтанная медленная деполяри­зация достигает порогового уровня, генерируется новый потенциал действия; скорость достижения порогового уровня определяет час­тоту потенциалов, т.е. автоматизм волокон Пуркинье.

Таблица 6. Свойства подгрупп блокаторов натриевых каналов

1 Vmax - скорость быстрой деполяризации (фаза 0).

Указанные фазы связаны с движением ионов через ионные ка­налы клеточной мембраны (рис. 32).

Рис. 31. Потенциалы действия волокна Пуркинье.

Фаза 0 - быстрая деполяризация; фаза 1 - ранняя реполяризация;

фаза 2 - «плато»; фаза 3 - поздняя реполяризация; фаза 4 - спонтанная медленная

деполяризация (диастолическая деполяризация).

Фаза 0 связана с быстрым входом ионов Na + .

Фаза 1 связана с выходом ионов К + .

Фаза 2 - выход ионов К + , вход ионов Са 2+ и отчасти Na + .

Фаза 3 - выход ионов К + .

Фаза 4 - выход К + (убывает) и вход Na + (нарастает). Хинидин блокирует Na + -каналы и замедляет быструю деполяри­зацию (фаза 0) и спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4).

Хинидин блокирует калиевые каналы и замедляет реполяриза-цию (фаза 3) (рис. 33).

В связи с замедлением быстрой деполяризации хинидин снижа­ет возбудимость и проводимость, а из-за замедления спонтанной медленной деполяризации снижает автоматизм волокон Пуркинье.

В связи с замедлением фазы 3 хинидин увеличивает длитель­ность потенциала действия волокон Пуркинье.

В связи с увеличением длительности потенциала действия и сни­жением возбудимости увеличивается эффективный рефрактерный период (ЭРП - период невозбудимости между двумя распростра­няющимися импульсами) (рис. 34).

Очевидно, что снижение возбудимости и автоматизма полезно при лечении тахиаритмий и экстрасистолии.

Снижение проводимости может быть полезным при аритмиях по типу «reentry» (повторный вход возбуждения), которые связаны с образованием однонаправленного блока (рис. 35). Хинидин полнос­тью блокирует проведение импульсов в области однонаправленного блока (переводит однонаправленный блок в полный блок) и прекра­щает повторный вход возбуждения.

Увеличение ЭРП может быть полезным при тахиаритмиях, свя­занных с циркуляцией возбуждения по замкнутым цепям кардио-миоцитов (например, при мерцательной аритмии); при увеличении ЭРП циркуляция возбуждения прекращается.

Рис. 35. Действие хинидина при аритмиях по типу reentry.

На клетки синоатриального узла хинидин оказывает слабое уг­нетающее действие, так как потенциал покоя в этих клетках значи­тельно ниже, чем в волокнах Пуркинье (табл. 7) и процессы депо­ляризации связаны в основном со входом Са 2+ (рис. 36). В то же время хинидин блокирует тормозное влияние блуждающего нерва на синоатриальный узел (ваголитическое действие) и поэтому мо­жет вызывать незначительную тахикардию.

В волокнах атриовентрикулярного узла процессы деполяриза­ции (фазы 0 и 4) обусловлены в основном входом Са 2+ и в меньшей степени - входом Na + (рис. 37). Хинидин замедляет фазы 0 и 4 потенциала действия и соответственно снижает проводимость и автоматизм волокон атриовентрикулярного узла. В то же время хи­нидин устраняет тормозное влияние вагуса на атриовентрикулярную проводимость. В результате, в терапевтических дозах хинидин оказывает умеренное угнетающее влияние на атриовентрикуляр-ную проводимость.

Таблица 7. Электрофизиологические характеристики клеток проводящей системы сердца

В волокнах рабочего миокарда предсердий и желудочков хинидин нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миокарда. Хинидин снижает возбудимость и увеличивает ЭРП волокон рабочего миокарда, что также препятствует патологической циркуляции импульсов.

Хинидин расширяет периферические кровеносные сосуды (а-адреноблокирующее действие). В связи с уменьшением сердечного выброса и снижением общего периферического сопротивления со­судов хинидин снижает артериальное давление.

Назначают хинидин внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, желудочковой и над-желудочковой пароксизмальной тахикардии, желудочковых и пред-сердных экстрасистолах.

Побочные эффекты хинидина: снижение силы сокращений серд­ца, снижение артериального давления, головокружение, нарушение атриовентрикулярной проводимости, цинхонизм (звон в ушах, сни­жение слуха, головокружение, головная боль, нарушения зрения, де­зориентация), тошнота, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллерги­ческие реакции. Хинидин, как и многие другие противоаритмические средства, у части больных (в среднем у 5%) может вызывать сердеч­ные аритмии - аритмогенное (проаритмическое) действие.

Прокаинамид (новокаинамид) в отличие от хинидина меньше влияет на сократимость миокарда, не обладает a-адреноблокирующими свойствами. Препарат назначают внутрь, а в экстренных слу­чаях вводят внутривенно или внутримышечно в основном при же­лудочковых, реже - при наджелудочковых тахиаритмиях (для пре­кращения трепетания или мерцания предсердий) и экстрасистолии.

Побочные эффекты прокаинамида: артериальная гипотензия (связана с ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида), ги­перемия лица, шеи, нарушения атриовентрикулярной проводимос­ти, тошнота, рвота, головная боль, бессонница. При длительном применении прокаинамида возможны гемолитическая анемия, лей­копения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной красной волчанки (начальные симптомы - кожные сыпи, артралгия).

Дизопирамид (ритмилен) назначают внутрь. Эффективен при предсердных и особенно при желудочковых тахиаритмиях и экстрасисто­лии. Из побочных эффектов выражено угнетающее влияние дизопи-рамида на сократимость миокарда и М-холиноблокирующее действие (мидриаз, нарушение ближнего видения, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание). Противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атриовентрикулярном блоке II-III степени.

Препараты подгруппы IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин в отличие от препаратов подгруппы IA меньше влияют на проводи­мость, не блокируют калиевые каналы («чистые» блокаторы натри­евых каналов), не увеличивают, а уменьшают длительность потен­циала действия (соответственно уменьшается ЭРП).

Лидокаин (ксикаин) - местный анестетик и одновремен­но эффективное противоаритмическое средство. В связи с низкой биодоступностью препарат вводят внутривенно. Действие лидока-ина кратковременно (t 1/2 1,5-2 ч), поэтому обычно растворы лидо-каина вводят внутривенно капельно.

В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость быстрой депо­ляризации (фаза 0) в меньшей степени, чем хинидин. Лидокаин замедляет диастолическую деполяризацию (фаза 4). В отличие от пре­паратов подгруппы IA лидокаин не увеличивает, а уменьшает дли­тельность потенциала действия волокон Пуркинье. Это связано с тем, что, блокируя Nа + -каналы в фазу «плато» (фаза 2), лидокаин укорачи­вает эту фазу; фаза 3 (реполяризация) начинается раньше (рис. 38).

Лидокаин снижает возбудимость и проводимость (меньше, чем хи­нидин), снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье (от­ношение ЭРП к длительности потенциала действия увеличивается).

На синоатриальный узел лидокаин не оказывает существенного влияния; на атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапевтичес­ких дозах лидокаин мало вли­яет на сократимость миокар­да, артериальное давление, атриовентрикулярную прово­димость.

Применяют лидокаин толь­ко при желудочковых тахиа­ритмиях и экстрасистолии. Лидокаин является препара­том выбора для устранения желудочковых аритмий, свя­занных с инфарктом миокар­да. Вместе с тем считают нецелесообразным длительное введение лидокаина для профилактики аритмий при инфаркте миокарда (воз­можно проаритмическое действие лидокаина, ослабление сокраще­ний сердца, нарушение атриовентрикулярной проводимости).

Побочные эффекты лидокаина: умеренное угнетение атрио­вентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентри­кулярном блоке II-III степени), повышенная возбудимость, голо­вокружение, парестезии, тремор.

При передозировке лидокаина возможны сонливость, дезориен­тация, брадикардия, атриовентрикулярный блок, артериальная ги­потензия, угнетение дыхания, кома, остановка сердца.

Мексилетин - аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь.

Фенитоин (дифенин) - противоэпилептическое средство, которое обладает также противоаритмическими свойствами, сход­ными со свойствами лидокаина. Фенитоин особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.

Препараты подгруппы 1С - пропафенон, флекаинид - значитель­но замедляют скорость быстрой деполяризации (фаза 0), замедля­ют спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4) и мало влияют на реполяризацию (фаза 3) волокон Пуркинье. Таким образом, эти вещества выраженно угнетают возбудимость и проводимость, мало влияя на длительность потенциала действия. За счет снижения воз­будимости увеличивают ЭРП волокон Пуркинье и волокон рабоче­го миокарда. Угнетают атриовентрикулярную проводимость. Про­пафенон обладает слабой р-адреноблокирующей активностью.

Препараты эффективны при суправентрикулярных аритмиях, при желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях, но обладают выра­женными аритмогенными свойствами (могут вызывать аритмии у

10-15% больных), снижают сократимость миокарда. Поэтому их применяют только при неэффективности других противоаритми-ческих средств. Назначают внутрь и внутривенно.

15.1.2. β-Адреноблокаторы

Из р-адреноблокаторов в качестве противоаритмических средств используют пропранолол, метопролол, атенолол и др.

β -Адреноблокаторы, блокируя р-адренорецепторы, устраняют сти­мулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и в свя­зи с этим снижают: 1) автоматизм синоатриального узла, 2) автома­тизм и проводимость атриовентрикулярного узла, 3) автоматизм волокон Пуркинье (рис. 39).

Применяют Р-адреноблокаторы в основном при наджелудочко-вых тахиаритмиях и экстрасистолии. Кроме того, эти препараты могут быть эффективны при желудочковых экстрасистолах, свя­занных с повышением автоматизма.

Побочные эффекты β -адреноблокаторов: сердечная недостаточ­ность, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимо­сти, повышенная утомляемость, повышение тонуса бронхов (про­тивопоказаны при бронхиальной астме), сужение периферических сосудов, усиление действия гипогликемических средств (устране­ние гипергликемического действия адреналина).

15.1.3. Средства, увеличивающие длительность потенциала действия (средства, замедляющие реполяризацию; блокаторы, калиевых каналов )

К препаратам этой группы относятся амиодарон, соталол, бре-тилий, ибутилид, дофетилид.

Амиодарон (кордарон) - йодсодержащее соединение (сходен по строению с тиреоидными гормонами). Высокоэффективен при раз­ных формах тахиаритмий и экстрасистолии, в том числе устойчи­вых к другим противоаритмическим средствам. В частности, амио­дарон высокоэффективен для перевода (конверсии) мерцания и трепетания предсердий в синусовый ритм и для предупреждения фибрилляции желудочков. Препарат назначают внутрь, реже - внут­ривенно капельно.

Амиодарон блокирует К + -каналы и замедляет реполяризацию в волокнах проводящей системы сердца и в волокнах рабочего мио­карда. В связи с этим увеличивается длительность потенциала дей­ствия и ЭРП.

Кроме того, амиодарон оказывает некоторое угнетающее влия­ние на Na + -каналы и Са 2+ -каналы, а также обладает неконкурентными β -адреноблокирующими свойствами. Поэтому амиодарон можно отнести не только к III, но и к 1а, II и IV классам противо­аритмических средств.

β -Адреноблокаторы

Амиодарон обладает неконкурентными а-адреноблокирующими свойствами и расширяет кровеносные сосуды.

В связи с блокадой Са 2+ -каналов и β -адренорецепторов амиода­рон ослабляет и урежает сокращения сердца (уменьшает потребность сердца в кислороде), а в связи с блокадой а-адренорецепторов рас­ширяет коронарные и периферические сосуды, умеренно снижает артериальное давление. Поэтому амиодарон эффективен при стено­кардии, для профилактики обострений коронарной недостаточнос­ти после перенесенного инфаркта миокарда.

Амиодарон высоколипофилен, надолго депонируется в тканях (жи­ровая ткань, легкие, печень) и очень медленно выводится из организ­ма, в основном с желчью (t 60-100 дней). При длительном систе­матическом применении амиодарона отмечают светло-коричневые отложения (промеланин и липофусцин) по периметру роговицы (обыч­но не нарушают зрения), а также отложения в коже, в связи с чем кожа приобретает серо-голубой оттенок и становится высокочувстви­тельной к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация).

Другие побочные эффекты амиодарона:

Брадикардия;

Снижение сократимости миокарда;

Затруднение атриовентрикулярной проводимости;

Аритмии torsade de pointes («скручивание пиков»; желудочковая тахиаритмия с периодическими изменениями направления зубцов QRS; связана с замедлением реполяризации и возникновением ран­ней постдеполяризации - до окончания 3-й фазы) у 2-5% больных;

Повышение тонуса бронхов; :

Тремор, атаксия, парестезии;

Гиперфункция щитовидной железы или гипофункция щито­видной железы (амиодарон нарушает превращение Т 4 в Т 3);

Нарушения функции печени;

Интерстициальный пневмонит (связан с образованием токсич­ных кислородных радикалов, угнетением фосфолипаз и развитием липофосфолипидоза); возможен фиброз легких;

Тошнота, рвота, констипация.

Соталол (бетапейс) - β -адреноблокатор, который в то же время увеличивает длительность потенциала действия, т.е. относится к II и III классам противоаритмических средств. Применяется при же­лудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях (в частности, при мер­цании и трепетании предсердий для восстановления синусового ритма сокращений предсердий), а также при экстрасистолии. Ли­шен многих побочных эффектов, характерных для амиодарона, но проявляет побочное действие, свойственное β -адреноблокаторам. При применении препарата возможны аритмии torsade de pointes (1,5-2%).

Бретилий (орнид) увеличивает длительность потенциала действия в основном в кардиомиоцитах желудочков и применяется при желу­дочковых тахиаритмиях (можно вводить внутривенно для купирова­ния аритмий). Обладает также симпатолитическими свойствами.

Средства, увеличивающие длительность потенциала действия и соответственно ЭРП в предсердиях, эффективны для перевода (кон­версии) мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм.

Синтезированы соединения, которые избирательно блокируют К + -каналы и увеличивают длительность потенциала действия и ЭРП, не влияя на другие свойства кардиомиоцитов - «чистые» препараты III класса ибутилид и дофетилвд. Эти препараты оказывают избира­тельное антифибрилляторное действие. Их применяют для конверсии мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм и для профи­лактики фибрилляции предсердий в последующем. При применении ибутилида и дофетилида возможны аритмии torsade de pointes.

Антагонисты (от греческого antagonisma – соперничество), или блокаторы .

Блокаторы (антагонисты) связываются с молекулярными рецепторами вместо природных управляющих веществ и препятствуют нормальному действию на эти рецепторы обычных медиаторов и гормонов. В отличие от агонистов , антагонисты по своей структуре лишь частично похожи на сигнальную молекулу, т.е. на медиатор, модулятор или гормон. Поэтому они как бы "вхолостую" связываются с рецептором и образуют при этом как бы "защитный экран", препятствуя действию естественных сигнальных молекул организма на этот рецептор. В связи с этим естественный медиатор или гормон остаются "не у дел".

Примером фармацевтических препаратов-блокаторов являются антигистаминные препараты (например, димедрол, супрастин, кларитин и другие), которые блокируют гистаминовые рецепторы на клетках и не дают гистамину запускать аллергическую реакцию.

Другим примером является антагонист-агонист опиоидных рецепторов налорфин, который используют, в частности, при нарушениях дыхания, вызванных введением больших доз морфина и других подобных лекарств. Налорфин (Nalorphini hydrochhloridum - N-аллилнорморфина гидрохлорид) является агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов, в отличие от «чистого» антагониста морфина - налоксона. Поэтому налорфин не только блокирует рецепторы, но и сам оказывает на них некоторое активирующее действие как агонист.

Наконец, при лечении артериальной гипертонии широко используют бета-адреноблокаторы (атенолол, обзидан, индерал и другие), которые блокируют определенные адренорецепторы и вызывают замедление сердцебиения.

Конкретные блокаторы мы рассмотрим на примере адреноблокаторов .

Блокаторы - это также вещества, препятствующее работе ионных каналов и, следовательно, нарушающие управление каналами, блокирующие или угнетающие их деятельность.

1. Блокаторы потенциал-управляемых ионных каналов

1.1. Блокаторы натриевых потенциал-управляемых ионных каналов

Натриевые потенциал-управляемые ионные каналы могут блгокироваться водорастворимыми гетероциклическими гуанидинами, жирорастворимыми полициклическими соединениями, низкомолекулярными полипептидными ядами животного происхождения.

1.1.1. Токсины-блокаторы ионной проводимости

1. Тетродотоксин - животный яд небелковой природы, алкалоид, содержащийся в организме рыб семейства Tetraodontidae (синонимы: иглобрюхие, четырёхзубы, скалозубовые) отряда иглобрюхообразных, в котором насчитывается 19 родов и более 90 видов. Более известен этот яд по названию японского рыбного блюда - фугу , для приготовления которого используется ядовитый иглобрюх. Тетродотоксин обнаружен также в калифорнийском тритоне (Taricha torosa) и в икре лягушки Atepolus chiriquensis.

2. Сакситоксин.

3. Неотоксин.

4. Конотоксин.

Альфа-конотоксин (DL50 = 0,012 мг/кг)
Компонент сложносоставного яда моллюска Conus geographus
Нейротоксин, блокирующий Н-холинорецепторы мышц и периферических нервов.
Конусы очень активны, когда к ним прикасаются в их среде обитания. Их токсический аппарат состоит из ядовитой железы, связанной протоком с твёрдым хоботком радулой-тёркой, расположенной у широкого конца раковины, с острыми шипами, заменяющими моллюску зубы. Если взять раковину в руки, моллюск мгновенно выдвигает радулу и вонзает в тело шипы. Укол сопровождается острейшей, доводящей до потери сознания болью, онемением пальцев, сильным сердцебиением, одышкой, иногда параличом. На островах Тихого океана зарегистрированы случаи смерти собирателей раковин от укола конусов.
Раковины конуса имеют в длину 15–20 см. Ареал обитания - восточное и северное побережья Австралии, восточное побережье Юго-Восточной Азии и Китая и Центрально-Тихоокеанский регион.

1.1.2. Токсины-блокаторы инактивации

1. Токсины скорпионов Androctonus, Buthus, Leiurus.

2. Анемонотоксины морской анемоны Anemonia sulcata.

2. Блокаторы лиганд-управляемых ионных каналов

Например, действие ацетилхолина блокируют холиноблокаторы; норадреналина с адреналином - адреноблокаторы; гистамина - гистаминоблокаторы и т. д. Многие блокаторы применяются в терапевтических целях как лекарственные препараты.

3. Блокаторы натрий-калиевого насоса

3.1. Палитоксин (DL50 = 0,00015 мг/кг – средняя смертельная доза, вызывающая смерть у половины подопытных мышей.)
Содержится в лучах шестилучевых коралловых полипов Palythoa toxica, P. tuberculosa, P. сaribacorum. Цитотоксический яд. Повреждает натрий-калиевый насос клеточных мембран, нарушая градиент концентраций ионов между клеткой и межклеточной средой. Вызывает боли в грудной клетке, как при стенокардии, тахикардию, затруднение дыхания, гемолиз. Смерть наступает в течение первых нескольких минут после укола о полип.

Видео: Холиноблокаторы

Видео: Адреноблокаторы

Другое название класса – мембраностабилизирующие средства. Этот класс противоаритмических средств, в свою очередь, подразделяется на три подкласса: IА, IВ и IС. Между ними существует ряд различий в механизме действия, и применении.

Антиаритмические средства IA класса (прокаинамид) отличаются тем, что способны удлинять потенциал действия.

Механизм действия

Препараты данной группы за счёт блокады натриевых и калиевых каналов, а также пролонгирования медленной диастолической деполяризации, снижают автоматизм, проводимость и увеличивают эффективный рефрактерный период кардиомиоцитов. Препараты оказывают влияние на все отделы сердца (водители ритма и желудочки).

Показания

Желудочковые и наджелудочковые экстрасистолии и тахиаритмии.

Нежелательные реакции

Понижение артериального давления, проаритмическое дейстие (могут вызвать аритмию типа «пируэт», «torsade de pointes»), ваголитический эффект.

Антиаритмические средства IВ класса (лидокаин, фенитоин) отличаются тем, что способны удлинять потенциал действия.

Механизм действия

Понижение автоматизма и снижение проводимости кардиомиоцитов. Особенностью класса является селективность в отношении натриевых каналов.

В связи с этим, препараты не пролонгируют реполяризацию (не увеличивают эффективный рефрактерный период), не оказывают тормозного влияния на водители ритма, не угнетают атриовентрикулярную проводимость и не снижают сократимость миокарда.

Показания

Желудочковая экстрасистолия.

Фенитоин является средством выбора при аритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов (так как устраняет желудочковые экстрасистолы, не уменьшая при этом кардиотоническое действие).

Нежелательные реакции

Головокружение, тремор, атаксия, гипертрофия слизистой оболочки дёсен и др.

Препараты IC класса (пропафенон, лаппаконитин) не оказывают существенного влияния на длительность потенциала действия.

Механизм действия

Как и препараты класса IА, эти вещества действуют и на желудочки, и на водители ритма. Однако большинство представителей класса IС обладают высокой проаритмической активностью и сильно угнетают сократимость и атриовентрикулярную проводимость.

Показания

Желудочковые аритмии, угрожающие жизни, и резистентные (устойчивые) к другим противоаритмическим средствам.

Нежелательные реакции

Аритмии, головная боль, головокружение, диплопия и др.