Аутоиммунные заболевания: причины и механизмы. Механизмы развития аутоиммунных заболеваний Основные механизмы аутоиммунных заболеваний

У нормальных животных не служат пусковым событием для развития аутоиммунной патологии ни введение аутологичных белков (без усилителей иммунного ответа), ни выход аутоантигенов в циркуляцию из поврежденных тканей.
^

Факторы, обеспечивающие предрасположенность к аутоиммунным процессам

Часто генетическая предрасположенность сцеплена с генами МНС. При органоспецифичных с большей вероятностью определяются антигены B8, DR3.

Предрасположенность или резистентность к развитию инсулинзависимого диабета определяет различие по одному остатку в позиции 57 молекулы HLA-DQ (резистентность обусловлена присутствием остатка аспарагиновой кислоты, предрасположенность – остатков валина, серина или аланина).

Среди негенетических факторов играют роль пол (как правило, у женщин эти заболевания развиваются чаще) и возраст (с возрастом увеличивается вероятность развития заболевания).
^

Механизмы включения аутоиммунных процессов

• 
  центральная нервная система,
• 
  внутренние среды глаза,
• 
  внутренние части семенников,
• 
  фолликулы щитовидной железы и др.

• 
  «симпатическая офтальмия» (вовлечение патологию здорового глаза при развитии воспалительного процесса в травмированном глазу),
• 
  поражения обоих яичек при аутоиммунном орхите, инициируемом травмой одного из них.

Таким образом, для индукции аутоиммунного процесса требуется сочетание:

• 
  иммунизация «забарьерным» антигеном,
• 
  воздействие на иммунную систему, вызывающее гиперактивацию Th1-клеток.

В случае клеточной природы поражения ситуация иная, так как иммунологически «привилегированные» участки организма выстланы клетками, экспрессирующими Fas-лиганд, что защищает их от атаки цитотоксических Т-клеток, вооруженных Fas-рецептором.

2. Соматические клетки становятся антигенпрезентирующими.

В норме клетки организма (за исключением антигенпрезентирующих) не экспрессируют молекулы МНС II класса и не распознаются Т-хелперами. Если клетки тех или иных органов начинают экспрессировать названные молекулы, они становятся потенциальной мишенью для собственной иммунной системы.

В качестве примеров заболеваний, связанных с этим механизмом можно привести инсулинзависимый сахарный диабет, тиреотоксикоз, аутоиммунный гепатит.

Причины необычной экспрессии молекул МНС II класса при этом неизвестны. Усиление экспрессии этих молекул и их появление в необычных местах может вызвать интерферон.

ИФ является основным продуктом Th1-клеток, возможно, этим объясняется способность полного адъюванта Фрейнда индуцировать аутоиммунные процессы. Во всех случаях такого рода заболеваний индуцируется аутоиммунный процесс клеточного типа.

3. Антигенная мимикрия.

У бактерий имеются антигенные детерминанты, перекрестно реагирующие с нормальными антигенами. В норме непримированные аутореактивные клоны не активируются, т.к. на профессиональных АПК аутоантигены присутствует в низких концентрациях, а на непрофессиональных АПК нет костимулирующих молекул. Появление перекрестно-реагирующего бактериального антигена в большом количестве – приведет аутореактивные клоны в активное состояние.

Возможен и другой механизм. В норме аутореактивные В-лимфоциты не продуцируют антител, так как лишены Т-хелперной помощи. Но в качестве АПК, В-лимфоцит захватывает перекрестно-реагирующий бактериальный антиген, расщепляет его на фрагменты, презентирует эти фрагменты, а среди них может оказаться и чужеродный, на который отреагируют Т-клетки. В результате неаутореактивные Т-хелперы начинают помогать аутореактивным В-лимфоцитам.

Иммунодоминантным антигеном стрептококков группы А является -D-N-ацетилглюкозамин. Этот же сахар определяет специфичность молекулы кератина на эпителиальных клетках. Инфицирование стрептококками группы А может привести к формированию антител, способных реагировать с эпителиальными клетками и повреждать их. К счастью, в большинстве случаев молекулы кератина недоступны для действия антистрептококковых антител, так как замаскированы сиаловой кислотой.

1. 
   Антитела к пневмококковому полисахариду перекрестно реагируют с некоторыми тканевыми антигенами сердца и почек.
2. 
   Антитела, выявляемые при язвенном колите, взаимодействуют с некоторыми штаммами E.coli .
3. 
   Аутоиммунное поражение сердечной мышцы при болезни Чагаса связано с индукцией перекрестно реагирующих антител к Trypanosoma cruzi .
4. 
   При анкилозирующем спондилите – перекрестная реактивность между компонентами клетки Klebsiela и молекулой HLA-B27.
5. 
   Общие эпитопы обнаружены у рецептора TSH и иерсинии .

Присоединение гаптенов приводит к формированию эпитопов, включающих, кроме гаптена, часть белковой молекулы. В случае перекрестного распознавания рецепторами Т- и В-клеток нормальных аутологичных эпитопов развивается аутоиммунная реакция.

-метил-ДОФА индуцирует аутоиммунную гемолитическую анемию, при которой мишенью антител становятся молекулы D (Rh) антигена.

Пенициллинамид и прокаинамид вызывают системную аутоагрессию вплоть до волчаночного синдрома.

Изониазид может вызвать образование антиядерных антител с клиническими проявлениями в виде полиартрита.

-адреномиметики – астматический статус.

Однако строгие доказательства прямой связи индукции аутоиммунного процесса с модификацией аутоантигенов отсутствуют.

5. Нарушение процесса отрицательной селекции.

Нарушение процесса отрицательной селекции в тимусе или на периферии может приводить к неполной элиминации аутоиммунных клонов. Причиной этого может быть функциональная недостаточность дендритных клеток, осуществляющих выбраковку аутоиммунных клонов.

У мышей с мутаций генов, детерминирующих Fas-рецептор и Fas-лиганд, формируется волчаночный синдром с васкулитом, накоплением аутоантител, поражением почки. Очевидно, вследствие блокады Fas-зависимого апоптоза не происходит выбраковки аутореактивных клонов как в тимусе, так и на периферии.

При системной красной волчанке механизм осуществления апоптоза не нарушен, но может быть подавлен вследствие накопления в тканевых жидкостях растворимой формы Fas-рецептора, синтезируемого активированными клетками.

6. Увеличение активности CD5 + -B1-клеток.

У мышей-носителей мутации me (moth eaten - изъеденные молью ), наблюдается повышение содержания В1-клеток, увеличение выработки ими IgM-аутоантител к ДНК, антигенам гранулоцитов и других аутологичных клеток и в результате развитие фатальной аутоиммунной патологии.

Механизм развития поражения (чаще системного) можно представить следующим образом: В1-клетки продуцируют небольшое количество аутоантител. Аутоантитела, взаимодействуя с антигенами, образуют иммунные комплексы. Эти комплексы захватываются макрофагами, расщепляются и фрагменты, включающие идиотипы антител презентируются. Аутореактивные Т-клетки активируются и начинают помогать В-лимфоцитам, продуцирующим аутоантитела.

7. Непосредственная активация аутореактивных В-лимфоцитов .

Вирус Эпштеин-Барр и липополисахариды бактериальных оболочек способны активировать не элиминированные аутореактивные В-лимфоциты без помощи Т-клеток (но титр антител низкий, а афинность невелика).
^

Иммунологические механизмы аутоиммунных поражений

• 
  антителозависимой цитотоксичности – гиперчувствительность II типа (гемолитическая анемия и другие аутоиммунные поражения клеток крови),
• 
  иммунокомплексной – гиперчувствительность III типа (системная красная волчанка),
• 
  стимулирующей (аутоантитела к рецепторам TSH при тиреотоксикозе).

Аутоиммунные процессы клеточного типа, как правило, более тяжелые и менее чувствительные к лечебным воздействиям.

Основными вариантами клеточных механизмов аутоиммунного повреждения являются цитотоксический – цитолиз, опосредованный CD8 + клетками (инсулинзависимый сахарный диабет), а также ГЗТ – разрушение макрофагами (активированными Th1) и их продуктами с последующим формированием очага хронического иммунного воспаления (рассеянный склероз и ревматоидный артрит).

При цитотоксическом механизме поражения более локализованные, менее деструктивные, последствия связаны с уникальностью поражаемых клеток (сахарный диабет). При развитии ГЗТ в патологию вовлекаются значительные массивы тканей, повреждения более выраженные.
^

Основные типы аутоиммунных заболеваний

(по Э. Витебскому).

• 
  должны определяться антитела;
• 
  может быть идентифицирован и выделен антиген, с которым они реагируют;
• 
  возможна индукция антител к аутоантигену у экспериментальных животных и развитие при этом заболевания с соответствующей симптоматикой.

Из-за постоянного персистирования аутоантигена (он является нормальным компонентом клеток) аутоиммунные заболевания всегда имеют затяжной характер с признаками самоподдержания. Заболевание подчиняется закономерностям развития иммунных реакций. Поэтому факторы, подавляющие иммунный ответ, оказывают лечебное действие, а иммуностимуляторы поддерживают патологический процесс.

Отличия между системными и органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями.

Характерно, что аутоиммунные заболевания, находящиеся на одном краю спектра часто встречаются вместе. Болезни с разных краев сочетаются между собой относительно редко.

Аутоиммунные поражения щитовидной железы.

• 
  тиреоидит Хашимото,
• 
  первичная микседема,
• 
  тиреотоксикоз (базедова болезнь, или болезнь Грейвса).

При тиреотоксикозе аутоантигеном служат мембранные рецепторы клеток для тиреотропного гормона. Взаимодействие с ним аутоантител стимулирует клетки, что проявляется гипертиреозом.

Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа I)

Основной механизм иммунного поражения – клеточный, обусловлен активностью цитотоксических СD8 + -лимфоцитов.

Природа аутоантигена(ов) точно не выяснена. Основными «кандидатами» на их роль являются внутриклеточная декарбоксилаза глутаминовой кислоты и белок р40. Выявляются также аутоантитела к инсулину, но их роль в патогенезе спорна.

Тяжелая миастения (миастения гравис )

Заболевание обусловлено накоплением аутоантител, взаимодействующих с ацетилхолиновыми рецепторами и конкурирующих с ацетилхолином.

Это приводит к нарушениям передачи нервного импульса в мышцы и мышечной слабостью вплоть до нарушения работы диафрагмы.

Часто сочетается с патологией тимуса:

• 
  гипертрофией с формированием фолликулов в медуллярной части,
• 
  развитием тимомы,
• 
  реже атрофией тимуса.

Возможна вирусная этиология. Повреждение вызывают CD4 + -клетки типа Тh1. Аутоантиген при рассеянном склерозе точно не установлен. Возможно, их несколько и среди них есть основной белок миелина. Экспериментальная модель – аутоиммунный энцефаломиелит, вызываемый введением основного белка миелина в полном адъюванте Фрейнда.

Ревматоидный артрит

Главным фактором поражения служат CD4 + -клетки типа Th1. Аутоантигенами могут служить различные субстанции, в частности RANA - «ядерный антиген ревматоидного артрита».

При ревматоидном артрите нарушено гликозилирование IgG (отсутствуют концевые остатки D-галактозы), что обусловливает изменение конформации молекулы в области С Н 2-доменов. Выявляются антитела к IgG (класса IgM – ревматоидный фактор), коллагену, гистону, ДНК, компонентам цитоскелета.

В результате взаимодействия аутоантигенов с антителами формируются иммунные комплексы и откладываются в эндотелии сосудов, в том числе в суставах. Иммунные комплексы инициируют локальное воспаление в суставной полости. В этот процесс вовлекаются макрофаги. Продуцируемые макрофагами факторы вызывают гиперплазию синовиальной оболочки и повреждение хряща, Синовиальные клетки при этом также активируются и вырабатывают цитокины, поддерживающие воспаление.

Системная красная волчанка

Этиология не установлена. В формировании патологии участвуют как гуморальные, так и Т-клеточные механизмы.

В качестве аутоантигенов выступают:

• 
  ДНК (в том числе двуспиральная, антитела к которой в норме получить не удается; на их выявлении основан один из главных диагностических тестов при системной волчанке), РНК, нуклеопротеины, гистоны,
• 
  кардиолипин, коллаген, компоненты цитоскелета,
• 
  растворимые антигены цитоплазмы клеток (Ro, La),
• 
  мембранные антигены клеток крови (включая лимфоциты).

В патологический процесс вовлекаются практически всеорганы, но фатальным является, как правило, поражение почек. Многие типичные проявления иммунопатологии могут быть связаны с отложением иммунных комплексов (болезнь иммунных комплексов ).

Болезни системы крови .

• 
  аутоиммунная гемолитическая анемия,
• 
  идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура,
• 
  идиопатическая лейкопения.

Антиэритроцитарные антитела разделяют на:

• 
  тепловые – относятся к IgG и вызывают преимущественно внесосудистый гемолиз, обусловленный FcR-зависимым действием макрофагов или NK-клеток,
• 
  холодовые – относятся к IgM, проявляют свое действие при снижении температуры тела на периферии до 30-32°С (известны естественные холодовые аутоантитела, специфичные к веществу групп крови I).

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

ОСНОВНЫЕ УЧЕБНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Иммунопатологические процессы. Определение.

2. Патологические изменения вилочковой железы, возникающие при нарушениях иммуногенеза.

3. Акцидентальная трансформация вилочковой железы. Фазы. Морфологические изменения.

4. Морфологические изменения периферической лимфоидной ткани, возникающие при нарушениях иммуногенеза.

5. Реакции гиперчувствительности. Определение. Механизмы развития. Морфологическая характеристика.

6. Аутоиммунизация. Определение. Понятие об иммунологической толерантности. Этиология и патогенез аутоиммунизации.

7. Аутоиммунные болезни. Группы аутоиммунных заболеваний, заболевания, входящие в каждую из групп.

8. Иммунодефицитные синдромы. Классификация. Основные первичные иммунодефицитные синдромы. Морфологические особенности.

9. Вторичные иммунодефицитные синдромы. Причины развития. Патоморфология.

10. СПИД. Этиология. Патогенез. Стадии развития заболевания. Морфологические изменения в организме.

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ПО ТЕМЕ

МИКРОПРЕПАРАТЫ: 1. Зоб Хашимото (№ 23).

2. Акцидентальная трансформация

МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ КОНТРОЛЯ

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Терминология

Акцидентальный (от лат. accidentis - случайность) - случайный.

Инволюция - обратное развитие.

Гипоплазия - недоразвитие ткани, органа.

Аплазия - врожденное отсутствие органа.

Бурсазависимые (от лат. bursa - сумка).

Тимус зависимые (тимус - вилочковая железа).

Т-клетки-хелперы (от help - помощь) - помощники.

Т-клетки-киллеры (от killer - убийца) - убийцы.

Т-клетки-супрессоры (от suppression - подавление) - блокаторы.

Иммунопатологическими называются процессы, развитие которых связано с нарушением функции иммунокомпетентной (лимфоидной) ткани. Морфология иммунопатологических процессов включает структурное выражение нарушений иммуногенеза (антигенная стимуляция или иммунный дефицит) и местных иммунных реакций, совершающихся в сенсибилизированном организме - реакции гиперчувствительности.

Морфология нарушений иммуногенеза может касаться вилочковой железы и периферической лимфоидной ткани.

Изменения вилочковой железы, возникающие при нарушениях иммуногенеза, представлены следующими процессами:

1. аплазия;

2. гипоплазия;

3. дисплазия;

4. акцидентальная инволюция;

5. атрофия;

6. тимомегалия;

7. гиперплазия с лимфоидными фолликулами.

Аплазия, гипоплазия и дисплазия являются врожденными пороками развития тимуса и характеризуются преимущественно дефицитом клеточного звена иммунитета.

Тимические гормоны отсутствуют или вырабатываются в незначительных количествах. Размеры железы обычно уменьшены (при аплазии отсутствует тимус) нарушено деление на корковое и мозговое вещество, число лимфоцитов уменьшено.

Акцидентальная инволюция характеризуется уменьшением долек вилочковой железы, а соответственно и массы органа за счет потери лимфоцитов корковой зоны с последующим коллапсом органа.

Акцидентальная трансформация возникает при различных стрессовых воздействиях, при голодании, рентгеновском облучении, под влиянием лекарственных, в частности гормональных и цитостатических, препаратов. Однако, чаще всего она наблюдается при инфекционных заболеваниях, при гемобластозах и злокачественных опухолях у детей.

Выделяют 5 основных фаз изменения вилочковой железы (Ивановская Т.Е., 1978).

1-я фаза соответствует неизмененной вилочковой железе здорового ребенка.

2-я фаза характеризуется гнездной убылью лимфоцитов из коркового слоя и налипанием их на макрофаги, что создает впечатление «звездного неба».

3-я фаза характеризуется дальнейшей убылью лимфоцитов из коркового слоя, что приводит к инверсии слоев - мозговое вещество становится более богатым лимфоцитами по сравнению с корковым. Происходит активация ретикулоэпителия, отмечается новообразование многих тимических телец.

В 4-ой фазе происходит нарастающий коллапс долек, слои становятся неразличимыми, тимические тельца крупные, нередко образуют кистозные полости.

При 5-й фазе дольки имеют вид узких тяжей, соединительнотканные прослойки расширены, лимфоцитов и тимических телец мало, многие из них обызвествлены, что может быть расценено как приобретенная атрофия.

МИКРОПРЕПАРАТ «Акцидентальная трансформация тимуса» (окраска гематоксилин-эозином). Деление вилочковой железы на корковый и мозговой слои неразличима из-за убыли лейкоцитов в мозговом слое. Резко выражен коллапс долек. Тимические тельца слившиеся, образуют крупные кистозно расширенные образования, содержащие бледно окрашенный белковый секрет с чешуйчатыми сферическими включениями и ядерный детрит. В отдельных местах наблюдается обызвествление тимических телец. Соединительно-тканные перегородки расширены, отечны.

Атрофия вилочковой железы является частой причиной приобретенных иммунодефицитных состояний. Характеризуется уменьшением в объеме долек паренхимы, обызвествлением телец Гассаля, разрастанием в периваскулярных пространствах соединительной и жировой ткани с последующим коллапсом долек.

Тимомегалия характеризуется увеличением массы и объема паренхимы при сохранении нормального строения. Может быть врожденной и приобретенной. Микроскопически отмечается гиперплазия лимфоидной ткани. Уровень тимических гормонов снижен. Смерть больных с тимомегалией чаще возникает от инфекционных или инфекционно-аллергических заболеваний, у детей возможно развитие синдрома внезапной смерти.

Гиперплазия с лимфоидными фолликулами характеризуется появлением в ткани тимуса лимфоидных фолликулов, которые в норме не встречаются.

Изменения периферической лимфоидной ткани при антигенной стимуляции характеризуются макрофагальной реакцией, гиперплазией лимфоцитов с последующей плазмоцитарной трансформацией.

При наследственной недостаточности периферической лимфоидной ткани в селезенке и лимфатических узлах наблюдается уменьшением или исчезновение фолликулов, отсутствие коркового слоя (В-зависимая зона) лимфоузлов, при сохранении околокоркового слоя (Т-зависимая зона).

Гиперчувствительность – это патологическая чрезмерно сильная иммунная реакция на чужеродный агент, которая приводит к повреждению тканей организма.

Реакции гиперчувствительности - это местные иммунные (аллергические) реакции, совершающиеся в сенсибилизированном организме.

Выделяют следующие механизмы:

1. Анафилактическая реакция немедленного типа (реагиновая), связана с IgЕ. Особенностями являются быстрота развития, преобладание альтеративных и сосудисто-экссудативных изменений, медленное течение репаративных процессов.

2. Антителозависимая цитотоксичность.

3. Реакция иммунных комплексов.

4. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (связана с действием на ткани сенсибилизированных лимфоцитов и макрофагов, вызывая цитолиз).

5. Антитело-зависимые функциональные изменения(Болезнь Грейвса, myasthenia gravis).

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ I (НЕМЕДЛЕННОГО) ТИПА

Механизм развития: первое поступление антигена (аллергена) активирует иммунную систему, что приводит к синтезу антител – IgE (реагины), которые имеют специфическую реактивность против данного антигена. Затем они фиксируются на поверхностной мембране тканевых базофилов и базофилов крови благодаря высокому сродству IgE к Fc-рецепторам. Синтез антител в достаточном количестве для развития гиперчувствительности длится одну или более недель. При последующем введении того же самого антигена происходит взаимодействие антитела (IgE) и антигена на поверхности тканевых базофилов или базофилов крови, что вызывает их дегрануляцию. Из цитоплазматических гранул тканевых базофилов в ткани выходят вазоактивные вещества (гистамин и разнообразные ферменты, которые участвуют в синтезе брадикинина и лейкотриенов), которые вызывают вазодилятацию, увеличение сосудистой проницаемости и сокращение гладкой мускулатуры. Тканевые базофилы также выделяют факторы, которые являются хемотаксичными для нейтрофилов и эозинофилов; при исследовании препаратов из тканей, где возникла реакция гиперчувствительности I типа, определяется большое количество эозинофилов, а также в крови больных наблюдается повышение количества эозинофилов. Эозинофилы активируют как свертывание крови, так и систему комплемента и способствуют дальнейшей дегрануляции базофилов крови и тканевых базофилов. Однако эозинофилы также выделяют арилсульфатазу B и гистаминазу, которые разрушают лейкотриены и гистамин соответственно; таким образом они ослабляют аллергический ответ.

Нарушения, возникающие при гиперчувствительности I типа:
- местные проявления – атопия - представляет собой врожденную предрасположенность к патологическому ответу против определенных аллергенов. Атопические реакции широко распространены и могут происходить во многих органах.
При попадании аллергена в кожу возникает немедленное покраснение, отек (иногда с появлением волдырей [крапивница]) и зуд; в некоторых случаях развиваются острый дерматит или экзема. Антиген может входить в контакт с кожей непосредственно, при инъекциях (в том числе и при укусах насекомых) или пероральном поступлении в организм (при пищевой и лекарственной аллергии). При вдыхании аллергена (например, пыльцы растений, шерсти животных) в слизистой оболочке носа возникает вазодилятация и гиперсекреция слизи (аллергический ринит). Ингаляция аллергенов (пыльца растений, пыль) ведет к сокращению гладкой мускулатуры бронхов и гиперсекреции слизи, что приводит к острой обструкции дыхательных путей и удушью (аллергическая бронхиальная астма). Пероральное попадание аллергена (например, орехов, моллюсков, крабов) вызывает сокращение мускулатуры кишечника и секрецию жидкости, что проявляется в виде спастических болей в животе и диареи (аллергический гастроэнтерит).
- системные проявления – анафилаксия – редкая, но чрезвычайно опасная для жизни системная реакция гиперчувствительности I типа. Попадание вазоактивных аминов в кровоток вызывает сокращение гладкой мускулатуры, распространенную вазодилятацию и увеличение сосудистой проницаемости с выходом жидкости из сосудов в ткани. Возникающие при этом периферическая сосудистая недостаточность и шок могут привести к смерти в течение нескольких минут (анафилактический шок). В менее тяжелых случаях увеличение сосудистой проницаемости ведет к аллергическому отеку, который имеет наиболее опасное проявление в гортани, т.к. он может вызвать фатальную асфиксию. Системная анафилаксия обычно возникает при инъекции аллергенов (например, пенициллина, чужеродной сыворотки, местных анестетиков, рентгеноконтрастных веществ). Реже анафилаксия может возникать при пероральном поступлении аллергенов (моллюски, крабы, яйца, ягоды) или при попадании аллергенов в кожу (укусы пчел и ос). У сенсибилизированных людей даже небольшое количество аллергена может спровоцировать развитие смертельной анафилаксии (например, введение пенициллина внутрикожно (тест на гиперчувствительность к пенициллину)).

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ II ТИПА

Гиперчувствительность II типа характеризуется реакцией антитела с антигеном на поверхности клетки хозяина, которая вызывает разрушение этой клетки. Вовлеченный антиген может быть собственным, но по каким-то причинам распознанным иммунной системой как чужеродный (при этом возникает аутоиммунное заболевание). Антиген также может быть внешним и может накапливаться на поверхности клетки (например, лекарство может быть гаптеном, при соединении с белком мембраны клетки и, таким образом, оно стимулирует иммунный ответ). В результате поступления первой (“сенсибилизирующей”) дозы антигена происходит синтез обладающих специфической реактивностью антител класса M и G. При повторном попадании антигена реакция антиген-антитело происходит на поверхности клеток, несущих антиген, что приводит к их лизису, в котором могут принимать участие несколько механизмов. Специфическое антитело, обычно IgG или IgM, синтезируемое против антигена, взаимодействует с ним на поверхности клетки и вызывает повреждение клетки несколькими путями:

1. Цитотоксичность, опосредованная комплементом – активация каскада комплемента ведет к формированию “мембраноатакующего” комплекса C5b6789, который вызывает лизис мембраны клетки.

2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность – комплекс антиген-антитело распознается несенсибилизированными “нулевыми” лимфоцитами (NК-клетки), которые уничтожают клетку.

3. Антителозависимое повреждение соединительной ткани – антитело может фиксироваться на антигенах соединительной ткани, вызывая таким образом воспаление.

Проявления реакции гиперчувствительности II типа зависят от типа клетки, несущей антиген. Обратите внимание, что реакции на переливание крови – фактически нормальные иммунные ответы против чужеродных клеток. Они идентичны по механизму реакции гиперчувствительности II типа и также неблагоприятно воздействуют на больного, в связи с чем гемотрансфузионные осложнения часто рассматриваются вместе с нарушениями, возникающими при гиперчувствительности.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ III ТИПА

Взаимодействие антигена и антитела может приводить к формированию иммунных комплексов местно (в участке повреждения) или генерализованно (в кровотоке). Накопление иммунных комплексов в различных участках организма активирует комплемент и вызывает острое воспаление и некроз.При III типе гиперчувствительности происходит накопление иммунных комплексов в тканях. Это ведет к активации комплемента, что сопровождается повреждением тканей и развитием острого воспаления. Иммунокомплексные заболевания могут быть системными, которые вызываются циркулирующими антителами (например, сывороточная болезнь), или местными в результате формирования иммунных комплексов в месте поступления антигена (феномен Артюса).

Различают два типа иммунокомплексного повреждения:

Реакции типа феномена Артюса– при реакциях типа феномена Артюса некроз ткани происходит в участке введения антигена. Повторные введения антигена приводят к накоплению большого количества преципитирующих антител в сыворотке. Последующее введение того же самого антигена ведет к формированию больших антиген-антительных комплексов, которые оседают локально в маленьких кровеносных сосудах, где они активируют комплемент, что сопровождается развитием тяжелой местной острой воспалительной реакции с кровоизлияниями и некрозом. Это явление наблюдается очень редко. Оно бывает в коже после повторного введения антигена (например, при вакцинации от бешенства, когда делаются многократные введения вакцины). Степень выраженности воспаления зависит от дозы антигена. Гиперчувствительность III типа, как полагают, ответственна за возникновение гиперчувствительного пневмонита - заболевания легких, которое проявляется кашлем, диспноэ и лихорадкой через 6-8 часов после вдыхания некоторых антигенов. Если поступления антигена повторяются, то возникает хроническое гранулематозное воспаление. I и IV типы гиперчувствительности могут сосуществовать с III типом.

Реакции типа сывороточной болезни– реакции, вызываемые также иммунокомплексным повреждением, встречаются чаще, чем реакции типа феномена Артюса. Течение реакций зависит от дозы антигена. Повторное поступление большой дозы антигена, например, чужеродных белков сыворотки, лекарств, вирусных и других микробных антигенов, приводит к формированию в крови иммунных комплексов. В присутствии излишка антигена они остаются маленькими, растворимыми и циркулируют в кровотоке. В конечном счете они проходят через эндотелиальные поры мелких сосудов и накапливаются в их стенке, где они активируют комплемент и приводят к опосредованному комплементом некрозу и острому воспалению стенки сосуда (некротизирующий васкулит). Васкулит может быть генерализованным, поражая большое количество органов (например, при сывороточной болезни благодаря введению чужеродной сыворотки или при системной красной волчанке, аутоиммунном заболевании) или может затрагивать отдельный орган (например, при постстрептококковом гломерулонефрите). Иммунокомплексное повреждение может происходить при многих заболеваниях. При некоторых из них, включая сывороточную болезнь, системную красную волчанку и постстрептококковый гломерулонефрит, иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни. При других, типа гепатита B, инфекционного эндокардита, малярии и некоторых типов злокачественных опухолей, иммунокомплексный васкулит возникает как осложнение болезни.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ IV (ЗАМЕДЛЕННОГО) ТИПА

В отличие от других реакций гиперчувствительности, в гиперчувствительности замедленного типа участвуют клетки, а не антитела. Этот тип опосредуется сенсибилизированными T-лимфоцитами, которые или непосредственно проявляют цитотоксичность, или путем секреции лимфокинов. Реакции гиперчувствительности IV типа обычно возникают через 24–72 часа после введения антигена сенсибилизированному человеку, что отличает данный тип от I типа гиперчувствительности, который часто развивается в пределах минут. При гистологическом исследовании тканей, в которых протекает реакция гиперчувствительности IV типа, выявляется некроз клеток и выраженная лимфоцитарная инфильтрация. Прямая цитотоксичность T-клеток играет важную роль при контактном дерматите, в ответе против опухолевых клеток, инфицированных вирусом клеток, пересаженных клеток, несущих чужеродные антигены и при некоторых аутоиммунных болезнях.
T-клеточная гиперчувствительность в результате действия различных лимфокинов также играет роль при гранулематозном воспалении , причиной которого является внутриклеточная персистенция антигена, который по каким-то причинам не уничтожается макрофагами. Длительная цитокиновая стимуляция макрофагов приводит к слиянию последних и формированию гигантских клеток. Скорость развития реакции – около 2 недель.

Проявление этого типа гиперчувствительности – основа кожных тестов, используемых в диагностике этих инфекций (туберкулиновая, лепроминовая, гистоплазминовая и кокцидиоидиновая пробы). При этих тестах внутрикожно вводятся инактивированные микробные или грибковые антигены. При положительной реакции через 24–72 часа в месте введения развивается гранулематозное воспаление, которое проявляется в виде образования папулы. Положительный тест указывает на наличие отсроченной гиперчувствительности против введенного антигена и является свидетельством того, что организм ранее встречался с данным антигеном.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ V ТИПА

Антитела способны изменять функциональную активность рецепторов, если рецепторы являются антигенами. При образовании антител (IgG), которые связываются с рецепторами к ТТГ на фолликулярных эпителиальных клетках щитовидной железы развивается болезнь Грейвса (первичный гипертиреоидизм). Это взаимодействие ведет к стимуляции фермента аденилатциклазы, что приводит к увеличению уровня цАМФ и к секреции повышенного количества гормонов щитовидной железы. Ингибирующие антитела играют ключевую роль при тяжелой миастении (myasthenia gravis ) – заболевании, которое характеризуется нарушением нервно-мышечной передачи и возникновением мышечной слабости. Болезнь вызывается антителами (IgG), направленными против ацетилхолиновых рецепторов на моторной концевой пластинке. Антитела конкурируют с ацетилхолином за место связывания на рецепторе, блокируя таким образом передачу нервного импульса.
Механизм ингибирования также лежит в основе пернициозной анемии, при которой антитела связываются с внутренним фактором и ингибируют поглощение витамина B 12 .

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНАХ ПРИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Морфологически при антигенной стимуляции (сенсибилизации) организма наиболее выраженные изменения наблюдаются в лимфатических узлах, прежде всего регионарных к месту поступления антигена. Лимфатические узлы увеличены в размерах, полнокровные. При I-III типах гиперчувствительности в светлых центрах фолликулов коркового и в мякотных тяжах мозгового слоев выявляется обилие плазмобластов и плазматических клеток. Количество Т-лимфоцитов уменьшено. В синусах отмечается большое количество макрофагов. Степень макрофагально-плазмоцитарной трансформации лимфоидной ткани отражает напряженность иммуногенеза и прежде всего уровень выработки антител (иммуноглобулинов) клетками плазмоцитарного ряда. Если в ответ на антигенную стимуляцию развиваются преимущественно клеточные иммунные реакции (IV тип гиперчувствительности), то в лимфатических узлах в паракортикальной зоне пролиферируют в основном сенсибилизированные лимфоциты, а не плазмобласты и плазматические клетки. При этом происходит расширение Т-зависимых зон. Селезенка увеличивается, становится полнокровной. При I-III типах гиперчувствительности на разрезе хорошо видны резко увеличенные большие серовато-розоватые фолликулы. Микроскопически отмечается гиперплазия и плазматизация красной пульпы, обилие макрофагов. В белой пульпе, особенно по периферии фолликулов, также много плазмобластов и плазмоцитов. При IV типе гиперчувствительности морфологическая перестройка аналогична изменениям, наблюдаемым в лимфатических узлах в Т-зонах.
Кроме того, в органах и тканях, в которых развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа – ГНТ (I, II, III типы), имеет место острое иммунное воспаление. Оно характеризуется быстротой развития, преобладанием альтеративных и экссудативных изменений. Альтеративные изменения в виде мукоидного, фибриноидного набухания и фибриноидного некроза наблюдаются в основном веществе и волокнистых структурах соединительной ткани. В очаге иммунного воспаления выражена плазморрагия, выявляется фибрин, нейтрофилы, эритроциты. При IV типе гиперчувствительности (реакция гиперчувствительности замедленного типа – ГЗТ) лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация (сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги) в очаге иммунного конфликта являются выражением хронического иммунного воспаления. Для доказательства принадлежности морфологических изменений к иммунной реакции необходимо применение иммуногистохимического метода, в некоторых случаях может помочь электронно-микроскопическое исследование.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Иммунная система распознает собственные антигены организма как “свои” антигены и не реагирует на них (естественная толерантность). Аутоиммунные болезни возникают при нарушении этой естественной толерантности, что ведет к иммунному ответу против собственных антигенов.
Естественная толерантность к антигенам возникает при встрече иммунной системы с антигеном в эмбриональном периоде жизни. Выделяют центральную и периферическую толерантность. Центральная толерантность – отрицательный отбор аутореактивных Т- и В-лимфоуитов в центральных органах иммунной системы, т.е. в тимусе и костном мозге (клональная делеция). Периферическая толерантность – на уровне периферических органов иммуногенеза, осуществляется клональной инактивацией зрелых Т-клеток и супрессорным эффектом Т-хелперов. Аутоиммунизация представляет собой поломку естественной толерантности с последующим возникновением специфического гуморального и/или клеточного ответа против собственных антигенов организма. Повреждение клеток при аутоиммунных болезнях вызвано и гуморальной, и клеточной гиперчувствительностью (типы II, III и IV). Имеется несколько различных механизмов развития аутоиммунных заболеваний.

Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

1 Гены иммунного ответа (Ir антигены) тесно связаны с HLA антигенами. При аутоиммунных заболеваниях, при которых наблюдается повреждение Ir антигенов, определяется увеличение распространенности некоторых HLA типов

В патогенезе аутоиммунных болезней различают следующие факторы:

1. Предрасполагающие:

Гены системы НLА;

Гормональный фон, связанный с полом;

Генетические обусловленные особенности клеток органов-мишеней.

2. Инициирующие:

Вирусные и бактериальные инфекции;

Физические и химические воздействия.

3. способствующие:

Снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов и антиидиотипических антител.

Похожая информация.

Рис. 19. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигена: а - классический путь активации; 6 - активация суперантигеном.

Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не поглощается антигенпредставляющей клеткой и не подвергается обычному перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом суперантиген как бы обходит этот необходимый для специфического распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его антигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекрестное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецептором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелпе- ров возможна одновременная активация большого их количества.
Таким образом, отличительные особенности стимуляции Т-лимфо- цитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:

1. Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) антигена в антигенпредставляющей клетке;
2. Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности молекул комплекса HLA и Т-клеточного распознающего рецептора;
3. Суперантиген способен стимулировать в 103-104 раз больше лимфоцитов, чем процессированный антиген;
4. Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;
5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только Т-лимфоциты-хелперы (CD4);
6. Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным суперантигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

1. Теория генетической предрасположенности. Согласно современным данным, существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрасположенность контролируется по меньшей мере шестью генами, расположенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль которого. в реализации иммунного ответа является первостепенной. Установлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2, DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с HLA-DR4, тиреоидит. Хашимото - с HLA-DR5, рассеянный множественный склероз - с HLA-DR2, системная красная волчанка - с HLA-DR3.

1. Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, определенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облегчающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много аргументов как в свою пользу, так и против. Например при таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а также при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA- антигенами не обнаруживается.

1. Гипотеза о влиянии гипотетического Ir-гена на предрасположенность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант, наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опосредованной Т-лимфоцитами).

1. Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое время был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминантам хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболевания. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизменилась и представлена двумя вариантами (рис. 20).

Рис. 20. Роль мимикрии в развитии аутоиммунитета (объяснение в тексте).

1. генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механизме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме - для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам приходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутриклеточные возбудители.

1. Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против антигена, ассоциированного с данным заболеванием.
2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен иммунный ответ.
3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей антитела или цитотоксические Т-лимфоциты.
4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.

1. Наличие специфических аутоантител;
2. Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется с помощью реакции бласттрансформации - РБТ и теста ингибиции миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);
3. Повышение уровня гамма-глобулина и/или IgG;
4. Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящее к повышению иммунорегуляторного индекса;
5. Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
6. Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях (IgG, IgM, СЗ, С4 и фибрин);
7. Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;
8. Определение HLA-фенотипа.

6.1 АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания достаточно широко распространены в человеческой популяции: ими страдает до 5% населения Земли. К примеру, ревматоидным артритом в США больны 6,5 млн человек, в Англии в крупных городах до 1% взрослых людей являются инвалидами с рассеянным склерозом, юношеский диабет поражает до 0,5% населения планеты. Печальные примеры можно продолжить.

Следует прежде всего отметить различие между аутоиммунными реакциями, или аутоиммунным синдромом и аутоиммунными заболеваниями, в основе которых лежит взаимодействие между компонентами иммунной системы и собственными здоровыми клетками и тканями. Первые развиваются в здоровом организме, протекают непрерывно и осуществляют устранение отмирающих, стареющих, больных клеток, а также возникают при какой-либо патологии, где они выступают не как ее причина, а как следствие. Аутоиммунные заболевания, которых насчитывают к настоящему времени около 80, характеризуются самоподдерживающимся иммунным ответом на собственные антигены организма, который повреждает клетки, содержащие аутоантигены. Нередко развитие аутоиммунного синдрома далее переходит в аутоиммунное заболевание.

Классификация аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания условно разделяют на три основных типа.

1. Органоспецифические болезни, которые вызываются аутоантителами и сенсибилизированными лимфоцитами против одного или группы аутоантигенов конкретного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К ним относятся тиреоидит Хосимото, миастения гравис, первичная микседема (тиреотоксикоз), пернициозная анемия, аутоиммунный атрофический гастрит, болезнь Аддисона, ранняя менопауза, мужское бесплодие, вульгарная пузырчатка, симпатическая офтальмия, аутоиммунный миокардит и увеит.

2. При неорганоспецифических заболеваниях аутоантитела к аутоантигенам ядер клеток, ферментов цитоплазмы, митохондрий и т.д. взаимодействуют с разными тканями данного или даже другого

вида организма. Аутоантигены в этом случае не изолированы (не являются «забарьерными») от контакта с лимфоидными клетками. Аутоиммунизация развивается на фоне ранее существовавшей толератнтности. К таким патологическим процессам относят системную красную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, ревматоидный артрит, дерматомиозит (склеродермия).

3. Смешанные болезни включают оба перечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксическими против клеток поражаемых органов (или действовать непосредственно через комплекс АГ-АТ), которые, откладывась в организме, обусловливают его патологию. К этим заболеваниям относят первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновую энтеропатию, синдром Гудпасчера, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунную форму бронхиальной астмы.

Механизмы развития аутоиммунных реакций

Одним из основных механизмов, препятствующих развитию в организме аутоиммунной агрессии против собственных тканей, является формирование неотвечаемости к ним, называемой иммунологической толерантностью. Она не является врожденной, формируется в эмбриональном периоде и состоит в негативной селекции, т.е. элиминации аутореактивных клонов клеток, которые несут на своей поверхности аутоантигены. Именно нарушение такой толерантности и сопровождается развитием аутоиммунной агрессии и, как следствие, образованием аутоиммунитета. Как отмечал в своей теории Бернет, в эмбриональный период контакт таких аутореактивных клонов со «своим» антигеном вызывает не активацию, а гибель клеток.

Однако не все так просто.

Во-первых, важно сказать, что находящийся на Т-лимфоцитах антиген-распознающий репертуар сохраняет все клоны клеток, несущих все типы рецепторов для всех возможных антигенов, в том числе и аутоантигенов, на которых они комплексированы вместе с собственными молекулами HLA, что позволяет различить «свои» и «чужие» клетки. Это -этап «положительной селекции», за которым следует отрицательная селекция аутореактивных клонов. Они начинают взаимодействовать с дендритными клетками, несущими те же комплексы HLA молекул с аутоантигенами тимуса. Такое взаимодействие сопровождается передачей сигнала в аутореактивные тимоциты, и они подвергаются гибели по механизму апоптоза. Однако в тимусе представлены не все аутоантигены, поэтому некоторая часть

аутореактивных Т-клеток все же не устраняется и поступает из тимуса на периферию. Именно они и обеспечивают аутоиммунный «шум». Однако, как правило, эти клетки обладают сниженной функциональной активностью и не вызывают патологических реакций, как и аутореактивные В-лимфоциты, подвергающиеся отрицательной селекции и избежавшие элиминации, также не могут вызвать полноценный аутоиммунный ответ, поскольку не получают костимуляторный сигнал от Т-хелперов, и кроме того, могут подавляться специальными супрессорными вето -клетками.

Во-вторых, несмотря на отрицательную селекцию в тимусе часть аутореактивных клонов лимфоцитов все же выживает за счет не абсолютного совершенства системы элиминации и наличия клеток долговременной памяти, длительно циркулирует в организме и является причиной развития в последующем аутоиммунной агрессии.

После создания в 70-х годах прошлого столетия новой теории Ерне механизмы развития аутоиммунной агрессии еще более прояснились. Было предположено, что в организме постоянно работает система самоконтроля, включающая наличие на лимфоцитах рецепторов к антигенам и особых рецепторов к этим рецепторам. Такие АГ-распознающие рецепторы и антитела к антигенам (также фактически являющиеся их растворимыми рецепторами) назвали идиотипами, а соответствующие антирецепторы, или антиантитела-антиидиотипами.

В настоящее время равносвесие между идиотип-антиидиотип взаимодействиями рассматривается как важнейшая система самораспознавания, которая является ключевым процессом поддержания клеточного гомеостаза в организме. Естественно, нарушение такого равновесия и сопровождается развитием аутоиммунной патологии.

Такое нарушение может обусловливаться: (1) снижением супрессорной активности клеток, (2) появлением в кровотоке забарьерных («секвестрированных» антигенов глаза, гонад, головного мозга, черепно-мозговых нервов, с которыми иммунная система в норме не имеет контакта и при его возникновении реагирует на них как на чужеродные, (3) антигенной мимикрией за счет микробных антигенов, имеющих общие детерминанты с нормальными антигенами, (4) мутацией аутоантигенов, сопровождающейся модификацией их специфичности, (5) повышением количества аутоантигенов в циркуляции, (6) модификацией аутоантигенов химическими агентами, вирусами и др. с образованием биологически высокоактивных суперантигенов.

Ключевой клеткой иммунной системы в развитии аутоиммунных заболеваний является аутореактивный Т-лимфоцит, который реагирует на конкретный аутоантиген при органоспецифических заболеваниях и далее через иммунный каскад и вовлечение В-лимфоцитов вызывает образование органоспецифических аутоантител. В случае органонеспецифических заболеваний скорее всего аутореактивные Т-лимфоциты взаимодействуют не с эпитопом аутоантигена, а антигенной детерминантой антиидиотипических аутоантител к нему, что указано выше. Более того, аутореактивные В-лимфоциты, которые не могут активироваться в отсутствие костимулирующего фактора Т- клетки и синтезировать аутоантитела, сами обладают способностью презентировать мимикрирующий антиген без АГ-представляющей клетки и представлять его неаутореактивным Т-лимфоцитам, которые превращаются в Т-хелперы и активируют В-клетки на синтез аутоантител.

Среди аутоантител, образуемых В-лимфоцитами, особый интерес представляют естественные аутоантитела к аутологичным антигенам, которые в немалом проценте случаев выявляются и длительно сохраняются у здоровых людей. Как правило, это аутоантитела IgM класса, которые, по-видимому, все же следует считать предвесниками аутоиммунной патологии. По этой причине, чтобы разобраться в подробной ситуации и установить патогенную роль аутоантител, предложены следующие критерии диагностики аутоагрессии:

1. Прямое доказательство циркулирующих или связанных аутоАТ или сенсибилизированных Лф, направленных против аутоАГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация причинного аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Адоптивный перенос аутоиммунного процесса сывороткой или сенсибилизированными Лф.

4. Возможность создания экспериментальной модели заболевания с морфологическими изменениями и синтезом АТ или сенсибилизированных Лф при моделировании заболевания.

Как бы то ни было, специфические аутоантитела служат маркерами аутоиммунных заболеваний и применяются при их диагностике.

Следует отметить, что наличия специфических аутоантител и сенсибилизированных клеток еще недостаточно для развития аутоиммунного заболевания. Большую роль при этом играют патогенные факторы внешней среды (радиация, силовые поля, загрязненные

продукты, микроорганизмы и вирусы и т.д.), генетическая предрасположенность организма, в том числе сцепленная с генами HLA (рассеянный склероз, диабет и др.), гормональный фон, применение различных медикаментов, нарушения иммунитета, в том числе цитокинного баланса.

В настоящее время можно предложить ряд гипотез механизма индукции аутоиммунных реакций (приводимая ниже информация частично заимствована у Р.В. Петрова).

1. Несмотря на систему самоконтроля в организме присутствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты, которые при определенных условиях взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, способствуя выделению скрытых аутоантигенов, стимуляторов, митогенов, активирующих клетки, в том числе В-лимфоциты.

2. При травмах, инфекциях, дегенерациях, воспалении и проч. выделяются «секвестрированные» (забарьерные) аутоантигены, на которые вырабатываются аутоантитела, разрушающие органы и ткани.

3. Перекрестно-реагирующие «мимикрирующие» АГ микроорганизмов, общие с аутоантигенами нормальных тканей. Длительно находясь в организме, устраняют толерантность, активируют В-клетки на синтез агрессивных аутоантител: пример, -гемолитический стрептококк группы А и ревматическое поражение клапанов сердца и суставов.

4. «Суперантигены» - образуемые кокками и ретровирусами токсические белки, вызывающие сильнейшую активацию лимфоцитов. Например, нормальные АГ активируют лишь 1 на 10 000 Т-клеток, а суперантигены - 4 из 5! Присутствующие при этом в организме аутореактивные лимфоциты немедленно запустят аутоиммунные реакции.

5. Наличие у пациентов генетически программированной слабости иммунного ответа на конкретный АГиммунодефицит. Если его содержит микроорганизм, возникает хроническая инфекция, разрушающая ткани и высвобождающая различные аутоАГ, на которые развивается аутоиммунный ответ.

6. Врожденный дефицит Т-супрессоров, что отменяет контроль функции В-клеток и индуцирует их ответ на нормальные антигены со всеми последствиями.

7. Аутоантитела в определенных условиях «ослепляют» Лф, блокируя их рецепторы, распознающие «свое» и «чужое». В результате отменяется естественная толерантность и формируется аутоиммунный процесс.

Кроме перечисленных выше механизмов индукции ауотиммунных реакций, следует отметить также:

1. Индукцию экспрессии HLA-DR-антигенов на клетках, ранее их не имеющих.

2. Индукцию вирусами и другими агентами модификации активности аутоантигенов-онкогенов, регуляторов продукции цитокинов и их рецепторов.

3. Снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты. Более того, в отсутствие пролиферативного стимула В-лимфоциты погибают от апоптоза, тогда как при аутоиммунных заболеваниях он подавляется и такие клетки, наоборот, накапливаются в организме.

4. Мутацию Fas-лиганда, которая приводит к тому, что его взаимодействие с Fas-рецептром не индуцирует апоптоз в аутореактивных Т-клетках, но подавляет связывание рецептора с растворимым Fas- лигандом и задерживает тем индуцированный им апоптоз клеток.

5. Дефицит особых Т-регуляторных CD4+CD25+ с экспрессией гена FoxP3 Т-лимфоцитов, которые блокируют пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, что ее существенно усиливает.

6. Нарушение участка связывания на хромосомах 2 и 17 особого регулирующего белка Runx-1 (РА,СКВ, псориаз).

7. Образование у плода аутоантител класса IgM ко многим компонентам аутоклеток, которые не элиминируются из организма, накапливаются с возрастом и у взрослых вызывают аутоиммунные заболевания.

8. Иммунные препараты, вакцины, иммуноглобулины могут вызвать аутоиммунные расстройства (допегит - гемолитическую анемию, апрессин - СКВ, сульфаниламиды - узелковый периартериит, пиразолон и его производные - агранулоцитоз).

Ряд препаратов может если не индуцировать, то усилить начавшуюся иммунопатологию.

Врачам очень важно знать, что следующие препараты обладают иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (Эрик, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), стимуляторы метаболизма (оротат К, рибоксин), психотропные препараты (ноотропил, пирацетам, фенамин, сиднокарб), плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатиноль).

Сопряженность аутоиммунных заболеваний с другими заболеваниями

Аутоиммунные расстройства (ревматические заболевания) могут сопровождаться опухолевым поражением лимфоидной ткани и неоп-

лазмами других локализаций, но и пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний (табл.1).

Таблица 1. Ревматическая аутоиммунная патология при злокачественных новообразованиях

Так, при гипертрофической остеоартропатии выявляют рак легких, плевры, диафрагмы, реже желудочно-кишечного тракта, при вторичной подагре - лимфопролиферативные опухоли и метастазы, при пирофосфатной артропатии и моноартрите - метастазы в кости. Нередко полиартрит и волчаночноподобный и склероподобный синдромы сопровождаются злокачественными опухолями различной локализации, а ревматическая полимиалгия и криоглобулинемия - соответственно раком легких, бронхов и синдромом повышенной вязкости крови.

Часто и злокачественные новообразования проявляются ревматическими заболеваниями (табл.2).

При ревматоидном артрите повышен риск развития лимфогранулематоза, хронического миелолейкоза, миеломы. Опухоли чаще возникают при хроническом течении заболевания. Индукция неоплазм увеличивается по мере возрастания продолжительности заболевания, например, при синдроме Шегрена риск заболевания раком увеличивается в 40 раз.

В основе этих процессов лежат следующие механизмы: экспрессия антигена CD5 на В-клетках, синтезирующих органоспецифические антитела (в норме этот антиген представлен на Т-лимфоцитах); избыточная пролиферация больших гранулярных лимфоцитов, облада

Таблица 2. Злокачественные опухоли и ревматические заболевания

ющих активностью натуральных киллеров (фенотипически они относятся к СD8 + лимфоцитам); инфицирование ретровирусами HTLV-1 и вирусами Эпстайна-Барр; поликлональная активация В-клеток с выходом из-под регуляции этого процесса; гиперпродукция ИЛ-6; длительное лечение цитостатиками; нарушение активности естественных киллеров; дефицит CD4+ -лимфоцитов.

При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Высокая частота аутоиммунных нарушений выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, недостаточности IgA, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgA, при атаксии-телеангиэктазии, тимоме, при синдроме Вискотта-Олдрича.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефициты (прежде всего связанные с функцией Т-клеток). У лиц с системными заболеваниями этот феномен выражен чаще (при СКВ в 50-90% случаев), чем при органоспецифических (при тиреоидите в 20-40% наблюдений).

Аутоантитела чаще возникают у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних людей без соответствующих клинических проявлений аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60% случаев.

Общим в клинике аутоиммунных заболеваний является их длительность. Различают хроническое прогрессирующее или хронически рецидивирующее течение патологических процессов. Информация об особенностях клинического выражения отдельных аутоиммунных заболеваний изложена ниже (частично приводимая информация позаимствована у С.В. Сучкова).

Характеристика некоторых аутоиммунных заболеваний

Системная красная волчанка

Аутоиммунное заболевание с системным поражением соединительной ткани, с отложением коллагена и формированием васкулитов. Характеризуется полисимптомностью, как правило, развивается у лиц молодого возраста. В процесс вовлекаются практически все органы и многие суставы, фатальным оказывается поражение почек.

При этой патологии образуются антинуклеарные аутоантитела к ДНК, в том числе нативной, нуклеопротеинам, антигенам цитоплазмы и цитоскелета, микробным белкам. Считают, что аутоАТ к ДНК появляются в результате образования ее иммуногенной формы в комплексе с белком, либо IgM аутоантителом анти-ДНК специфичности, возникшим в эмбриональном периоде, или взаимодействия идиотипа-антиидиотипа и компонентов клеток при микробной или вирусной инфекции. Возможно, определенная роль принадлежит апоптозу клеток, вызывающему при СКВ под влиянием каспазы 3 расщепление нуклеопротеосомного комплекса ядра с образованием ряда продуктов, реагирующих с соответствующими аутоантителами. Действительно, в крови больных с СКВ резко повышено содержание нуклеосом. Причем аутоантитела к нативной ДНК являются наиболее диагностически значимыми.

Чрезвычайно интересным наблюдением является обнаружение у ДНК-связывающих аутоантител также и ферментативной способности гидролизовать молекулу ДНК без комплемента. Такое антитело назвали ДНК-абзимом. Нет сомнения, что эта фундаментальная закономерность, которая, как оказалось, реализуется не только при СКВ, играет громадное значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний. При данной модели анти-ДНК аутоантитело обладает цитотоксической активностью по отношению к клетке, которая реализуется двумя механизмами: рецептор-опосредованным апоптозом и катализом ДНК-абзима.

Ревматоидный артрит

Образуются аутоантитела против экстрацеллюлярных компонентов, которые вызывают хроническое воспаление суставов. Аутоантитела относятся в основном к IgM классу, хотя встречаются и IgG, IgA и IgE, образуются против Fc-фрагментов иммуноглобулина G и называются ревматоидным фактором (РФ). Кроме них синтезируются аутоантитела к кератогиалиновым зернам (антиперинуклеарный фактор), кератину (антикератиновые АТ), коллагену. Существенно, что аутоантитела к коллагену неспецифичны, тогда как антиперинуклеарный фактор может оказаться предвестником формирования РА. Следует отметить также, что обнаружение IgM-РФ позволяет классифицировать серопозитивный или серонегативный РА, а IgA-РФ оказывается критерием высокоактивного процесса.

В синовиальной жидкости суставов обнаружены аутореактивные Т-лимфоциты, вызывающие воспаление, в которое вовлекаются макрофаги, усиливающие его выделяемыми провоспалительными цитокинами с последующим образованием гиперплазии синовиальной оболочки и повреждением хряща. Эти факты привели к возникновению гипотезы, допускающей инициацию аутоиммунного процесса Т-хелперами 1-го типа, активируемыми неизвестным эпитопом с костимуляторной молекулой, которые разрушают сустав.

Аутоиммунный тиреоидит Хосимото

Заболевание щитовидной железы, сопровождающееся ее функциональной неполноценностью с асептическим воспалением паренхимы, которая нередко инфильтрирована лимфоцитами и в последующем замещается соединительной тканью, образующей в железе уплотнения. Это заболевание проявляется тремя формами - тиреоидитом Хосимото, первичной микседемой и тиреотоксикозом, или болезнью Грейвса. Две первые формы характеризуются гипотиреозом, аутоантигеном в первом случае является тиреоглобулин, а при микседеме - белки клеточной поверхности и цитоплазмы. В общем ключевое влияние на функцию щитовидной железы оказывают аутоантитела к тиреоглобулину, рецептору тиреоид-стимулирующего гормона и тиреопероксидазе, они же используются в диагностике патологии. Аутоантитела подавляют синтез гормонов щитовидной железой, что отражается на ее функции. Вместе с тем В-лимфоциты могут связываться с аутоантигенами (эпитопами), влиять тем самым на пролиферацию Т-хелперов обоих типов, что сопровождается развитием аутоиммунного заболевания.

Аутоиммунный миокардит

При этом заболевании ключевая роль принадлежит вирусной инфекции, которая скорее всего является его пусковым механизмом. Именно при нем наиболее четко прослеживается роль мимикрирующих антигенов.

У пациентов с данной патологией обнаруживаются аутоантитела к кардиомиозину, рецепторам наружной мембраны миоцитов и, что самое главное, к белкам вирусов Коксаки и цитомегаловирусам. Существенно, что при этих инфекциях в крови выявляется очень высокая виремия, вирусные антигены в процессированной форме скапливаются на профессиональных антиген-представляющих клетках, которые могут активировать непримированные клоны аутореактивных Т-лимфоцитов. Последние начинают взаимодействовать с непрофессиональными антиген-представляющими клетками, т.к. не нуждаются в костимулирующем сигнале, и взаимодействуют с клетками миокарда, на которых в силу активации антигенами резко повышается экспессия адгезионных молекул (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин). Процесс взаимодействия аутореактивных Т-лимфоцитов также резко усиливается и облегчается за счет повышения на кардиомиоцитах экспрессии молекул HLA II класса. Т.е. аутоантигены миокардиоцитов распознаются Т-хелперами. Очень типично ведет себя развитие аутоиммунного процесса и вирусной инфекции: вначале мощная виремия и высокие титры антивирусных аутоантител, далее - снижение виремии вплоть до вирусонегативности и противовирусных антител, нарастание антимиокардиальных аутоантител с развитием аутоиммунного заболевания сердца. В экспериментах был четко продемонстрован аутоиммунный механизм процесса, при котором перенос Т-лимфоцитов от инфицированных мышей с миокардитом индуцировал у здоровых животных заболевание. С другой стороны, подавление Т- клеток сопровождалось резким положительным терапевтическим эффектом.

Миастения гравис

При этом заболевании ключевую роль играют аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам, которые блокируют их взаимодействие с ацетилхолином, полностью подавляя функцию рецепторов или резко усиливая ее. Следствием таких процессов является нарушение трансляции нервного импульса вплоть до резкой мышечной слабости и даже остановки дыхания.

Существенная роль в патологии принадлежит Т-лимфоцитам и нарушению в идиотипической сети, происходит также резкая гипертрофия тимуса с развитием тимомы.

Аутоиммунный увеит

Как и в случае миастении гравис, немалую роль в развитии аутоиммунного увеита, при котором развивается аутоиммунное хроническое воспаление увеаретинального тракта, играет инфицирование простейшими Toxoplasma gondii и вирусами цитомегалии и простого герпеса. При этом ключевая роль принадлежит мимикрирующим антигенам возбудителей, которые имеют общие детерминанты с тканями глаза. При данном заболевании появляются аутоантитела к аутоантигенам ткани глаза и микробным белкам. Эта патология является истинно аутоиммунной, поскольку введение пяти очищенных антигенов глаза экспериментальным животным вызывает развитие у них классического аутоиммунного увеита за счет образования соответствующих аутоантител и поражения ими увеальной оболочки.

Инсулинзависимый сахарный диабет

Широко распространенное аутоиммунное заболевание, при котором иммунная аутоагрессия направлена против аутоантигенов клеток островков Лангерганса они разрушаются, что сопровождается подавлением синтеза инсулина и следующими за ним глубочайшими метаболическими изменениями в организме. Это заболевание опосредовано в основном функционированием цитотоксических Т-лимфоцитов, которые сенсибилизированы, по-видимому, к внутриклеточной декарбоксилазе глутаминовой кислоты и белку р40. При этой патологии выявляют и аутоантитела к инсулину, но их патогенетическая роль пока не ясна.

Некоторые исследователи предлагают рассматривать аутоиммунные реакции при диабете с трех позиций: (1) диабет - типичное аутоиммунное заболевание с аутоагрессией против аутоантигенов бетаклеток; (2) при диабете образование антиинсулиновых аутоантител носит вторичный характер, формирующий синдром аутоиммунной инсулинорезистентности; (3) при диабете развиваются другие иммунопатологические процессы, как например, появление аутоантител к тканям глаза, почек и т.д. и их соответствующие поражения.

Болезнь Крона

Иначе гранулематозный колит - тяжелое рецидивирующее аутоиммунное воспалительное заболевание в основном толстой кишки

с сегментарным поражением всей стенки кишки лимфоцитарными гранулемами с последующим образованием проникающих щелевидных язв. Заболевание встречается с частотой 1:4000, чаще страдают молодые женщины. Оно ассоциировано с антигеном HLA-B27 и обусловлено образованием аутоантител к тканям слизистой оболочки кишечника при снижении количества и функциональной активности супрессорных Т-лимфоцитов и к мимикрирующим микробным антигенам. В толстой кишке обнаружено повышенное количество IgG- содержащих лимфоцитов, специфичных к туберкулезу. В последние годы появились обнадеживающие сообщения об успешном лечении этого заболевания с помощью антител к β-ФНО, которые подавляют активность аутореактивных Т-лимфоцитов.

Рассеянный склероз

При этой патологии также ключевую роль играют аутореактивные Т-клетки с участием Т-хелперов 1 типа, которые обусловливают разрушение миелиновой оболочки нервов с последующим развитием тяжелейшей симптоматики. Мишеневым аутоантигеном скорее всего является основной белок миелина, на который формируются сенсибилизированные Т-клетки. Немалая роль в патологии принадлежит апоптозу, проявления которого могут обусловить различные типы течения процесса - прогрессирующий или ремитирующий. В экспериментальной модели (экспериментальный энцефаломиелит) воспроизводится при иммунизации животных основным миелиновым белком. Не исключают определенную роль в этиологии рассеянного склероза вирусной инфекции.

Аутоиммунные заболевания системы крови

Их несколько - аутоиммунная гемолитическая анемия и нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура. Обусловлены образованием аутоантител к клеткам крови. Анемия возникает, когда антиэритроцитарные IgG аутоантитела вызывают лизис эритроцитов вне сосудов при участии К-клеток, к которым относятся макрофаги и естественные киллеры, фиксирующие аутоантитела через рецептор к Fc-фрагменту IgG,адсорбированному на эритроцитах. Аутоантитела IgM класса (холодовые) лизируют эритроциты при снижении температуры тела до 30 0 С. Нейтропения обусловлена разрушением гранулоцитов специфическими антигранулоцитарными аутоантителами, тромбоцитопения - антитромбоцитарными. Пернициозная анемия - заболевание, характеризующееся нарушением эритропоэза, разви-

тием гемобластического типа кроветворения, эритрофагии, анемии. Пернициозной анемии часто предшествует атрофический гастрит. В основе патологического процесса лежит образование аутоантител против париетальных клеток желудка и внутреннего фактора Кастла.

Болезнь Аддисона

Проявляется в гормональной недостаточности коры надпочечников с хроническим течением. Характерны - гипотония, адинамия, падение уровня сахара в крови, 17-ОКС - в моче. В сыворотке крови определяются аутоантитела против митохондрий и микросом клеток железы, которые и обусловливают атрофию и деструкцию надпочечников.

Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия)

Хроническое заболевание тонкой кишки, в основе которого лежит дефект слизистой оболочки в образовании пептидаз, расщепляющх растительный белок глютенклецивину, содержащуюся в злаках. Чаще страдают женщины. Клинически заболевание проявляется энтеритом, особенно при употреблении в пищу продуктов, богатых клейковиной. У пациентов часто обнаруживают антитела к глютену, недостаточность IgA.

Синдром Гудпасчера

Системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу геморрагического пневмонита и гломерулонефрита. Заболевают чаще мужчины в возрасте 20-30 лет. Прослеживается определенная связь заболевания с вирусными и бактериальными инфекциями, переохлаждениями. Начинается остро с высокой лихорадкой, хрипами в легких, с быстрым прогрессированием гломерулонефрита с исходом в почечную недостаточность. Характерны кровохарканье, гематурия, анемия. Обнаруживаются аутоантитела к базальным мембранам почек, которые также реагируют с базальными мембранами легких.

Синдром Шегрена

Хроническое воспаление экзокринных желез (слюнных, слезных) с лимфоидной их инфильтрацией с последующей атрофией, может сочетаться с сухим кератоконъюнктивитом, глосситом, кариесом зубов, лекарственной непереносимостью, болями и припухлостью суставов. Ткань желез поражается вследствие аутосенсибилизации и появления иммунных комплексов. Болезнь чаще поражает мужчин в возрасте 20-30 лет.

Болезнь Уиппла (кишечная липодистрофия)

Хроническое заболевание с поражением тонкой кишки с развитием диспепсии, полиартрита, реже - поражением клапанов сердца, полисерозитом, лимфоаденопатией, диффузной пигментацией кожи.

Неспецифический язвенный колит

Заболевание, развивающееся по типу диффузного хронического воспаления слизистой оболочки кишечника с образованием обширных неглубоких язв. При данной патологии отмечается образование аутоантител против слизистой оболочки толстой кишки. У 50-80% пациентов обнаруживаются антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов, а в лимфоидно-плазмоклеточном инфильтрате слизистой и подслизистой толстой кишки среди иммуноглобулинсодержащих клеток выявляется 40-50% клеток, синтезирующих IgG (в норме около 5-10%). Недавно в толстой кишке и крови обнаружено повышенное число лимфоцитов, экспрессирующих рецерторы к микобактериям паратуберкулеза.

Болезнь Бехчета

Хронический патологический процесс с периодическими обострениями. Для заболевания характерна следующая триада симптомов: поражение слизистой оболочки рта (стоматит), слизистой оболочки глаз (конъюктивит), сосудистой оболочки глаз (увеит), а также половых органов. У больных образуются афты, язвы с рубцеванием. В крови обнаруживаются антитела, реагирующие с эпителием слизистой оболочки рта.

Диагностика аутоиммунных заболеваний

Общим принципом диагностики аутоиммунных заболеваний является обнаружение аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, но ситуация осложняется тем, что наличие указанных факторов может наблюдаться у здоровых лиц и у пациентов с аутоиммунным процессом без клинического проявления.

Основные критерии диагностики, основанные на доказательстве аутоиммунной природы заболеваний, уже были обсуждены выше. Они, конечно, верны, но воспроизвести их в повседневной работе лаборатории достаточно трудно. Поэтому как бы мы ни относились к аутоиммунитету, аутоантитела безусловно служат маркерами аутоиммунных заболеваний (табл.3).

Таблица 3. Виды аутоантител и их основное диагностическое значение при различных заболеваниях

Кроме анализа аутоантител, сообщают о достаточной информативности определения СОЭ и С3 и С4 компонентов комплемента для оценки стадии аутоиммунного заболевания (обострение или ремиссия), его активности и эффективности лечения. Определение компонентов комплемента, конкретно С3 и С4 позволяет судить об эффективности лечения многих аутоиммунных заболеваний, например, они снижены при СКВ с поражением почек, поражением ЦНС и гемолитической анемией. Выявление фактора Ва, СЗа, С4а используют в анализе течения РА, СКВ, системной склеродермии.

РФ появляется у 75% больных РА, синдромом Шегрена, системным васкулитом. Существенно, что определение РФ в синовиальной жидкости позволяет диагностировать серонегативный РА. При РА используют также очень чувствительный тест определения ауто АТ IgG к цитрулиновому пептиду, который выявляется у 78-88% больных РА при специфичности 95%.

При диагностике СКВ ранее применяли определение LE-клеток- Нф или Мн с базофильными включениями (фагоцитоз ядер разрушенных клеток, покрытых антинуклеарными антителами [АНА]). Сейчас этот метод практически не применяется, т.к. он трудоемок и недостаточно чувствителен. Используют анализ АНА, которые появляются у 95% больных в течение 3 мес после начала заболевания. Обнаруживаются не только при СКВ, но при применении некоторых лекарственных средств, ряде артритов (в основном у пожилыхлюдей).

Анализ АНА на клеточных субстратах с использованием флуоресцентных анти-IgG позволяет по характеру окраски клеток и их ядер поставить достаточно точный диагноз патологии. Например, диффузное окрашивание (равномерное распределение метки) наименее специфично, встречается чаще при СКВ, лекарственном волчаночном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях, у пожилых, скорее всего это аутоАТ к ДНП; периферическое окрашивание - при преоб-

лад а нии в сыворотке анти-ДНК аутоАТ, при волчаночном нефрите; пятнистое окрашивание выявляет аутоАТ к экстрагируемым ядерным антигенам, наблюдается при системной склеродермии, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена, лекарственном волчаночном синдроме; нуклеолярное окрашивание (метка в ядрышках) аутоАТ к РНП - системная склеродермия, некоторые другие аутоиммунные заболевания.

Некоторым подспорьем в диагностике СКВ, узелкового периартериита, синдрома Шегрена и болезни Кавасаки является также определение смешанных криоглобулинов-РФ и поликлональных аутоАТ, обратимо преципитирующих при <37 0 С.

Поскольку в формировании аутоиммунной патологии принимает участие ГЗТ, при некоторых заболеваниях в присутствии причинных антигенов наблюдается подавление миграции лейкоцитов, что имеет определенное диагностическое значение.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Успех лечения аутоиммунных заболеваний носит временный характер и выражается в достижении более или менее выраженной ремиссии. Различают следующие принципы терапии.

1. Элиминация «запрещенных» клонов сенсибилизированных лимфоцитов («аутореактивных лимфоцитов»).

2. Удаление иммуногена или адъюванта. Это воздействие не всегда можно реализовать. Нельзя, скажем, удалить ДНК у больных СКВ. С другой стороны, элиминация возбудителя при соответствующих формах заболеваний, токсинов и других веществ методом плазмафереза дает позитивный результат.

3. Иммуносупрессорная терапия должна быть дифференцированной и по возможности короткой.

4. Блокада медиаторов иммунных реакций антигистаминными препаратами, ядом кобры, разрушающим комплемент, и т.д.

5. Заместительная терапия необходимыми метаболитами: при пернициозной анемии - витамином В 12 , при микседеме - тироксином.

6. Противовоспалительные средства: кортикостероиды, препараты салициловой кислоты.

7. Иммунотерапия: десенсибилизация причинными аллергенами, при наличии гиперчувствительности немедленного типа - стимуляция синтеза специфических IgG (или их введение), «конкурирующих» с IgE.

8. Иммунокоррекция дефицита или функционального дефекта Т- супрессоров.

Как уже говорилось, лечение аутоиммунных заболеваний направлено на снижение количества клеток-продуцентов аутоантител, а также лимфоцитов, обусловливающих иммунную агрессию. Как правило, терапию начинают с использования мягких иммунодепрессоров-кортикостероидов. Дозы препаратов зависят от заболевания, его тяжести, стадий и т.д. и обычно составляют от 20 до 100 мг преднизолона в сут, в отдельных случаях назначают до 200-300 мг гормонов, но в течение по возможности короткого отрезка времени.

При отсутствии эффекта от применения гормонов переходят к более сильным препаратам: 6-меркаптопурину (пуринитолу) по 50-300 мг/ сут; имурану (азатиоприну) - 50-100 мг; циклофосфану - 50-200 мг, метотрексату - 2,5-10 мг, винбластину - 2-2,5 мг, продолжительность применения препаратов различна. Все шире начинают использовать селективный иммунодепрессант циклоспорин А, избирательно подавляющий функцию Т-лимфоцитов. Однако пока накопленного опыта недостаточно. Считают, что в предстоящие 25 лет применение селективных иммуносупрессоров будет расширяться.

Показаниями для применения цитостатиков считают следующие:

Подтвержденный диагноз аутоиммунного заболевания;

Прогрессирующее течение;

Неблагоприятный прогноз;

Ситуация, когда другие терапевтические возможности исчерпаны;

Резистентность к глюкокортикоидам;

Противопоказания к ГКС, например, спленэктомия;

Развитие опасных для жизни осложнений аутоиммунных заболеваний (кровотечение, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура);

Преклонный возраст (по возможности).

Абсолютными показаниями для применения иммуносупрессорных средств являются: трансплантация, СКВ, узелковый периартериит, склеродермит, гранулематоз Вегенера, пузырчатка, синдром Гудпасчера.

Относительные показания - иммунная тромбоцитопения, иммунные гемолитические анемии, хронический прогрессирующий гепатит, цирроз печени, ревматоидный артрит, мембранный гломерулонефрит.

Используют также хирургические методы лечения аутоиммунных заболеваний: к ним относится аутоиммунная гемолитическая

анем ия (спленэктомия), симпатическая офтальмия (энуклеация), аутоиммунный перикардит (перикардиэктомия), аутоиммунный тиреоидит (тиреоидэктомия).

Важным представляется введение пациентам веществ, являющихся мишенями аутоагрессии. При болезни Хосимото это тироксин, трийодтиронин. При болезни Аддисона, характеризующейся гиперфункцией надпочечников, - малые дозы гидрокортизона: преднизолон, дексаметазон. При пернициозной анемии, обусловленной недостатком активного фактора Кастла, эффективно назначение цианокобаламина по 100-150 мкг/сут в течение нескольких нед, а также употребление в пищу продуктов, содержащих недостающий фактор, например, сырую печень. Аутоиммунная гемолитическая анемия купируется переливанием крови.

В профилактику аутоиммунных заболеваний входит также адекватная терапия вялотекущих воспалительных процессов со склонностью к переходу в хроническую форму.

Учитывая высокую аллергизацию к медикаментам, целесообразным представляется ограничение аналгина, амидопирина, бутадиона, хинина, антибиотиков и других препаратов, обладающих выраженной способностью конъюгироваться с форменными элементами крови и индуцировать таким образом аутоиммунные реакции. Необходимо также ограничение приема медикаментов с иммуностимулирующими свойствами.

В последние годы для лечения аутоиммунных заболеваний стали активно привлекать иммуномодуляторы, в первую очередь активаторы Т-супрессорных механизмов иммунитета. Показаниями для их назначения являются характер, степень поражения иммунной системы и другие критерии.

И все же применяемые стандартные методы терапии не дают стойких результатов и имеют существенные побочные эффекты. Поэтому исследовательские работы продолжаются.

В плане перспективы очень обнадеживает трансплантация CD34+ аутологичных стволовых гемопоэтических клеток после химиотерапии. Их число повышают в крови после введения ЦФ и КСФ или только КСФ. Нередко для подавления своих Т-Лф добавляют и антитимоцитарный глобулин (4,5 мг\кг), через 10-12 дней полностью восстанавливается кроветворение. В настоящее время выполнены обширные работы по трансплантации клеток костного мозга и периферических стволовых клеток 536 пациентам при >30 аутоиммунных

заболеваний. В таблице даны сведения по большинству пересадок (табл.4).

Таблица 4. Аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток пациентам (Европа,2004)

Данный подход явился новой концепцией сбалансирования функции иммунной системы вместо полного киллинга аутореактивных аутоиммунных лимфоцитов. Следует отметить, однако, что данный подход наиболее эффективен на ранних стадиях болезни, когда еще нет необратимых структурных изменения тканей.

Принцип предлагаемой терапии состоит в осуществлении высокодозной иммунодепрессии (ЦФ-2 г/м 2 , филграстим - 10 мг/кг/день), которая убивает клоны аутореактивных лимфоцитов, активирует пролиферацию в тимусе особых Т-регулирующих клеток (о них шла речь выше). Выполняемая далее трансплантация аутогемопоэтических стволовых клеток обеспечивает:

1.ВосстановлениечислаТ-регулирующихлимфоцитовСD4+СD25+ с экспрессией гена FoxP3, которые блокируют пролиферацию аутореактивных клонов Т-лимфоцитов.

2. Изменение свойств аутореактивных Т-лимфоцитов, которые при аутоиммунных заболеваниях имеют провоспалительный фенотип (высокая экспрессия γ-Инф, который активирует воспаление и разрушение тканей), а после трансплантации стволовых кроветворных

клеток они меняют свой фенотип и начинают экспрессировать ИЛ-10 и фактор транскрипции GATA-3, что характерно для лимфоцитов в состоянии толерантности.

Таким образом, реализация терапевтического эффекта высокодозной химиотерапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток реализуется по механизму:

1. Киллинг многих аутореактивных Т-лимфоцитов (под действием химиотерапии).

2. Подавление активности аутореактивных Т-лимфоцитов Т-регуляторными лимфоцитами (Treg), число которых восстанавливается при «перезапуске иммунной системы» из трансплантированных стволовых клеток.

3. Изменение баланса цитокинов - ключевых регуляторов иммунной системы, которые устраняют патогенную активность аутореактивных Т-лимфоцитов и повреждение ими тканей (под влиянием химиотерапии).

4. За последние 20 лет уже отмечены случаи полного излечения от аутоиммунных заболеваний.

6.2. ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Болезни с наличием иммунных комплексов

Существуют патологические процессы, в патогенезе которых принимают участие иммунные комплексы (ИК), т.е. соединение антитела с антигеном. В принципе этот процесс является нормальным механизмом выведения антигена из организма. Однако в некоторых случаях это может быть причиной болезни. Иммунные комплексы бывают различных видов: с низкой молекулярной массой (они легко выводятся из организма с мочой), крупные, которые успешно захватываются фагоцитами и разрушаются, однако иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитирующих клеток протеолитических ферментов, биоактивных веществ, повреждающих ткани. И, наконец, ИК средней массы, которые могут тромбировать капилляры, связываться с комплементом и обусловливать повреждение органа. В организме существует особая система самоконтроля, которая ограничивает патогенное действие ИК на ткани и нарушается лишь при различной патологии. Общими словами, формирование ИК в циркуляции запускает каскад активации комплемента, что в свою очередь солюбилизирует ИК, т.е. переводит нерастворимый иммунный преципитат АГ-АТ в растворенное состояние, уменьшает их размеры и превращает в ИК, утратившие

свою биологическую активность. Такие ИК также называют «тупиковыми». В связи с этим можно предположить, что одна из важнейших функций комплемента в организме состоит в предотвращении формирования больших ИК. Видимо, поэтому образование ИК в здоровом организме достаточно затруднено.

Болезнями с наличием иммунных комплексов являются следующие.

1. Идиопатические воспалительные заболевания: СКВ, РА, анкилозирующий спондилит, эссенциальная криоглобулинемия, склеродермия.

2. Инфекционные болезни:

а) бактериальные стрептококковые, стафилококковые, подострый эндокардит, пневмококковые, микоплазменные, лепра;

б) вирусные - гепатит В, острый и хронический гепатит, лихорадка Денге, инфекционный мононуклеоз, ЦМВ - болезнь новорожденых;

3. Почечные болезни: острый гломерулонефрит, IgA-нефропатия, почечный трансплантат.

4. Гематологические и неопластические болезни: острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; хронический лимфоцитарный лейкоз; болезнь Ходжкина; солидные опухоли, поражающие легкие, грудь, толстую кишку; меланома, тяжелая гемофилия, иммунная гемолитическая анемия, системные васкулиты.

5. Кожные болезни: герпетиформный дерматит, пемфигус и пемфигоид.

6. Болезни желудочно-кишечного тракта: болезнь Крона, язвенный колит, хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз.

7. Неврологические болезни: подострый склерозирующий панэнцефалит, амиотрофический боковой склероз.

8. Болезни эндокринной системы: тиреоидит Хосимото, ювенильный диабет.

9. Ятрогенные болезни: острая сывороточная болезнь, Д-пенициллиновая нефропатия, лекарственная тромбоцитопения.

Как видно из представленного списка, составленного Е. Найдигером и с соавт. (1986), отнюдь не каждое заболевание, при котором обнаруживаются иммунные комплексы, имеет элементы аутоиммунных реакций в своем патогенезе. Одним из примеров является сывороточная болезнь.

С д ругой стороны, диффузный гломерулонефрит и хронический ревматизм индуцируются стрептококковой инфекцией, при которой ИК откладываются вдоль базальных мембран клубочка почечного тельца (гломерулонефрит), в ткани сердца (хронический ревматизм). В свою очередь антитела против перекрестно-реагирующих антигенов взаимодействуют со стрептококками, тканью миокарда, гликопротеидами клапанов сердца, антигенами кровеносных сосудов и т.д.

Атеросклероз, эндартериит и другие патологические процессы сопровождаются отложением иммунных комплексов на внутренней стенке сосудов, вызывают их диффузное воспаление.

Особо следует сказать, что ИК принадлежит важнейшая роль в развитии различных системных васкулитов, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов с вторичным вовлечением в патологический процесс различных органов и тканей. Общностью их патогенеза является нарушение иммунного гомеостаза с неконтролируемым образованием аутоАТ, ИК, циркулирующих в кровяном русле и фиксирующихся в стенке сосудов с развитием тяжелой воспалительной реакции. Это касается геморрагического васкулита (болезнь Шенлейна-Геноха), когда в стенке сосудов откладываются ИК, содержащие IgA, с последующим развитием воспаления, повышения проницаемости сосудов, появления геморрагического синдрома. Столь же важное значение имеет ИК при гранулематозе Вегенера, когда возрастает уровень сывороточного и секреторного IgA, образуются ИК, фиксирующиеся в стенке сосудов. Узелковый периартериит также относят по патогенезу к иммунокомплексным заболеваниям с активацией комплемента. Наблюдаются типичные черты иммунокомплексного воспаления. Большое значение имеют гемореологические нарушения, развитие ДВС-синдрома. Причем в развитии ДВС одной из ключевых причин считают также первичное воздействие иммунных комплексов на тромбоциты. Существует мнение, что при сывороточной болезни, СКВ, постстрептококковом гломерулонефрите иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни.

Диагностика иммунокомплексных заболеваний

Иммунные комплексы выявляют разными методами в крови или тканях. В последнем случае применяют меченные флуорохромами, ферментами анти-IgG, IgM, IgA антикомплементарные АТ, выявляющие эти субстраты в ИК.

Лечение заболеваний, связанных с иммунными комплексами

Лечение болезней, связанных с иммунными комплексами, включает следующие подходы.

2. Удаление антител: иммуносупрессия, специфическая гемосорбция, цитоферез крови, плазмаферез.

3. Удаление иммунных комплексов: обменные переливания плазмы, гемосорбция комплексов.

К этому можно добавить использование иммуномодуляторов, стимулирующих функцию и подвижность фагоцитирующих клеток.

Как видно из этих данных, иммунокомплексные заболевания тесно примыкают к аутоиммунным, часто возникают одновременно с ними, диагностируются и лечатся примерно одинаково.