Лечение ВИЧ инфекции (антиретровирусная терапия).

Антиретровирусные препараты применяют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 3 класса АРВП:

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

3. Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Общие показания к применению АРВП

Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир).

Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид).

Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин).

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).

Общая информация для пациентов, принимающих АРВП

Назначенный препарат не излечивает от СПИДа и не предупреждает заражение ВИЧ, однако способствует уменьшению размножения вируса и защищает иммунную систему от повреждения. Это приводит к более медленному развитию проявлений, характерных для СПИДа и ВИЧ-инфекции. Необходимо соблюдать режим лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени, своевременно обращаться к врачу для проведения анализов крови. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Сообщайте врачу о всех новых симптомах. Обязательно консультируйтесь с врачом при необходимости применения новых ЛС.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

К данному классу АРВП относят:

аналоги тимидина -

зидовудин,
фосфазид,
ставудин;

аналог аденина -

диданозин;

аналоги цитидина -

зальцитабин,
ламивудин;

аналог гуанина -

абакавир.

Механизм действия

В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. НИОТ активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.

Зидовудин (ZDV)

Является аналогом тимидина. Первый антиретровирусный препарат, зарегистрирован в 1987 г.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы низкое (30–38%). Проникает через ГЭБ, плаценту, в семенную жидкость. Метаболизируется в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период полувыведения - 1,1 ч, клеточный - 3,3 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: наиболее часто тошнота и рвота, редко нарушения вкуса, боль в животе, диарея, анорексия, метеоризм.

Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз.

Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии.

Сердце: боль.

Легкие: кашель.

Другие: редко - лактацидоз, миопатия (обусловлена митохондриальной токсичностью), лихорадка, озноб, учащение мочеиспускания, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность и зидовудину.

Лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75·10 9 /л).

Анемия (уровень гемоглобина менее 70 г/л).

Относительные

Дефицит витамина В 12 или фолиевой кислоты.

Печеночная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Зидовудин проникает через плаценту. Применение препарата беременным, инфицированным ВИЧ, достоверно снижает риск инфицирования ребенка.

Кормление грудью. Препарат проникает в грудное молоко и достигает концентрации, близкой к сывороточному уровню. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Зидовудин не применяется для терапии ВИЧ-инфекции у детей до 3 мес.

Нарушение функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин) требуется коррекция дозы.

Нарушение функции печени. Печеночная недостаточность может приводить к кумуляции препарата и повышению риска токсичности, необходимо уменьшение дозы.

Лекарственные взаимодействия

Метадон повышает уровень зидовудина в плазме на 30–40%.

При сочетании зидовудина с парацетамолом увеличивается риск возникновения нейтропении.

Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин и др.) повышают концентрацию зидовудина в плазме. Препараты, обладающие нефротоксическим действием и подавляющие функцию костного мозга (амфотерицин В, ганцикловир, винкристин, винбластин), увеличивают риск токсического действия зидовудина.

Фосфазид (ФАЗТ)

Оригинальный отечественный препарат, аналог тимидина, является одним из метаболитов зидовудина. Зарегистрирован только в России. Эффективность и безопасность изучена в одном несравнительном многоцентровом исследовании.

Фармакокинетика

Ограниченно всасывается в ЖКТ. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2,5–3 ч. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет 15–64% уровня в плазме крови. Проходит через плаценту. Метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 2,5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, тяжесть в эпигастрии, диарея, анорексия.

ЦНС: головная боль, бессонница, слабость.

Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения.

Другие: миалгия, кожные высыпания, зуд.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к фосфазиду.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Выраженная тошнота/рвота.

Уровень гемоглобина ниже 50 г/л.

Повышение активности трансаминаз или уровня креатинина более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы.

Нейтропения (менее или равна 0,5·10 9 /л).

Тромбоцитопения (менее 25·10 9 /л).

Предупреждения

Беременность. Фосфазид хорошо проходит через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется принимать препарат до 14-й недели беременности.

Кормление грудью. Матерям с ВИЧ–инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность фосфазида у детей не изучалась.

Нарушения функции почек и печени. Исследований по эффективности и безопасности препарата у данной категории пациентов не проводили. Следует применять с осторожностью.

Лекарственные взаимодействия

Данные о лекарственных взаимодействиях фосфазида отсутствуют.

Ставудин (D 4T)

Как и зидовудин, является аналогом тимидина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от пищи. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы крови низкое (30–38%). Проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,2 ч, клеточный - 3,5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, боль в животе.

Гематологические реакции: анемия.

Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, периферические нейропатии, парестезии.

Легкие: кашель.

сыпь, лихорадка и др.

Другие: артралгия, миалгия, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ставудину.

Периферическая нейропатия.

Кормление грудью.

Возраст до 3 мес.

Печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин).

Относительные

Алкоголизм (активный или в анамнезе).

Беременность.

Почечная недостаточность (клиренс креатинина 15–50 мл/мин).

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении ставудина через плаценту и возможности уменьшения риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. При беременности может применяться только в крайних случаях.

Кормление грудью. Данные о проникновении ставудина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Ставудин противопоказан детям до 3 мес.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек повышается риск токсичности препарата, поэтому требуется коррекция дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ставудин противопоказан.

Нарушения функции печени. Ставудин может провоцировать обострение имеющихся хронических заболеваний печени.

Лекарственные взаимодействия

При сочетании с хлорамфениколом, цисплатином, диданозином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, препаратами лития, метронидазолом, нитрофуран­тоином, фенитоином, винкристином, зальцитабином повышается риск развития периферической полинейропатии.

Усиление антиретровирусного эффекта при сочетании с диданозином и зальцитабином.

Диданозин (DD I)

Является аналогом аденина.

Фармакокинетика

Умеренно всасывается в ЖКТ, пища уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы менее 5%. Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 20% концентрации в плазме. Данные о метаболизме точно не установлены. Выводится почками. Период полувыведения - 1,5 ч, клеточный - 8–24 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия, метеоризм, диарея.

Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, тревога, бессонница, эпилептические припадки, периферическая нейропатия, парестезия.

Кожа: сыпь, зуд, алопеция.

Скелетные мышцы: миалгия, рабдомиолиз.

Печень: нарушение функции, стеатоз, гепатит.

Почки: острая почечная недостаточность.

Другие: анафилактоидные реакции, лактацидоз, озноб, артралгия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сахарный диабет, панкреатит.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к диданозину.

Кормление грудью.

Относительные

Панкреатит (активный и в анамнезе).

Состояния, требующие ограничения поступления натрия в организм: сердечная недостаточность, цирроз печени, периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения, гипернатриемия, артериальная гипертензия, токсикоз беременных.

Алкоголизм.

Гипертриглицеридемия.

Почечная и/или печеночная недостаточность.

Подагрический артрит.

Периферическая полинейропатия.

Фенилкетонурия.

Беременность.

Предупреждения

Беременность. Диданозин проходит через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Применяют только по абсолютным показаниям.

Кормление грудью. Данные о проникновении диданозина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Нарушения функции почек. Нарушение функции почек может приводить к усилению токсичности препарата. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы.

Лекарственные взаимодействия

Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нитрофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.

Одновременный прием хлорамфеникола, цисплатина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зальцитабина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.

Препараты, всасывание которых зависит от кислотности в желудке (кетоконазол, итраконазол), а также фторхинолоны, тетрациклины (образуют хелатные соединения с магниевыми и алюминиевыми солями буферной системы препаратов диданозина, что резко уменьшает их всасывание) должны приниматься за 2 ч до или через 2 ч после приема диданозина.

Зальцитабин (DD C)

Является аналогом цитидина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы низкое (менее 4%). Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 5% концентрации в плазме крови. Не метаболизируется, выводится почками. Период полувыведения - 1–3 ч, клеточный - 2,6–10 ч.

Нежелательные реакции

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, суставах, костях, миозит, артрит.

Полость рта: сухость во рту, гингивит, глоссит, стоматит, фарингит.

ЖКТ: боль в животе, потеря аппетита, нарушения вкуса, метеоризм, запор, диарея, дисфагия, отрыжка, тошнота, рвота; увеличение слюнных желез, эзофагит (в том числе язвенный), гастрит, кровотечения, геморрой, язвы прямой кишки.

Гематологические реакции: анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Сердце: тахикардия, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сердцебиение, нарушения ритма.

Легкие: кашель, цианоз, одышка.

Нервная система: астенический синдром, общая слабость, тремор, судороги, головная боль, головокружение, нарушение координации движений, паралич Белла, дисфония, мигрень, ступор, шум в ушах, нарушения слуха, нарушения обоняния, периферическая нейропатия, парестезии, похолодание конечностей, невралгия, неврит.

Кожа: сыпь различного характера (угревая, папулезная, буллезная и др.), дерматит, выпадение волос, крапивница, приливы, зуд, потливость.

Глаза: ксерофтальмия, нарушения зрения, боль в глазах.

Почки: отеки, учащение мочеиспускания, полиурия, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия.

Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, печеночная недостаточность, гепатомегалия, желтуха, гепатит.

Поджелудочная железа: повышение активности амилазы, панкреатит.

Метаболические нарушения: гиперурикемия, подагра, лактацидоз.

Другие: уменьшение массы тела, лихорадка, боль в грудной клетке.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к зальцитабину.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 12 лет.

Относительные

Панкреатит.

Кардиомиопатия.

Сердечная недостаточность.

Язва пищевода.

Периферическая нейропатия.

Алкоголизм.

Исходное число CD4-клеток менее 50/мкл.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении зальцитабина через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении зальцитабина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность зальцитабина у детей до 12 лет не изучена.

Нарушения функции почек.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм при сочетании с зидовудином и альфа-ИФН.

При сочетании с саквинавиром уменьшается частота развития устойчивости вирусов.

Совместное применение хлорамфеникола, цисплатина, диданозина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии.

Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нирофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита.

При сочетании с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом или циметидином увеличивается риск развития НР.

Абакавир (АВС)

Является аналогом гуанина.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 0,5–1,0 ч. Связывание с белками плазмы 50%. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 27–33% концентрации плазмы крови. Более 80% абакавира метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения - 1,54 ч, клеточный - 3,3 ч.

Нежелательные реакции

Симптомы гиперчувствительности: сыпь, крапивница и др. Развиваются у 2–3% пациентов. При появлении первых симптомов абакавир немедленно отменяется. Повторное применение недопустимо.

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Нервная система: сонливость, быстрая утомляемость, головная боль, парестезия.

Печень: повышение активности трансаминаз, гепатомегалия, жировая дистрофия (преимущественно у женщин).

Другие: лактацидоз, лихорадка, лимфаденопатия, конъюнктивит, одышка, гипотензия, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, миалгия, артралгия.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к абакавиру.

Возраст до 3 мес.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Патология печени.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении абакавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении абакавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность абакавира у детей до 3 мес не изучалась.

Нарушения функции почек. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция дозы или кратности введения в зависимости от клиренса креатинина.

Лекарственные взаимодействия

Алкоголь увеличивает уровень абакавира в плазме на 41%.

Аддитивное действие в комбинации с диданозином, зальцитабином, ламивудином и ставудином.

Информация для пациентов

При появлении первых признаков гиперчувствительности к препарату (лихорадка, появление сыпи на коже, недомогание, слабость, тошнота, рвота, боль в животе и др.) его прием необходимо немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.

Ламивудин (3TC)

См. гл. «Препараты расширенного спектра».

Ламивудин / Зидовудин

Комбинация аналогов цитидина и тимидина, оказывающая синергидный эффект.

Фармакокинетика, нежелательные реакции, лекарственные взаимодействия - см. зидовудин и ламивудин.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ламивудину и зидовудину.

Нейтропения (менее 0,75·10 9 /л).

Анемия (уровень гемоглобина менее 75 г/л).

Возраст до 12 лет.

Кормление грудью.

Относительные

Патология печени (гепатомегалия, гепатит, цирроз).

Ожирение.

Предупреждения

При почечной и/или печеночной недостаточности, уровне гемоглобина менее 90 г/л, числе нейтрофилов менее 1·10 9 /л необходим индивидуальный подбор дозы ламивудина и зидовудина, поэтому лучше не применять комбинированный препарат.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

К группе ННИОТ относятся невирапин и ифавиренц. Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ННИОТ в отношении ВИЧ-1. В то же время, против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.

Показания

Комбинированная терапия инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц).

Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин).

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц).

Невирапин (NVP)

Механизм действия

Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 60%. Обладает высокой липофильностью. Хорошо проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 45% концентрации в плазме. Проходит через плаценту, накапливается в грудном молоке. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения - 20–45 ч.

Нежелательные реакции

Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17% пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. В редких случаях токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона.

ЖКТ: тошнота, стоматит.

ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость.

Гематологические реакции: гранулоцитопения.

Печень: гепатит (чаще у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а также у злоупотребляющих алкоголем).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к невирапину.

Относительные

Острый вирусный гепатит.

Хронический активный вирусный гепатит.

Предупреждения

Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) невирапин отменяют и применяют антигистаминные препараты. После исчезновения симптомов препарат применяется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут. При повторном появлении симптомов невирапин отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют.

Беременность. Невирапин проникает через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Невирапин проникает в грудное молоко. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Гранулоцитопения у детей встречается чаще, чем у взрослых.

Нарушение функции печени. При повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы препарат временно отменяется и применяется вновь, когда уровни активности ферментов снизятся ниже данного порога. Повторно используется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут.

Лекарственные взаимодействия

Невирапин понижает концентрации в плазме эстрогенсодержащих контрацептивов и кетоконазола.

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин и др.) могут понижать, а его ингибиторы (циметидин, макролиды) - повышать концентрацию невирапина в плазме.

Информация для пациентов

При появлении симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка и др.) прием препарата должен быть немедленно прекращен, необходимо как можно скорее обратиться к врачу.

Ифавиренц (EFV)

Механизм действия

Селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ–1. Подавляет активность ферментов вируса, препятствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК и встраиванию последней в геном человека с последующей трансляцией ДНК на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ. В терапевтических концентрациях не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма- и сигма-ДНК-полимеразы человека. При монотерапии резистентность вируса развивается в течение нескольких недель. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса.

Фармакокинетика

Умеренно всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает всего лишь 0,25–1,2% концентрации в плазме. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения - 40–75 ч.

Нежелательные явления

Кожа: сыпь, зуд, в редких случаях мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, отеки.

Нервная система: головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, утомляемость, снижение концентрации внимания, невралгии, парестезия, нейропатия.

Почки: гематурия, образование конкрементов.

ЖКТ: тошнота, диарея.

Печень: гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз.

Поджелудочная железа: панкреатит, повышение активности амилазы.

Другие: удушье, гипергликемия.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ифавиренцу.

Беременность.

Кормление грудью.

Относительные

Печеночная и/или почечная недостаточность.

Активный вирусный гепатит.

Алкоголизм.

Наркомания.

Энцефалопатия.

Возраст до 3 лет.

Масса тела менее 13 кг.

Предупреждения

Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) ифавиренц отменяют и применяют антигистаминные препараты. При повторном появлении сыпи препарат отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют.

Беременность. Данные о прохождении ифавиренца через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении ифавиренца в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ифавиренца изучены у детей старше 3 лет и детей массой тела более 13 кг. Кожные высыпания у детей проявляются чаще, чем у взрослых (40 и 28%, соответственно), причем тяжелые формы у детей встречаются в 10 раз чаще, чем у взрослых (7 и 0,7%, соответственно).

Лекарственные взаимодействия

Ифавиренц является индуктором цитохрома Р-450.

При комбинации ифавиренца с индинавиром, саквинавиром или ампренавиром суточная доза последних должна быть увеличена в связи с понижением их концентрации в плазме крови.

При одновременном приеме ифавиренца и кларитромицина уровень последнего в крови понижается на 39%, при этом частота появления аллергической сыпи возрастает до 46%. Следует рассмотреть возможность замены кларитромицина другим АМП.

Ифавиренц уменьшает концентрации в плазме фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина. Рифампицин понижает уровень в плазме ифавиренца на 25%, концентрация рифампицина при этом не изменяется.

Рифабутин не влияет на концентрацию в плазме ифавиренца, однако уровень рифабутина при этом уменьшается на 35%.

Информация для пациентов

В связи с тем что ифавиренц нарушает концентрацию внимания, при его приеме может быть затруднено управление транспортными средствами.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Механизм действия

Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

Саквинавир (INV, FTV)

Первый препарат группы ИП, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ.

Фармакокинетика

Всасывается в ЖКТ на 30%, но биодоступность составляет всего 4% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови – 4 ч. Связывание с белками плазмы - 98%. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения - 1–2 ч. При систематическом приеме кумулирует.

Нежелательные реакции

ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота.

Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается сахарный диабет 2 типа).

Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей.

Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона, дерматит.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

При сочетании с зальцитабином: парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита.

При сочетании с зидовудином: приливы, изменения пигментации, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость во рту, эйфория, бессонница, раздражительность, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, задержка мочеиспускания, анорексия, ксерофтальмия, нейтропения, миелолейкоз (через 2 мес после прекращения лечения).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к саквинавиру.

Печеночная недостаточность.

Относительные

Возраст до 16 лет и старше 60 лет.

Беременность.

Кормление грудью.

Почечная недостаточность.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении саквинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении саквинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена.

Гериатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у людей старше 60 лет не изучена.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме саквинавира и индинавира концентрация первого увеличивается в 4–7 раз, содержание индинавира не изменяется.

При сочетанном применении саквинавира с ритонавиром концентрация саквинавира повышается в 20 раз, содержание ритонавира не изменяется.

При комбинированном применении саквинавира с нелфинавиром концентрация саквинавира повышается в 3–5 раз, нелфинавира - на 20%.

При одновременном приеме саквинавира и ампренавира концентрация саквинавира уменьшается на 19%, ампренавира - на 32%.

Невирапин понижает концентрацию саквинавира на 25%.

Саквинавир может повышать концентрации в плазме многих ЛС, тормозя их метаболизм в печени (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, препараты спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин).

Нельзя сочетать саквинавир с терфенадином, астемизолом или цизапридом вследствие высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию в плазме крови саквинавира.

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) уменьшают концентрацию в плазме саквинавира, уменьшая его эффективность.

Индинавир (IDV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища значительно уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Связывание с белками плазмы крови 60%. Умеренно проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,5–2 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: изжога, метеоризм, редко тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушение вкуса.

Полость рта: сухость во рту, афтозный стоматит.

Метаболические нарушения:

Нервная система: астенический синдром, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, нарушения чувствительности, сонливость, депрессия, парестезия, тремор, периферическая полинейропатия.

Органы дыхания: кашель, дыхательные расстройства, инфекции ВДП и НДП (включая пневмонию).

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, судороги или ригидность мышц конечностей, остеопороз.

Печень и желчевыводящие пути: холестатический гепатит, гипербилирубинемия, холецистит (в том числе калькулезный), редко токсический гепатит.

Почки: дизурия, никтурия, образование конкрементов, боль в области почек, гематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина. Меры профилактики: обильное питье (не менее 0,5 л жидкости в течение 3 ч после каждого приема препарата).

Кожа: сухость, зуд, дерматит (в том числе контактный, себорейный), паронихия и вросшие ногти на стопах, алопеция, потливость.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, спонтанные кровотечения.

Другие: сухость слизистой оболочки глаз, лимфаденопатия, лихорадка, гриппоподобный синдром, аваскулярный некроз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к индинавиру.

Беременность.

Кормление грудью.

Детский возраст.

Относительные

Мочекаменная болезнь, сопровождающаяся приступами почечной колики.

Предупреждения

Беременность. Данные о прохождении индинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении индинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность индинавира у детей не изучена.

Лекарственные взаимодействия

Индинавир усиливает эффект ингибиторов обратной транскриптазы.

При одновременном применении с рифабутином концентрация последнего в плазме увеличивается.

Кетоконазол увеличивает концентрацию индинавира в плазме крови, при этом рекомендуется уменьшать дозу индинавира каждые 8 ч до 0,6 г.

Поскольку рифампицин является сильным индуктором цитохрома P-450 и может значительно снизить концентрацию индинавира в плазме крови, одновременное применение индинавира и рифампицина не рекомендуется.

Индинавир нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом или цизапридом ввиду высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Ритонавир (RTV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Пища повышает биодоступность в случае приема ритонавира в капсулах и, наоборот, уменьшает при приеме препарата в виде раствора. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3–5 ч, у детей до 14 лет несколько меньше.

Нежелательные явления

ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушения вкуса, сухость во рту, отрыжка, метеоризм.

Метаболические нарушения: гипергликемия, перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), гиперурикемия, гипокалиемия.

Нервная система: чувство страха, бессонница, астенический синдром, головная боль, головокружение, сонливость, парестезия.

Органы дыхания: кашель, фарингит.

Кожа: папулезная сыпь, зуд, потливость.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, остеопороз.

Печень: повышение активности трансаминаз, гепатит.

Гематологические реакции: анемия, уменьшение гематокрита, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, увеличение риска развития кровоточивости у больных гемофилией.

Другие: лихорадка, аллергические реакции, уменьшение массы тела, панкреатит, аваскулярный некроз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ритонавиру.

Возраст до 2 лет.

Относительные

Беременность.

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении ритонавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ритонавира у детей до 2 лет не изучена.

Лекарственные взаимодействия

Ритонавир повышает концентрацию в плазме ЛС, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450 (амиодарон, астемизол, итраконазол, кетоконазол, препараты спорыньи, пироксикам, пропафенон, клонидин, рифабутин, терфенадин).

Совместный прием с бензодиазепинами и золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении.

Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин ослабляют эффект ритонавира.

Ритонавир уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина.

Информация для пациента

Принимать ритонавир в капсулах необходимо вместе с пищей, а раствор - натощак.

Во время лечения ритонавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Нелфинавир (NLF)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, прием пищи повышает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3,5–5 ч.

Нежелательные реакции

ЖКТ: диарея в 10–30% случаев (меры помощи: прием лоперамида и ферментных препаратов), метеоризм, тошнота, боль в животе.

Кожа: сыпь.

Опорно-двигательный аппарат: остеопороз, гемартроз у больных гемофилией.

ЦНС: астенический синдром.

Гематологические реакции: нейтропения, лимфоцитоз, гипокоагуляция (возможны кровотечения, спонтанная подкожная гематома).

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), повышение активности трансаминаз и креатинкиназы.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к нелфинавиру.

Относительные

Гемофилия.

Печеночная недостаточность.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 2 лет.

Предупреждения

Беременность.

Кормление грудью. Данные о проникновении нелфинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность нелфинавира у детей до 2 лет не изучалась.

Нарушение функции печени. Поскольку нелфинавир метаболизируется в печени, необходимо соблюдать осторожность при его использовании у пациентов с нарушением функции печени.

Лекарственные взаимодействия

Ритонавир и индинавир увеличивают концентрацию нелфинавира в плазме крови и удлиняют период его полувыведения.

Нелфинавир значительно повышает концентрцию в плазме саквинавира (безопасность сочетания с индинавиром и саквинавиром не установлена).

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут уменьшать концентрацию нелфинавира в плазме крови.

Нелфинавир ослабляет эффективность пероральных контрацептивов.

Информация для пациентов

При развитии диареи можно использовать лоперамид и ферментные препараты.

Во время лечения нелфинавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Нелфинавир нельзя запивать соками, имеющими кислую реакцию (апельсиновым, яблочным), так как в кислой среде он инактивируется.

Ампренавир (АРV)

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы - 90%. Плохо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет менее 1% уровня в плазме крови. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом (75%). Период полувыведения - 7–10,5 ч, при нарушении функции печени может увеличивается.

Нежелательные явления

ЖКТ: тошнота, рвота, метеоризм, диарея.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа).

ЦНС: головная боль, утомляемость.

Кожа: сыпь, синдром Стивенса–Джонсона.

Другие: парестезия слизистой оболочки полости рта, остеопороз, редко - аваскулярный некроз, возможна повышенная кровоточивость у пациентов с гемофилией.

Влияние пропиленгликоля (раствор содержит 55%, а капсулы - 5% пропилен­гликоля): эпилептические припадки, ступор, тахикардия, лактацидоз, почечная недостаточность, гемолиз.

Противопоказания

Абсолютные

Гиперчувствительность к ампренавиру.

Возраст до 4 лет.

Относительные

Нарушение функции печени и/или почек.

Беременность.

Кормление грудью.

Предупреждения

Беременность. Адекватных исследований безопасности препарата не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении ампренавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ампренавира у детей до 4 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью противопоказан ампренавир в виде раствора для приема внутрь.

Нарушение функции печени. Дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени - до 0,45 г (капсулы) или 0,513 г (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной - до 0,3 г (капсулы) или 0,342 г (24 мл р-ра) 2 раза в сутки.

Лекарственные взаимодействия

Синергизм с диданозином, зидовудином, абакавиром и ИП (саквинавиром, индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром).

ННИОТ (ифавиренц, невирапин) могут снижать сывороточные концентрации ампренавира.

Ампренавир угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола и повышает риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.

Рифампицин на 80% уменьшает концентрацию ампренавира в плазме крови, поэтому их одновременный прием не рекомендуется (в случае необходимости их сочетания, доза рифампицина должна быть уменьшена в 2 раза).

Концентарцию ампренавира в плазме снижают также препараты зверобоя (не рекомендуется одновременное применение).

Не следует одновременно использовать раствор ампренавира с дисульфирамом, метронидазолом, а также препаратами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Ампренавир может повышать концентрации в плазме крови эритромицина, итраконазола, бензодиазепинов, антагонистов кальция, статинов, клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др.

Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться вследствие возможных метаболических взаимодействий с ампренавиром.

Циметидин и ритонавир могут повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Антациды и диданозин нарушают всасывание ампренавира в ЖКТ.

Информация для пациентов

Не следует принимать ампренавир вместе с жирной пищей.

Во время лечения ампренавиром не следует применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Таблица. Антиретровирусные препараты.
Основные характеристики и особенности применения

Реферат на тему:

Антиретровирусная терапия ВИЧ/СПИД-инфекции. Характеристика лекарственных средств. Показания, тактика и стратегия лечения.

Введение………………………………………………………………………….2

Цели АРТ…………………………………………………………………………6

Показания к АРТ………………………………………………………………....6

НИОТ…………………………………………………………………………......6

ННИОТ…………………………………………………………………………...8

Ингибиторы протеазы…………………………………………………………..10

Ингибиторы проникновения…………………………………………………...12

Ингибиторы интеграции………………………………………………………..13

Схемы АРТ……………………………………………………………………....13

Заключение……………………………………………………………………....19

Список литературы……………………………………………………………...21

Введение

Антиретровирусная терапия - одно из величайших достижений в истории медицины. Заря антиретровирусной терапии - 1987–1990 годы. Этот период связан с большими надеждами и первыми скромными успехами антиретровирусной монотерапии. Однако вскоре результаты исследования на несколько лет лишили радужных иллюзий и больных, и врачей.

В 1987 году произошла регистрация первого случая ВИЧ-инфекции у гражданина СССР. Первым широко применяемым антиретровирусным препаратом стал зидовудин: в 1985 году он прошел клинические испытания, а с марта 1987 года его начали назначать больным. Вера в него была велика, однако поначалу результаты его применения, мягко говоря, не впечатляли. То же произошло и с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы - зальцитабином, диданозином и ставудином, которые появились в 1991–1994 годах. Других серьезных возможностей лечения ВИЧ-инфекции тогда не было, и несколько лет все споры сводились к обсуждению эффективности имеющихся препаратов и режима их приема. Многие больные, заразившиеся ВИЧ в начале или середине 1980-х годов, начали умирать. Открывались хосписы, появлялись все новые группы поддержки для больных и амбулаторные сестринские службы. СПИД и связанная с ним высокая смертность стали привычны. Некоторые врачи начали всерьез уповать на «всеобъемлющую профилактику». Но в целом вокруг ВИЧ-инфицированных царила безнадежность. С 1989 по 1994 год заболеваемость ВИЧ-инфекцией и смертность от нее выросли чрезвычайно. Однако вскоре - в сентябре 1995 года - внимание медицинской общественности привлекли результаты европейско-австралийского исследования DELTA (Delta, 1995) и американского исследования ACTG 175 (Hammer, 1996). Из них следовало, что сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы эффективнее монотерапии. Действительно, частота двух неблагоприятных клинических исходов (СПИДа и смерти) на фоне двухкомпонентной терапии оказалась значительно ниже. Оба исследования показали, что, судя по всему, крайне важно сразу назначать два препарата, а не использовать их по очереди. Несомненно, в антиретровирусной терапии произошел прорыв. К тому времени уже несколько месяцев шли первые исследования препаратов совершенно нового класса - ингибиторов протеазы. С декабря 1995 года по март 1996 года для лечения ВИЧ-инфекции были одобрены три препарата: саквинавир, ритонавир, индинавир. Но СПИД не исчез. Больные все так же умирали: лишь немногие из них участвовали в испытаниях ингибиторов протеазы, а тех, кто получал действительно эффективную терапию, было еще меньше. Сомнения оставались. В феврале 1996 года на третьей Конференции по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям в Вашингтоне участников вечернего заседания заставил затаить дыхание доклад Билла Камерона о первых результатах исследования препарата ABT-247. Аудитория замерла. Потрясенные слушатели узнали, что простое дополнение терапии раствором ритонавира для приема внутрь привело к сокращению смертности среди больных СПИДом с 38% до 22%. К сожалению, комбинированная антиретровирусная терапия для многих больных появилась слишком поздно: широко применять ее стали с 1996 года. Кому-то из тяжелых больных удалось устоять перед СПИДом, но даже в 1996 году он погубил многих. Тогда как в крупных центрах лечения ВИЧ-инфекции в 1996 году смертность от СПИДа сократилась вдвое по сравнению с 1992 годом, в центрах поменьше от него все еще умирал каждый пятый больной. Как бы то ни было, возможности новых лекарственных средств постепенно становились все более очевидными, и в июне 1996 года Всемирная конференция по СПИДу в Ванкувере превратилась в настоящее торжество во славу ингибиторов протеазы. Даже обычные новостные программы в подробностях рассказывали о «коктейлях против СПИДа». Безудержно распространялся удивительно ненаучный термин «высокоактивная антиретровирусная терапия» (ВААРТ).

К июню 1996 года был зарегистрирован первый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы невирапин, и в практику вошел новый класс антиретровирусных препаратов. Появился еще один ингибитор протеазы - нелфинавир. Число случаев СПИДа резко сократилось. В 1996 и 1997 годах послышались первые жалобы больных на неуемный аппетит и прибавку в весе. Но разве это плохо после стольких-то лет истощения и парентерального питания? Да и в состав ингибиторов протеазы входят лактоза с желатином, а в результате низкой виремии энергозатраты падают. Кроме того,специалисты сочли, что повышенный аппетит для больных вполне естественен, раз уж и состояние иммунитета, и самочувствие в целом у них улучшились. Пожалуй, единственное, что несколько смущало специалистов - худые лица располневших больных. Тем временем росло недовольство пациентов необходимостью принимать таблетки горстями. В июне 1997 года Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств(FDA) впервые сообщило о повышенном риске сахарного диабета на фоне приема ингибиторов протеазы. В феврале 1998 года Конференция по ретровирусным и оппортунистическим инфекциям в Чикаго окончательно убедила врачей, что ингибиторы протеазы действуют не так уж избирательно, как долгое время считалось. И вот в начале 1998 года появилось новое понятие - липодистрофия. Оказывается хорошие препараты дают побочные эффекты. Тем временем, истинная причина липодистрофии оставалась совершенно не ясной. Но уже в начале 1999 года в Нидерландах возникло предположение, что липодистрофия обусловлена токсическим действием препаратов на митохондрии. Подобно многим другим надеждам, надежда на полное искоренение (и излечение) ВИЧ-инфекции, которая поначалу казалась такой осуществимой, тоже развеялась. Конечно, математические модели не способны дать точных прогнозов. Но в 1997 году на них полагались: тогда считалось, что для полного и окончательного уничтожения ВИЧ в организме потребуется самое большее три года лечения антиретровирусными средствами в терапевтических дозах. Уничтожение - вот волшебное слово тех времен. Однако изначально отведенный на него срок увеличивался с каждой следующей конференцией. Предсказывать природные явления не так уж просто, и данные новых исследований заставили всех протрезветь: оказалось, что ВИЧ даже после длительного подавления сохраняется в латентном состоянии в клетках.

До сих пор никто не знает, как долго могут прожить эти зараженные клетки и достаточно ли нескольких таких клеток, чтобы без лечения инфекция вспыхнула вновь. Наконец, на Всемирной конференции по СПИДу в Барселоне специалисты согласились с безрадостным фактом: освободить организм от ВИЧ невозможно. По последним данным, для этого ВИЧ-инфицированному потребовалось бы принимать антиретровирусные препараты 50–70 лет. Точно пока можно сказать лишь одно: в ближайшие 10 лет ВИЧ-инфекция излечимой не станет.

Сегодня более здравой представляется мысль не об уничтожении ВИЧ, а о возможности длительного,пожизненного лечения ВИЧ-инфекции - такого же, как при любой хронической болезни, например, сахарном диабете. Однако это означает, что больным придется долгие годы принимать препараты, соблюдая жесточайшую дисциплину. Любой, кто знаком с лечением сахарного диабета, поймет, какие трудности встают перед врачами и больными, и насколько важно в ближайшие годы усовершенствовать комбинации антиретровирусных средств. Далеко не каждый ВИЧ-инфицированный обладает такой самодисциплиной и такими душевными и физическими силами, чтобы десять, двадцать, а то и тридцать лет подряд ни на шаг не отступать от режима лечения и принимать препараты по нескольку раз в день в одно и то же время. К счастью, по-видимому, это и не понадобится. Схемы антиретровирусной терапии совершенствуются и обновляются. На подходе схемы, при которых препараты потребуется принимать раз в день, а может быть даже всего два раза в неделю. Поскольку за последнее время сведений о неблагоприятных последствиях антиретровирусной терапии стало больше, многие практические врачи существенно изменили подход к ней, многие жесткие рекомендации прежних лет были пересмотрены.

Цели антиретровирусной терапии :

Клинические (увеличение продолжительности и качества жизни больных);

Вирусологические (снижение вирусной нагрузки до неопределенного уровня и удерживание на максимальный срок);

Иммунологические (восстановление функции иммунной системы);

Эпидемиологические (снижение летальных исходов, обусловленных ВИЧ-инфекцией).

Показания к антиретровирусной терапии :

Абсолютные:

Наличие ВИЧ-оппортунистических заболеваний;

Вирусная нагрузка более ста тысяч копий в 1 мкл;

Количество СD 4 менее 200 в 1 мкл;

Высокая приверженность пациента к лечению (не зависит от стадии).

Относительные:

Количество СD 4 от200 до 350 в 1 мкл.

В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции доступны пять групп антиретровирусных препаратов: нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП), ингибиторы слияния, и ингибиторы интегразы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

(Абакавир, Зидовудин, Зальцитабин, Диданозин, Ставудин, Эмтрицитабин, Ламивудин, Тенофовир)

Действие НИОТ направлено на обратную транскриптазу - фермент ВИЧ. НИОТ выступают в качестве «подложного строительного материала», конкурируя с естественными нуклеозидами, аналогами которых они являются и от которых отличаются лишь небольшим изменением в молекуле рибозы. Из-за этого изменения аналоги нуклеозидов не способны образовывать фосфодиэфирную связь, которая необходима для построения и стабилизации двойной цепи ДНК, так что когда они встраиваются в формирующуюся ДНК, ее синтез останавливается. Чтобы начать действовать, НИОТ должен сначала попасть в клетку, а затем подвергнуться внутриклеточному фосфорилированию и превратиться в активный метаболит - трифосфат. Зидовудин и ставудин - это аналоги тимидина, а зальцитабин, эмтрицитабин и ламивудин - аналоги цитидина. Соответственно, комбинировать зидовудин со ставудином, зальцитабин с ламивудином или эмтрицитабин с ламивудином бессмысленно, ведь в таких комбинациях препарата будут конкурировать с одним и тем же нуклеозидом. Диданозин является аналогом инозина и превращается в дидезоксиаденозинтрифосфат.

Абакавир - аналог гуанозина. Устойчивость к НИОТ очень часто бывает перекрестной. НИОТ просты в применении, большинство из них достаточно принимать раз в сутки. Переносятся они в целом хорошо. В первые недели лечения нередко наблюдаются слабость, головная боль и желудочнокишечные нарушения. Последние разнообразны - от легких неприятных ощущений в животе до тошноты, рвоты и диареи - и хорошо поддаются симптоматической терапии.

В то же время НИОТ дают множество отдаленных побочных эффектов, в числе которых угнетение кроветворения, лактацидоз, интерстициальный нефрит, полинейропатия и панкреатит. Если ранее липодистрофию связывали исключительно с применением ИП, теперь известно, что и НИОТ способны вызвать различные нарушения липидного обмена (прежде всего липоатрофию). Отдаленные побочные эффекты НИОТ обусловлены токсическим действием на митохондрии. Дело в том, что митохондриям тоже требуются нуклеозиды. Когда вместо настоящих нуклеозидов они получают подложные, в них нарушается метаболизм и они дегенерируют. Судя по последним клиническим и научным данным, НИОТ существенно отличаются друг от друга по выраженности токсического действия на митохондрии. Так, ставудин вредит митохондриям сильнее абакавира.

Выведение НИОТ осуществляется в основном за счет почечной экскреции, поэтому они не взаимодействуют с препаратами, которые метаболизируются в печени. В связи с этим в лекарственные взаимодействия НИОТ вступают не так уж часто. Однако некоторые препараты (в частности, рибавирин), которые тоже активируются путем внутриклеточного фосфорилирования, способны взаимодействовать с НИОТ зидовудином, ставудином и диданозином.

Зидовудин- первый антиретровирусный препарат. Сегодня зидовудин применяют в низких - стандартных - дозах, но следить за составом крови на фоне лечения им следует обязательно. Длительный прием зидовудина почти всегда приводит к макроцитозу, который отчасти служит косвенным показателем соблюдаемости режима лечения. Поначалу зидовудин нередко вызывает желудочно-кишечные нарушения, но обычно они быстро проходят. Миопатия и даже кардиомиопатия - достаточно редкие побочные эффекты зидовудина. В целом же он дает не много отдаленных побочных эффектов. Главные и очень важные преимущества этого препарата, который и поныне остается основой многих схем ВААРТ и антиретровирусной профилактики, - отсутствие нейротоксичности и способность проникать в ЦНС. Зидовудин входит в состав комбинированных препаратов Комбивир и Тризивир. В них его разовая доза чуть выше стандартной (не 250 мг, а 300 мг), в связи с чем на фоне их приема угнетение кроветворения и, следовательно, анемия, развиваются несколько чаще.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

(Невирапин, Эфавиренз, Делавирдин)

Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. В отличие от НИОТ, средства этой группы не выступают в качестве подложного строительного материала, а напрямую неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов. Образовавшийся комплекс

блокирует участок связывания обратной транскриптазы, в результате фермент связывается с меньшим числом нуклеозидов, и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не нуждаются во внутриклеточной активации.

Три имеющихся на сегодня ННИОТ - невирапин, делавирдин и эфавиренз - появились в 1996–1998 годах.

Риск перекрестной лекарственной устойчивости на фоне приема ННИОТ очень высок, и развиться она может очень быстро - одной точечной мутации в положении 103 (K103N) гидрофобного участка связывания достаточно, чтобы исключить из арсенала терапии целую группу антиретровирусных средств! Описаны случаи лекарственной устойчивости даже у женщин, принимавших невирапин однократно во время родов с целью профилактики передачи ВИЧ ребенку. И это не редкость. По данным двух крупных исследований, частота мутаций устойчивости к ННИОТ после перинатальной профилактики невирапином достигает от 14 до 32%. Схемы, в которые входят ННИОТ, весьма уязвимы, и при недостаточно подавленной вирусной нагрузке промедление с заменой препарата почти наверняка приведет к устойчивости ко всем ННИОТ. Отмена же ННИОТ не сопровождается никакими иммунологическими или вирусологическими изменениями. Объясняется это тем, что мутации устойчивости к ННИОТ не сокращают способность ВИЧ к репродукции настолько, насколько мутации устойчивости к ИП или НИОТ. ННИОТ в сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно эффективны. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку у нелеченных пациентов ННИОТ по крайней мере не уступают ИП. Тем не менее, простой режим приема и в целом хорошая переносимость позволили невирапину и эфавирензу занять видное место в схемах ВААРТ - их применяют даже чаще, чем ИП. Во многих рандомизированных исследованиях последних лет удалось показать, что при уже достигнутом хорошем вирусологическом эффекте ИП в схеме ВААРТ можно безболезненно заменить на ННИОТ. Более того, сдерживать вирусную нагрузку при переходе на ННИОТ иногда получалось даже лучше, чем при продолжении лечения прежней схемой с ИП. Побочные эффекты ННИОТ связаны с лекарственными взаимодействиями, часто развивается сыпь.

Невирапин- первый разрешенный к применению ННИОТ. Успешно применяется для профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку. Как и для других ННИОТ, единичной мутации достаточно, чтобы к препарату возникла выраженная устойчивость. Невирапин позволяет упростить схемы ВААРТ, не потеряв при этом их эффективности. Для профилактики аллергических реакций, обязательно начинать лечение с вводной схемы.

Он подолгу хорошо переносится и не вызывает выраженных нарушений липидного профиля. Основной недостаток, помимо развития устойчивости, - это гепатотоксичность в первые месяцы лечения. Невирапин в сочетании с комбинацией зидовудин + диданозин - пожалуй, самая древняя схема ВААРТ, когда было доказано преимущество перед монотерапией и схемами из двух антиретровирусных средств у пациентов с глубоким иммунодефицитом. Эти преимущества проявлялись как в отношении выживаемости, так и клинического прогрессирования ВИЧ- инфекции. Невирапин провоцирует повышение активности печеночных ферментов у 16% пациентов; изредка нарушение функции печени бывает тяжелым. В связи с этим подбор дозы препарата следует всегда проводить под контролем биохимических показателей функции печени. У 15–20% больных невирапин вызывает сыпь. На липидный обмен невирапин воздействует положительно. Невирапин можно назначать раз в сутки в дозе 400 мг.

Ингибиторы протеазы (ИП)

(Ампренавир, Атазанавир, Фосампренавир, Индинавир, Лопинавир/ритонавир (Калетра), Нелфинавир (Вирасепт), Ритонавир (Норвир), Саквинавир (Инвираза, Фортоваза)).

Протеаза ВИЧ расщепляет полипротеин Gag-Pol на отдельные белки. При ее подавлении нарушается сплайсинг и созревание вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. Первые ИП появились в начале 1990-х годов, когда стало известно строение протеазы ВИЧ. Ученые разработали препарат, структура которого позволила ему встраиваться точно в активный участок протеазы ВИЧ.

В последние годы ИП часто критикуют за обилие таблеток на прием и побочные эффекты, но тем не менее они продолжают играть важнейшую роль в ВААРТ, особенно у больных, которые уже получали антиретровирусную терапию.

Различия между разными средствами не так уж велики, чтобы полностью дискредитировать какое-либо одно средство этой группы. Отметить стоит два исключения: саквинавир-ТЖК (твердые желатиновые капсулы) и ритонавир в чистом виде. Усиленные ИП заведомо более эффективны.

Помимо того, что все ИП оказывают побочное действие на ЖКТ и требуют приема большого числа таблеток, при длительном применении они способны вызывать липодистрофию и дислипопротеидемию. Ритонавир вызывает более выраженную гиперлипопртотеидемию, чем саквинавир или нелфинавир.Кроме того, ритонавир и усиленные ИП нередко вступают в выраженные лекарственные взаимодействия. Сообщается также, что ИП способны привести к нарушениям половой функции. Имеет место повышенный риск перекрестной лекарственной устойчивости к ИП, остеопороз, остеодистрофия, мочекаменная болезнь. Гиперлипидемия - частый побочный эффект антиретровирусной терапии, особенно при лечении схемами, включающими ингибиторы протеазы.

Саквинавир - первый ингибитор протеазы, лицензированный для лечения ВИЧ-инфекции в 1995 г. Обычно он хорошо переносится, за исключением желудочно-кишечных нарушений, и не вызывает тяжелых ранних побочных эффектов. Почти всегда он используется с низкими дозами ритонавира. В 2005 г. были одобрены покрытые оболочкой таблетки по 500 мг, благодаря этому число таблеток удалось снизить с 10 до 2 таблеток 2 раза в сутки вместе со 100 мг ритонавира.Побочные эффекты:преобладают желудочно-кишечные нарушения: диарея, тошнота, неприятные ощущения в животе, диспепсия; лабораторные нарушения: изолированное повышение активности КФК, снижение или повышение уровня глюкозы, повышение активности аминотрансфераз, нейтропения. Как и другие ИП, при длительном лечении саквинавир может вызывать липодистрофию, дислипидемию и нарушение толерантности к глюкозе.

Ингибиторы проникновения (Энфувиртид)

Процесс проникновения ВИЧ в клетку-мишень, то есть в лимфоцит CD4, состоит из трех основных этапов:

1. прикрепление ВИЧ к мембранному рецептору - молекуле CD4 (мишень для ингибиторов прикрепления),

2. взаимодействие ВИЧ с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов),

3. слияние ВИЧ с лимфоцитом (мишень для ингибиторов слияния).

Теоретически, на каждый этап проникновения можно воздействовать и заблокировать его. Существующие на сегодня три класса лекарственных средств - ингибиторы прикрепления, блокаторы корецепто-

ров и ингибиторы слияния - объединены в группу ингибиторов проникновения.

Энфувиртид - прообраз ингибиторов слияния. Это относительно крупный пептид из 36 аминокислот, и поэтому его необходимо вводить подкожно, как инсулин. Он связывается с промежуточной структурой белка внешней оболочки ВИЧ - gp41, который появляется на поверхности вируса, когда он сливается с мембраной клетки-мишени. Следить за эффектом энфувиртида необходимо с самого начала его применения - этого прежде всего требует его высокая цена. Если за 8–12 недель лечения этим средством вирусная нагрузка не снизится хотя бы на 1 log10 (в 10 раз), большей пользы от него ожидать не следует и можно избавить пациента от необходимости делать подкожные инъекции дважды в сутки. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции в случаях, когда другие антиретровирусные препараты не могут подавить репликацию ВИЧ. В целом хорошо переносится. Однако почти у всех больных возникает реакция в месте введения препарата: эритема, воспаление, уплотнение, сыпь (следует менять места инъекций). Воспаление может возникать в разных местах. В лицензионных исследованиях примерно 10% больных нуждались в периодическом применении анальгетиков или временами не могли заниматься повседневной деятельностью. Однако прекратили лечение только 3% больных. По некоторым данным, на фоне энфувиртида повышается риск бактериальной пневмонии. Это особенно важно у больных с риском пневмонии (низкое число лимфоцитов CD4, высокая вирусная нагрузка, употребление инъекционных наркотиков, курение, легочные заболевания в анамнезе). Реакции гиперчувствительности, сыпь, лихорадка, тошнота, озноб, артериальная гипотония, повышение активности печеночных аминотрансфераз редко.

Ингибиторы интегразы (ИИ) - это новая группа антиретровирусных препаратов, большая часть из которых проходит на данный момент предклинические и клинические исследования. Препараты этой группы предотвращают встраивание в геном клетки ДНК-копии генома ВИЧ. В настоящее время в России зарегистрирован только один препарат этой группы - ралтегравир.

Схемы ВААРТ первого ряда.

2 НИОТ + ИП.

Преимущества:

Много данных: изучены клинические исходы, применение при тяжелом иммунодефиците;

Изучены отдаленные последствия;

Высокий генетический барьер для лекарственной устойчивости (необходимо несколько мутаций).

Недостатки:

Большое число таблеток (при использовании некоторых старых ИП), иногда жесткий режим;

Частые лекарственные взаимодействия;

При развитии перекрестной устойчивости к некоторым ИП выбор препаратов сужается;

Большинство ИП вызывают отдаленные неблагоприятные последствия, липодистрофию, дислипопротеидемию.

Два НИОТ + лопинавир/ритонавир

Это одна из наиболее распространенных на сегодня схем. Многие рекомендации указывают ее в числе предпочтительных. Она обладает хорошей долгосрочной эффективностью. Устойчивости к ней до сих пор не описано. Чаще всего с лопинавиром/ритонавиром используют базовую комбинацию ставудин + ламивудин. Хорошие результаты дает также сочетание с базовой комбинацией тенофовир + эмтрицитабин.

Два НИОТ + саквинавир/ритонавир

Схема зидовудин + зальцитабин + саквинавир-ТЖК стала первой комбинацией двух НИОТ с ИП, положительное влияние на выживаемость которой было доказано рандомизированным исследованием.

В настоящее время, саквинавир обычно применяют с усиленным ритонавиром и в сочетании с ругими базовыми комбинациями НИОТ. Если саквинавир не усилен ритонавиром, больным приходится принимать слишком много таблеток и биодоступность препарата слишком мала. Переносится саквинавир/ритонавир лучше, чем индинавир/ритонавир, который более не рекомендуется включать в первые схемы ВААРТ. Одобрена к применению комбинация саквинавира (1000 мг) с ритонавиром (100 мг), принимаемая 2 раза в сутки. В настоящее время саквинавир выпускается также в таблетках по 500 мг.

Абакавир + ламивудин+ фосампренавир

Новый комбинированный препарат абакавира с ламивудином Кивекса позволяет принимать эти средства 1 раз в сутки. С базовой комбинацией абакавир + ламивудин лучше всего использовать именно фосампренавир. Хорошо проявил себя в сочетании с комбинацией абакавир + ламивудин также эфавиренз. Однако не следует включать в схемы ВААРТ первого ряда абакавир + ламивудин в сочетании с ННИОТ, поскольку в случае аллергической реакции ее причину установить будет крайне трудно (причиной может являться как абакавир, так и ННИОТ) и, следовательно, выбор средств для дальнейшего лечения сократится.

Два НИОТ + нелфинавир

Схемы с нелфинавиром долгое время входили в число наиболее часто назначаемых. В лицензионных клинических испытаниях нелфинавир в основном использовали с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин. Нелфинавир не уступает в эффективности ритонавиру и к тому же значительно лучше переносится.В то же время, при непосредственном сравнении с другими ИП, в частности, с фосампренавиром (с усилением и без) и лопинавиром/ритонавиром, эффективность нелфинавира оказалась не так высока. Схемы, включающие нелфинавир, отличаются большим числом таблеток и провоцируют диарею, использовать их больше не рекомендуется.

ЧТО ТАКОЕ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ (АРТ)?

. ЧТО ТАКОЕ АРТ?
. ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ВИЧ?
. ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ АРВ
. КАК ИПОЛЬЗУЮТСЯ ПРЕПАРАТЫ?
. МОГУТ ЛИ ЭТИ ЛЕКАРСТВА ЛЕЧИТЬ СПИД?
. КОГДА НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?
. КАКИЕ ПРЕПАРАТЫ ИСПОЛЬЗОВАТЬ?
. ЧТО ДАЛЬШЕ?

ЧТО ТАКОЕ АРВ ТЕРАПИЯ?

АРВ терапия значит лечение вирусных инфекций, таких как ВИЧ, с помощью медицинских препаратов. Лекарства не убивают вирус, но замедляют его развитие. Когда замедляется развитие вируса, замедляется и развитие заболевания ВИЧ. Антиретровирусные препараты также называют АРВ, а АРВ терапию - АРТ.

ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ВИЧ?

Существует несколько стадий жизненного цикла ВИЧ. Для большей информации см. бр. 400.

1. Независимый вирус циркулирует по кровообращению.

2. ВИЧ присоединяется к клетке.

3. ВИЧ заражает клетку.

4. Генетический код ВИЧ (РНК) превращается в ДНК с помощью энзима

обратной транскриптазы.
5. ДНК ВИЧ пристраивается к ДНК клетки с помощью энзима интегразы.
6. Когда зараженная клетка воспроизводится, она активирует ДНК ВИЧ, создавая

таким образом материалы для формирования новых вирусов ВИЧ.
7. Группы веществ для создания новых вирусов поступают непрерывно. 8. Недоразвившийся вирус выходит из зараженной клетки (этот процесс

называется «почкование»).
9. Недоразвившийся вирус освобождается от зараженной клетки.
10. Развивается новый вирус; материалы для его развития добываются с помощью энзима протеазы и собираются в средине действующего вируса.

ОДОБРЕННЫЕ АРВ ПРЕПЕРАТЫ

Каждый тип, или «класс» препаратов АРВ атакует ВИЧ определенным способом. Первым классом препаратов по борьбе с ВИЧ были нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, также называемые нуклеопрепаратами. Эти препараты работают путем блокирования 4 стадии, когда генетический материал ВИЧ трансформируется из РНК в ДНК. К препаратам этого класса относят:
. AZT (ZDV, зидовудин, Ретровир ®)
. ddI (Диданозин, Видекс®)

D4T (Ставудин, Зерит®)
. 3TC (Ламивудин Эпивир ®)
. Абакавир (Зиаген®)
. Тенофовир (Виреад®)
. Комбивир® (комбинация AZT/ЗТС)
. Тривизир® (комбинация АZT/3ТС/Абаквир)
. Эмтрицитабин (FTC, Эмтрива®)
. Кивекса™ (комбинация 3ТС/ абакавир)
. Трувада™ (комбинация тенофовир/эмтрицитабин)

Следующий класс препаратов блокирует ту же стадию жизненного цикла, но по-другому. Этот класс называется не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, или ННИОТы.
Три таких препарата были зарегистрированы:
. Невирапин (NVP, Вирамун®)
. Делавирдин (DVL, Рескриптор®)
. Эфавиренц (EFV, Стокрин®)

Третий класс антивирусных препаратов блокирует 10 стадию, когда материалы для создания новых ВИЧ клеток расщепляются на определенные части.
Используются десять ингибиторов протеазы:
. Саквинавир (SQV, Инвираз®)
. Индинавир (IDV, Криксиван®)
. Ритонавир (RTV, Норвир®)
. Нелфинавир (NFV, Вирасепт®)
. Ампренавир (APV, Агенераз®)
. Лопинавир (LPV/r, Калетра®)
. Атазанавир (ATZ, Реатаз®)
. Фосампренавир (908, Тельзир®)
. Типранавир (PNU140690, Аптивус®)
. Дарунавир (TMC114, Презиста®)

Новейший класс препаратов АРВ включает ингибиторы слияния. Они предотвращают присоединение ВИЧ к клетке, блокируя 2 стадию цикла. Пока лишь один ингибитор слияния был зарегистрирован:
. Энфувиртид (T-20, Фузеон®)

КАК ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ПРЕПАРАТЫ?

Когда ВИЧ размножается, большинство его новых копий являются мутациями: они немного отличаются от первоначального вируса. Некоторые продолжают мутировать даже во время применения АРВ препаратов. Когда это происходит, препарат перестает действовать. Это называется «резистентность» к препарату.
Если используется только один АРВ препарат, вирусу легче. Если используется два препарата, мутация должна будет справиться с обоими препаратами одновременно. Но

если применять три препарата, особенно если они атакуют вирус ВИЧ на разных стадиях его жизненного цикла, вероятность возникновения мутации, способной противостоять всем этим лекарствам одновременно, очень мала.

Использование тройной комбинированной терапии значит, что резистентнось будет развиваться намного дольше. Поэтому, использование одного препарата АРВ (монотерапия) не рекомендуется.

МОГУТ ЛИ ЭТИ ПРЕПАРАТЫ ЛЕЧИТЬ СПИД?

Исследование крови, называемое «вирусная нагрузка» определяет количество вируса ВИЧ в крови. Люди с меньшей вирусной нагрузкой остаются здоровыми дольше. См. брошюру 125 для того, чтобы узнать больше о анализе на вирусную нагрузку.
У некоторых людей, вирусная нагрузка настолько низкая, что ее невозможно определить с помощью этого анализа. Но это не значит, что вируса нет. Раньше исследователи считали, АРВ терапия в конечном итоге убивает весь ВИЧ в человеческом теле. Теперь мы знаем, что это не так. Лекарства не «лечат» СПИД. Зато они дают возможность людям с ВИЧ жить дольше.

КОГДА НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?

На этот вопрос не существует определенного ответа. Большинство врачей учитывают три фактора: 1) Твой тест на вирусную нагрузку; 2) Твое количество клеток CД4; и 3) любые симптомы, которые у тебя есть.
АРТ обычно начинают, если твоя вирусная нагрузка составляет более 100,000, если количество твоих CД4 клеток меньше, чем 350, а также если у тебя любые симптомы ВИЧ.
Для большей информации по поводу указаний к лечению см. брошюру 404.

Решение о начале лечения является очень важным и должно быть согласованно с врачом.

КАКИЕ ПРЕПАРАТЫ ИСПОЛЬЗОВАТЬ?

У каждого АРВ препарата есть свои побочные действия. Некоторые из них весьма серьезные. Обратись к отдельной брошюре, чтобы узнать больше о каждом препарате. Некоторые комбинации препаратов более допустимы и действуют лучше, чем другие. Каждый человек уникален, поэтому решение относительно препаратов принимается лишь тобой и твоим врачом.
Анализ на «вирусную нагрузку» сейчас используется для того, чтобы проверить, действует ли АРВ препарат. Если вирусная нагрузка не снижается, или снижается, но потом вновь возрастает, то, скорее всего, пришло время сменить АРВ препарат или комбинацию.

ВИЧ сегодня не приговор. Пациенты могут спокойно жить с этим недугом, работать, заводить семью. Все, что нужно делать, - это регулярно проходить терапию с использованием антиретровирусных химиопрепаратов. Все эти средства делят на три класса: ингибиторы протеазы ВИЧ, нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

Стоит помнить о том, что антиретровирусные препараты не могут полностью излечить от СПИДа. Обезопаситься от заражения также не удастся. Лекарственные средства лишь препятствуют способствуют улучшению состояния пациента. Ниже будут описаны наиболее востребованные антиретровирусные препараты.

«Ламивудин»

Средство относится к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Противовирусное средство проникает в клетки и метаболизируется там, вызывая тем самым угнетение репликации вирусов. Метод терапии ВИЧ-инфекции с использованием препарата «Ламивудин» показывает высокую эффективность. Средство также активно в отношении вируса гепатита В. Лекарство достаточно быстро абсорбируется из ЖКТ. Уже через час после приема препарата биодоступность в плазме крови достигает показателя 80 %. Связь с белками плазмы составляет 30 %. Стоит учитывать, что действующий компонент легко проникает через плацентарный барьер.

Препарат «Ламивудин» применяется для лечения ВИЧ у взрослых и детей. Чаще всего лекарство применяется в составе комплексной терапии (дополнительно используются и другие антивирусные средства для лечения ВИЧ). Также медикамент может назначаться при хроническом вирусном гепатите В. Препарат не противопоказан при беременности и лактации. Средство может применяться для терапии грудных детей. Прекратить использовать лекарства стоит лишь в том случае, если возникает повышенная чувствительность к компонентам.

Лекарственное взаимодействие

Совместный прием средств «Ламивудин» и «Зимавудин» возможен. При этом стоит учесть, что биодоступность препаратов существенно снизится. Не рекомендуется одновременно использовать лекарства, которые в своем составе имеют диданозин или сульфаниламин. Пренебрежение этой рекомендацией может привести к обострению панкреатита. Значительно повышает концентрацию действующего вещества - ламивудина - в крови препарат «Триметоприм».

Терапия проводится только лишь по назначению врача. Приобрести в аптеке без рецепта не удастся лекарство «Ламивудин». Цена медикамента составляет 3500 рублей. Дозировку и схему лечения устанавливает специалист, исходя из индивидуальных особенностей организма пациента, а также формы заболевания.

Препарат стоит осторожно использовать при нарушении функций почек. Медикамент может быть назначен специалистом в минимальной дозировке, если показатель КК составляет менее 50 мл/мин. Разрабатывая схему лечения, врач должен учитывать, что действующий компонент выводится преимущественно почками. Людям с нарушением работы печени коррекция дозировки не требуется. При появлении таких тревожных симптомов, как боль в животе, тошнота, рвота, средство «Ламивудин» стоит отменить. Специалист проводит обследование больного. Терапия может быть возобновлена лишь тогда, когда будет исключен диагноз "острый панкреатит".

Эффективным средством при лечении ВИЧ-инфекции является «Ламивудин». Цена препарата относительно невысокая. Стоит помнить, что никакие медикаменты не могут защитить от заражения через кровь или при половом контакте. Лекарство не может использоваться в качестве профилактики.

«Диданозин»

Обладает высокой активностью в отношении ВИЧ. Специалисты достаточно часто используют средство «Диданозин». Инструкция описывает способ применения, показания и дозировку. Препарат выпускается в виде таблеток, жевательных таблеток, капсул. С их помощью также можно приготовить суспензию. Действующим компонентом является диданозин. Дополнительно используются такие вещества, как аспартам, магния гидроксид, сорбитол, кальция карбонат, магния стеарат и мандариновый ароматизатор. Средство выпускается в дозировке 100, 125, 200 и 400 мг.

Диданозин является синтетическим аналогом нуклеозида диоксиаденозина, подавляет реакцию ВИЧ в клетках организма. Биодоступность действующего компонента достигает 60 % через час после приема лекарства внутрь. Более эффективным препарат будет, если его использовать за час до еды или через 2 часа после приема пищи. Использование вместе с продуктами питания приводит к снижению биодоступности действующего компонента на 50 %. Выводится препарат печенью и почками. Метаболизм диданозина напрямую зависит от степени нарушения функций почек.

Лекарственное средство может использоваться лишь в комплексе с другими антивирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции. Медикамент разрешено назначать женщинам в период вынашивания плода и кормления грудью. Не противопоказано средство «Диданозин» и детям. Не назначается препарат лишь малышам до трех лет. Отменить медикамент необходимо в том случае, если возникает повышенная чувствительность к основному компоненту. Людям с нарушением функции печени лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Как принимать лекарство?

Дозировку устанавливает врач в зависимости от тяжести заболевания, а также индивидуальных особенностей организма пациента. Антиретровирусная терапия может проводиться по рекомендациям, указанным в инструкции. Суточная норма зависит от массы тела. Людям, вес которых не превышает 60 кг, стоит принимать не более 250 мг средства в день. Для пациентов с массой тела более 60 кг дозировка может достигать 400 мг. Капсулы принимаются один раз в сутки. Их нельзя разжевывать. Следует запивать большим количеством воды. Рекомендуется проводить терапию в утреннее время, натощак.

Таблетки могут использоваться также и для приготовления суспензии. Все, что нужно сделать, это разбавить средство небольшим количеством кипяченой воды. Вся суточная норма может быть разделена на два приема. Приготовленная суспензия не может храниться более часа. Вечером средство стоит принимать перед сном, через 2 часа после приема пищи. Детям до 5 лет лекарство назначается только в виде суспензии.

Пациентам после 70 лет выполняется корректировка дозы. Связано это с тем, что в пожилом возрасте нарушаются функции почек. Стандартная суточная норма может привести к развитию побочных явлений, таких как панкреатит, периферическая невропатия, молочнокислый ацидоз. Со стороны желудочно-кишечного тракта могут развиваться такие неприятные явления, как сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота. При ухудшении самочувствия пациенту рекомендуется обратиться на консультацию к специалисту. Возможно, препарат будет отменен. Врач назначит качественный заменитель («Тимидин» или аналоги «Тимидина», «Абакавир», «Ламивудин»).

«Видекс»

Действующим компонентом этого лекарства также является диданозин. Антиретровирусные препараты из этой группы широко используются в терапии ВИЧ-инфекции. Положительным является тот факт, что лекарство можно использовать и для грудных малышей. Маленьким пациентам средство «Видекс» назначается в форме порошка для приготовления суспензии. Дозировка рассчитывается индивидуально в соответствии со степенью инфицирования, а также индивидуальными особенностями организма больного. Не используется препарат лишь в том случае, если развивается повышенная чувствительность на диданозин.

Антиретровирусная терапия проводится сразу же после выявления инфекции. В качестве профилактики препарат не используется. Медикамент практически не имеет противопоказаний. Таблетки или порошок «Видекс» не вызывают развитие побочных явлений, если правильно выбран режим дозировки. Отменить лекарство следует в том случае, если возникает подозрение на развитие панкреатита.

«Зидовудин»

Противовирусный препарат обладает высокой активностью в отношении ВИЧ. Действующим компонентом является зидовудин. Инструкция по применению описывает и вспомогательные вещества. К ним относятся крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая. Пленочная оболочка состоит из титана диоксида, полидекстрозы, глицерил каприлокапрата. Лекарство используют в составе комбинированной терапии инфекции типа ВИЧ-1. В период беременности препарат может использоваться в качестве профилактики перинатальной передачи вируса от матери к плоду.

Лекарство имеет ряд противопоказаний. Таблетки «Зидовудин» не назначают детям, а также совершеннолетним пациентам, вес которых не превышает 30 кг. В редких случаях может развиваться повышенная чувствительность к действующему компоненту. Принимается препараты внутрь, независимо от приема пищи. Тем, кто приобрел средство «Зидовудин 300», необходимо использовать по две таблетки в день. Если вес пациента превышает 60 кг, придется принимать по 20 мг препарата два раза в день.

Относится к группе дорогостоящих препаратов «Зидовудин». Цена одной упаковки в 60 таблеток превышает 10 000 рублей.

«Абакавир»

Действующим компонентом таблеток является абакавира сульфат. Препарат широко применяется в противовирусной терапии ВИЧ. Дополнительно в состав таблеток входят следующие компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, железа оксид желтый, полисорбат, титана диоксид, магния стеарат, опадрай желтый, триацетин. Медикамент может использоваться лишь в составе комбинированной терапии. Не назначаются таблетки «Абакавир» при повышенной чувствительности к основному компоненту. Противопоказан препарат маленьким пациентам, масса тела которых не превышает 14 кг. С осторожностью стоит проводить терапию пациентам с почечной недостаточностью.

Дозировка лекарства рассчитывается индивидуально в соответствии с формой инфицирования пациента. Для взрослых средняя суточная норма составляет 600 мг в сутки (разделяется на три приема). Использование таблеток в увеличенной дозировке может привести к развитию аллергической реакции.

Также относят к дорогостоящим средство «Абакавир». Цена одной упаковки таблеток может превышать 15 000 рублей.

«Зиаген»

Действующим компонентом, как и в предыдущем случае, является абакавира сульфат. Препараты являются аналогами и вполне могут заменить друг друга. Средство «Зиаген» эффективно используется в комплексной терапии ВИЧ-инфекции. Лекарство позволяет улучшить состояние пациента, вернуться к полноценной жизни. Таблетки практически не имеют противопоказаний. Не назначается препарат лишь пациентам, вес которых не превышает 14 кг.

Суточная норма лекарственного средства определяется врачом. Во внимание принимается форма недуга, а также индивидуальные особенности пациента (вес, возраст). Детям, чей вес не превышает 20 кг, назначают по половине таблетки два раза в сутки. Дневная норма для взрослого пациента может достигать трех таблеток в сутки.

Неправильный прием препарата способен привести к развитию побочных явлений. Стоит обратиться за помощью к врачу, если развиваются такие симптомы, как диарея, боль в животе, тошнота и рвота. Эти явления могут свидетельствовать о панкреатите. Также нередко наблюдаются аллергические реакции в форме сыпи и зуда.

Таблетки «Зиаген» вполне могут заменить средство «Зидовудин». Цена препаратов практически не отличается.

«Олитид»

Противовирусный препарат обладает активностью в отношении ВИЧ-инфекции. Действующий компонент - абакавира сульфат. Лекарство выпускается в форме порошка для приготовления суспензии, а также таблеток. Средство «Олитид» может входить лишь в состав комплексной терапии. Самостоятельно лекарство не используется. Дозировку медикамента определяет врач. В форме может использоваться лишь для пациентов, чей вес превышает 14 кг. С осторожностью назначаются таблетки «Олитид» в пожилом возрасте. Связано это с риском нарушения функций почек.

Антиретровирусные препараты, в том числе и лекарство «Олитид», используются строго по назначению специалиста. Прибрести медикаменты в аптеке без рецепта не удастся.

«Ретровир»

Лекарство широко используется в составе комплексной терапии ВИЧ. После приема внутрь средство быстро адсорбируется из ЖКТ. Действующий компонент легко проникает через Это учитывается при разработке схемы лечения для беременных женщин. Медикамент может использоваться в качестве профилактики профессионального инфицирования ВИЧ. Особенно это важно для лабораторных работников, которые проводят исследования зараженных материалов.

Дозировка препарата устанавливается индивидуально лечащим врачом. Максимальная суточная норма для взрослых не может превышать 600 мг. Специалисты рекомендуют разделить ее на три приема. Более эффективным средство будет, если принимать его натощак. При появлении любых побочных явлений стоит проконсультироваться с врачом.

Антиретровирусная терапия (АРВТ) и гепатотоксичность: опасности, которым подвергается ваша печень

Оригинал статьи на английском языке http://www.aidsmeds.com/articles/Hepatotoxicity_7546.shtml
Перевод: Демьянюк А. В. http://u-hiv.ru/hiv_livehiv_arv-hepatotoxity.htm

Введение
Печень – один из самых больших и самых важных органов человеческого тела. Она расположена за правым нижним отделом ребер и выполняет множество функций, которые помогают нашему телу оставаться здоровым. Вот некоторые из ее многочисленных функций:

Сохранение важных питательных веществ, поступающих с пищей;
Образование химических веществ, необходимых организму для поддержания здоровья;
Разрушение вредных веществ, таких, как алкоголь или другие химические соединения;
Удаление побочных продуктов из крови.

Для ВИЧ-позитивных людей печень имеет исключительную важность, поскольку она отвечает за создание новых протеинов, необходимых для иммунной системы, помогающих организму противостоять инфекции и перерабатывать лекарственные препараты, используемые для лечения ВИЧ и СПИД-ассоциированных инфекций. К сожалению, эти же препараты могут также и разрушать печень, препятствуя выполнению ею необходимых задач, и, в конечном счете, могут привести к ее разрушению.

Гепатотоксичность – официальное название процесса разрушения печени под воздействием медицинских препаратов и иных химических веществ. Этот курс разработан с целью помочь читателям лучше понять явление гепатотоксичности, в том числе механизм разрушения печени лекарствами, факторы, которые увеличивают риск развития гепатотоксичности, а также некоторые из способов контроля и защиты здоровья вашей печени. Если у вас возникают проблемы или вопросы в отношении гепатотоксичности, в особенности, если они касаются антиретровирусных (АРВ) препаратов, которые вы принимаете, смело обсуждайте их с вашим лечащим врачом.
Каким образом антиретровирусные препараты могут разрушать печень?
Несмотря на то, что препараты против ВИЧ предназначены для улучшения здоровья, печень распознает их как токсичные соединения. Кроме того, они не относятся к веществам, естественно производимым организмом, и содержат определенные химические вещества, потенциально представляющие опасность для него. Вместе с почками и другими органами печень перерабатывает лекарственные препараты, снижая их вредоносность. Выполняя переработку, печень может оказаться “перегруженной”, что ведет к ее разрушению.
Препараты против ВИЧ могут производить разрушение печени преимущественно двумя путями:
1. Непосредственное разрушение клеток печени
Клетки печени, называемые гепатоцитами, играют крайне важную роль в функционировании всего органа. Если эти клетки испытывают большие нагрузки в связи с удалением химических соединений из крови или если им причинен вред инфекциями (к примеру, вирусом гепатита С), в них могут начаться аномальные химические реакции, приводящие к разрушению. Это может происходить по трем причинам:

Превышение дозы. Если вы приняли повышенную дозу АРВ или другого препарата (т.е., приняли большое количество таблеток вместо прописанных одной или двух), это может привести к очень быстрому, иногда достаточно тяжелому, разрушению клеток печени. Передозировка практически любого препарата может вызвать в печени разрушающий эффект этого типа.

Прием обычной дозы препарата в течение продолжительного периода времени. Если вы принимаете лекарства регулярно в течение длительного времени, вы также подвергаете риску разрушения клетки своей печени. Такой эффект может появляться, если вы принимаете определенные лекарственные средства несколько месяцев или лет. Ингибиторы протеазы способны вызвать разрушение клеток печени, если они принимаются долгое время.
Аллергическая реакция. Когда мы слышим выражение “аллергическая реакция”, мы обычно представляем кожный зуд или слезящиеся глаза. Однако, аллергическая реакция присутствует и в печени. Если у вас аллергия на какой-либо препарат, ваша иммунная система, реагируя на взаимодействие основных протеинов печени с препаратом, вызывает в ней воспалительный процесс. Если не прекратить прием препарата, воспаление усиливается, разрушая тем самым печень. Известно два анти-ВИЧ препарата, вызывающих подобную аллергическую реакцию (иногда называемую “гиперчувствительностью”) у ВИЧ – позитивных людей: Зиаген (абакавир) и Вирамун (невирапин). Подобная аллергическая реакция, как правило, проявляется в течение нескольких недель или месяцев с начала приема препарата и может также сопровождаться другими аллергическими симптомами (к примеру, жаром или сыпью).
Неаллергическое разрушение печени. Некоторые препараты могут вызвать деструкцию печени, не имеющую отношение к аллергической реакции или превышению дозировки. Специфические препараты анти-ВИЧ терапии Аптивус (типранавир) и Презиста (дарунавир) могут вызвать серьезное разрушение печени, хотя и у небольшой группы людей, а именно: с вирусом гепатита В (HBV) или С (HCV).
2. Лактацидоз
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs) не перерабатываются печенью, они удаляются из крови и из организма почками. Поэтому многие эксперты считают маловероятным, чтобы они оказывали на печень разрушающее действие. Однако, также известно, что препараты могут вызвать разрушение “клеточных митохондрий” - внутриклеточных “электростанций”, превращающих питательные вещества в энергию. Вследствие этого поднимается уровень молочной кислоты - побочного продукта деятельности клеток. При чрезмерно высоком уровне лактата возникает заболевание, называемое лактацидоз, следствием которого являются различные проблемы в функционировании печени, в том числе, повышение уровня жировой клетчатки, воспалительные процессы в печени и прилегающих отделах.
Как выявить разрушающее действие на печень антиретровирусных препаратов?
Наилучшим индикатором на наличие гепатотоксичности является повышенный уровень определенных печеночных энзимов (ферментов), находящихся в крови. Наиболее важные энзимы: AST (аспартат-аминотрансфераза), ALT (аланин-аминотрансфераза), щелочная фосфотаза и билирубин. Уровень этих четырех энзимов входит в стандартный набор параметров “химической панели” – анализа, скорее всего, назначаемого вашим доктором каждый раз, когда у вас берут кровь на CD4 клетки и вирусную нагрузку.
Если у вас или вашего врача есть какие-либо причины подозревать наличие поражения печени вследствие приема лекарственных препаратов, необходимо сделать анализ крови. Выявление гепатотоксичности на ранних стадиях всегда позволяет предотвратить дальнейшие ухудшения и способствует выздоровлению печени.

В большинстве случаев гепатотоксичность развивается в течение нескольких месяцев или лет и обычно начинается со слабо выраженного повышения уровня AST или ALT, со временем прогрессирующего. В общем, можно сказать, если ваш уровень AST или ALT повышен, но не превышает нормальный более, чем в пять раз (к примеру, AST более 43 ме/л, но ниже 215 ме/л или ALT более 60 ме/л, но ниже 300 ме/л), у вас легкая или умеренная гепатотоксичность. Если у вас уровень AST выше 215 ме/л или ALT выше 300 ме/л - гепатотоксичность тяжелая и впоследствии может привести к необратимому поражению печени и серьезным проблемам.

К счастью, как было сказано выше, подавляющее большинство врачей регулярно назначает биохимический анализ крови (каждые три – шесть месяцев) и, как правило, может выявить легкую или умеренную гепатотоксичность (которая чаще всего обратима) прежде, чем она прогрессирует в тяжелую форму. Однако, аллергическая реакция в печени на некоторые из препаратов, такие, как Зиаген (абакавир) и Вирамун (невирапин), может привести к резкому повышению уровня энзимов уже вскоре после начала лечения. В свою очередь, очень важно, чтобы ваш лечащий врач проверял уровень энзимов каждые две недели в течение первых трех месяцев приема одного из этих препаратов.

Повышенный уровень энзимов редко дает себя знать. Иными словами, вы можете не ощущать никаких физических симптомов, даже если уровень энзимов повышен. Поэтому очень важно, чтобы вы и ваш доктор с помощью анализов крови регулярно следили за уровнем энзимов. С другой стороны, у людей с тяжелой гепатотоксичностью появляются симптомы, схожие с симптомами вирусных гепатитов (например, В или С). Симптомы гепатита следующие:

анорексия (потеря аппетита);
дискомфорт (плохое самочувствие);
тошнота;
рвота;
обесцвеченный стул;
нетипичная утомляемость/ слабость;
желудочные или брюшные боли;
желтуха (пожелтение кожи и белков глаз);
потеря пристрастия к сигаретам.

Если у вас проявляется какой-либо из этих симптомов, очень важно сообщить об этом вашему лечащему врачу или иному медработнику.
У всех ли пациентов, принимающих антиретровирусные АРВ-препараты, возникает гепатотоксичность?
Нет, не у всех. Был проведен ряд исследований, в которых определялся процент пациентов, у которых развивалась гепатотоксичность в результате приема различных АРВ препаратов. В одном из детальных исследований, проведенном сотрудниками Национального Института Здоровья, определялось количество случаев гепатотоксичности у 10 611 ВИЧ-позитивных людей, принимавших участие в финансируемых правительством клинических испытаниях, проведенных с 1991 по 2000 год. В итоге, у 6,2% клинически испытуемых участников появилась тяжелая гепатотоксичность. Среди пациентов, принимавших один из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вместе с двумя аналогами нуклеозидов, тяжелая гепатотокисчность встречалась в 8,2% случаев. Среди участников, которые принимали ингибиторы протеазы совместно с двумя аналогами нуклеозидов, у 5% появилась тяжелая гепатотоксичность.

К сожалению, клинические исследования не всегда отражают реальное положение дел. Во многих из клинических исследований наблюдения за участниками велись в течение одного года, в то время как ВИЧ-позитивные пациенты нуждаются в приеме этих препаратов в течение многих лет, что увеличивает риск появления гепатотоксичности. Более того, для большинства исследований отбирались участники, не имеющие иных заболеваний, которые могли бы усилить риск развития гепатотоксичности. К примеру, считается, что к развитию гепатотоксичности более склонны женщины и люди старше 50-ти. Полнота и злоупотребление алкоголем также увеличивают возможность появления гепатотоксичности. С высокой степенью вероятности гепатотоксичностью будут поражены ВИЧ-позитивные люди, еще к тому же инфицированные гепатитом В или С, чем те, у которых только ВИЧ.
У меня ВИЧ и гепатит С. Могу ли я использовать АРВ-препараты?
Да. Если у вас хронический гепатит В или С – два вида вирусных инфекций, являющихся причиной воспаления и деструкции печени – вы можете принимать анти-ВИЧ препараты. Вместе с тем, важно понимать, что вы подвергаетесь большему риску поражения печени, чем, если бы вы принимали антиретровирусные препараты и у вас была только одна из этих инфекций.

Несмотря на то, что было проведено достаточно большое количество исследований по определению доли случаев гепатотоксичности у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и гепатитом В или С, принимающих анти-ВИЧ препараты, часто результаты оказываются противоречивыми. К примеру, одно из исследований, проведенных Community Health Network, Сан Франциско, показало, что единственным анти-ВИЧ препаратом, значительно увеличивающим риск гептотоксичности у пациентов с ВИЧ и одним из гепатитов В или С, является Вирамун (невирапин). Но также есть результаты исследований, свидетельствующие о том, что Вирамун вызывает гепатотоксичность в такой же степени, как и другие анти-ВИЧ препараты. Все же важно отслеживать повышение уровня печеночных энзимов в течение первых трех месяцев лечения Вирамуном.

В отношении ингибиторов протеазы также было проведено несколько исследований, показавших, что, скорее всего, Норвир (ритонавир) вызывает гепатотоксичность у ВИЧ-позитивных пациентов, также инфицированных гепатитом В или С. Однако, Норвир редко назначается в утвержденной дозе (600 мг дважды в день). Обычно используется намного меньшая доза (100 или 200 мг дважды в день), поскольку препарат чаще всего назначается для повышения уровня других ингибиторов протеиназы в крови. Это, в свою очередь, вероятно, снижает риск развития гепатотоксичности у пациентов, инфицированных только ВИЧ или инфицированных одновременно ВИЧ и гепатитом В или С. Рекомендуется с особой предосторожностью назначать Аптивус или Презисту пациентам с ВИЧ или гепатитом С, в особенности, если у них уже даже умеренное поражение печени.

Очевидно одно, что больные, инфицированные как ВИЧ, так и гепатитом одной из разновидностей С или В, должны тесно сотрудничать со своим лечащим врачом, чтобы разработать безопасную и эффективную схему лечения. К примеру, в настоящее время многие специалисты полагают, что, если у вас ВИЧ и гепатит С, нужно начинать лечение гепатита С, пока уровень CD4 клеток еще высокий, прежде, чем курс лечения, необходимый для ВИЧ. Успешное лечение или контроль гепатита С, по всей видимости, является наилучшим путем снижения риска развития гепатотоксичности после того, как начата антиретровирусная терапия.

Не менее важно внимательное наблюдение за состоянием печени на протяжении всего курса лечения АРВ препаратами. Вам следует выяснить уровень печеночных энзимов до начала анти-ВИЧ лечения. Даже если он превышает нормальный в связи с наличием гепатита В или С, вы можете более тщательно контролировать этот показатель на протяжении всего курса лечения.
Есть ли способы возобновить функции печени или предотвратить гепатотоксичность?

(См. также: Алкоголь способствует развитию ВИЧ-инфекции )

Печень и рацион питания
Печень не только отвечает за переработку лекарственных препаратов, она также должна перерабатывать и производить детоксикацию пищи и жидкостей, которые мы ежедневно едим и пьем. Фактически, от 85% до 90% крови, которая движется от желудка и кишечника, содержит питательные вещества, полученные из жидкостей и пищи, которые мы потребляем, для дальнейшей переработки в печени. Таким образом, тщательно сбалансированный рацион – замечательный способ помочь печени снять нагрузку и поддержать ее здоровье. Примите во внимание несколько советов:

Ешьте много фруктов и овощей, в особенности, темно-зеленых листовых овощей и оранжевых и красных фруктов.
Сократите количество жиров, которые сильно нагружают печень, таких, какие в молочных продуктах, переработанных растительных маслах (гидрогенизированнные жиры), сильно зажаренной пище, несвежей или содержащей прогорклые жиры пище, консервированном, а также жирном мясе.
Сосредоточьтесь на поедании “правильных жиров”, которые содержат незаменимые жирные кислоты. Таких, какие содержатся в растительных маслах холодного отжима из семян, авокадо, рыбе, семени льна, сырых орехах, семечках, бобовых. Считается, что правильные жиры не только легко перерабатываются печенью, они также участвуют в строительстве полноценных клеточных мембран вокруг клеток печени.
Старайтесь избегать искусственных химических соединений и токсинов, таких, как инсектициды, пестициды, искусственные подсластители (в особенности, аспартам) и консервантов. Также относитесь с осторожностью к употреблению кофе. Многие диетологи рекомендуют не больше двух чашек кофе в день, причем сваренного из натурального кофе, а не растворимые кофейные порошки. Недавние исследования, к тому же, предполагают, что умеренное потребление кофе, в действительности, оказывает даже позитивное влияние на печень.
Употребляйте различные протеины с зерновыми, сырыми орехами, семечками, бобовыми, яйцами, морепродуктами и, при желании, сколько угодно курятины, свежее постное красное мясо. Если вы придерживаетесь вегетарианства, примите к сведению, что питание должно быть дополнено витамином В12 и карнитином для активизации метаболизма и во избежание утомляемости.
Пейте большое количество жидкости, в частности, воды, не меньше восьми стаканов. Это обязательно, особенно, если вы принимаете АРВ препараты.
Относитесь с осторожностью к сырой рыбе (суши) и моллюскам. В суши могут присутствовать скопления бактерий, которые могут причинить вред печени, а в моллюсках может содержаться вирус гепатита А, который вызывает серьезные нарушения функции печени у людей, не вакцинированных против этого заболевания. Избегайте употребления лесных грибов. Многие виды лесных грибов содержат токсины, вызывающие тяжелые поражения печени.
Относитесь с предосторожностью к железу. Железо – минерал, находящийся в мясе и обогащенных кашах, - может быть токсичным по отношению к печени, в особенности у больных с гепатотоксичностью или инфекционными заболеваниями, которые могут вызвать гепатит. Продукты и кухонная утварь – вроде железных кастрюль - с высоким содержанием железа, должны использоваться разумно.
Для здоровья вашей печени показаны витамины и минералы. Многие из специалистов – диетологов рекомендуют искать в продуктовых магазинах следующие виды продуктов:
Витамин К. Листовые овощи и проросшая люцерна – богатый источник этого витамина.
Аргинин. Иногда печени трудно справляться с переработкой протеинов. Это может вызвать повышение уровня аммиака в крови. Аргинин, содержащийся в фасоли, горохе, чечевице и семечках, способствует очищению организма от аммиака.
Антиоксиданты. Антиоксиданты нейтрализуют активные деструктивные соединения, называемые свободными радикалами, которые в избытке производятся высокоактивными органами (такими, как печень, в особенности, если она ежедневно перерабатывает лекарственные препараты). Богаты на антиоксиданты фрукты и овощи, такие, как морковь, сельдерей, свекла, одуванчик, яблоки, груши и цитрусовые. Еще один мощный антиоксидант – селен - содержится в бразильском орехе, пивных дрожжах, морских водорослях, коричневом рисе, печени, патоке, морепродуктах, проросшей пшенице, цельном зерне, чесноке и луке.
Метионин. Нейтрализующее токсины вещество, содержащееся в фасоли, горохе, чечевице, яйцах, рыбе, чесноке, луке, семечках и мясе.

Печень и биологически активные добавки и травы

Для предотвращения и контроля поражений печени предлагаются некоторые дополнительные и альтернативные методы лечения (CAMS). Наиболее часто применяемым при заболеваниях печени и изученным методом дополнительной терапии является использование чертополоха молочного (Sylibum marianum), однако исследованиями еще окончательно не подтверждено, что он может предотвратить, остановить или обратить развитие разрушения печени у пациентов с гепатитом. По заключению Национального Центра Дополнительной и Альтернативной Медицины (NCCAM) Национального Института Здоровья США (NIH) нет достаточных доказательств того, что чертополох молочный может быть рекомендован для лечения гепатита С или иных заболеваний, вызывающих поражение печени. HCV Advocate, некоммерческая организация людей с гепатитом С, говорит о безвредности средства и рекомендует чертополох молочный при условии, если принимающий лекарственное средство пациент сообщает об этом лечащему врачу и осознает возможное взаимодействие с другими препаратами, а также не использует его в качестве заменяющей терапии гепатита С.

Н-ацетил-цистеин (NAC) – еще одно дополнительное средство, часто используемое для лечения интоксикации печени вследствие передозировки ацетаминофеном (Тайленолом). Опять-таки, нет убедительных исследований использования NAC для лечения других типов поражений печени.

Необходимо помнить, что сам по себе факт того, что средства дополнительной терапии могут быть приобретены без рецепта, еще не свидетельствует о том, что они всегда безопасны при применении. Некоторые из дополнительных лекарственных средств могут иметь определенные побочные эффекты. Также организациями по защите прав потребителей, выполнявшими выборочные проверки различных трав и добавок, было установлено, что часто в них содержится гораздо больше или меньше активных ингредиентов, чем указано на упаковке. Удостоверьтесь в этом вместе с вашим лечащим врачом прежде, чем начинать курс какой-либо дополнительной терапии.

Вот некоторые из трав, с которыми связывают поражение печени и которых рекомендуется избегать: сине-зеленые водоросли, огуречник аптечный (Borago officianalis), володушка, чапарель (Larrea tridentata), окопник аптечный (Symphytum officinale и S. uplandicum), дягиль лекарственный (Angelica polymorpha), дубровник (Eucrium chamaedrys), плаун пильчатый (lycopodium serratum), кава, омела (Phoradendron leucarpum и viscum album), мята болотная (Mentha pulegium), сассафрас (Sassafras albidum), акулий хрящ, шлемник широколистный (Scutellaria lateriflora) и валериана. Это неполный список трав с известным или предполагаемым токсическим воздействием на печень.