Лекция: Понятие об иммунологической памяти иммунологической толерантности. Иммунологическая память, иммунологическая толерантность Иммунологическая память способы индукции механизм
1)
длительное сохранение антигена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, поддерживая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих дендритных АПК, способных длительно сохранять и презентировать антиген.
2) в процессе развития в организме продуктивного иммунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые покоящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти.
Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего происхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу.
Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата - ревакцинациями
.
Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию - криз отторжения.
34. Иммунологическая толерантность, ее виды. Иммунологический паралич .
Состояние ареактивности к собственным антигенам носит название естественной иммунологической толерантности. Наличие естественной толерантности организма к собственным антигенам – необходимое условие для развития способности к иммунному ответу на чужеродные антигены. Естественная иммунологическая толерантность к собственным антигенам закладывается в каждом организме в эмбриональном периоде благодаря контакту элементов формирующейся иммунной системы к собственным антигенам. Утрата естественной иммунологической толерантности к свои антигенам создает предпосылки для развития аутоиммунных реакций, а перспективы искусственного создания или восстановления иммунологической толерантности позволяют найти новые пути лечения аутоиммунных болезней и трансплантации несовместимых органов и тканей. Иммунологическая толерантность рассматривается как противоположность активному иммунитету – «иммунитет со знаком минус».
36.Вакцины живые, убитые, хим, анатоксины, синтетич современ рекомбинантные вакц.Принципы получения, механизмы создаваемого иммунитета, адъюванты. Вакцинация обеспечивает специф иммун отв с формированием активн противоинфекц иммун-та за счет мобилизации иммун памяти. сыв и иммуноглобулины обесп пассивн гумор иммун-тнемедленно т.к. вводят готовые Ат и иммуноглобулины.Вакц-яобесп-ет проф-ку.Вакц 1 поколения-бешенство, туляремия, сиб язва, чумы, паротита, кори, полиомиелита Убитые -убивают микроорганизмы прогреванием, УФ-лучами или хим в-вами-против коклюша, лептоспироза, клещ. энц В убитой лишь немногие детерминанты могут индуцировать имммун-т. В качестве Аг можно использовать как целые тела м.о., так иотдельн компоненты-полисахаридная пневмококковая в. и иммунологич активные фракции –гепатитВ. напря иммун-т, сходный с постинфекционным, применение опасно т.к. у людей с иммуно дефицитами б особенно у детей виру может персистировать в ор-ме.Ослабленные-полностью сохраняют Аг состав возбудителя и более длит д-ют-БЦЖ для проф туберкулеа, есть для брюш тифа используют мутантно ослаблены с пониженной вирулентностью. Вакцины 2 поколения-хим они менее реактогенны, так холерная(холероген-анатоксин +ЛПС, извлеченный из холер вирионов).Противогрипозная-субъединичная, включает гемагглютинин и нейроменидазу. Для повыш иммуногенности используют адьюванты Анатоксины –обработка формалином, утрата ядовитости и способность индуцировать антитокс Ат-для спецеф проф столбняка, дифтерии т.е. с экзотоксинами.Генноинженерные-гепатитВ- в стадии разработки. Рекомбинантная -гриппозная, гепатитВ, столбняк-введение генов патогенных вирусов в геном вируса вакцины так в геном
37. Принципы иммупрофилактики и иммунотерапии-вакцины, сыворотки, иммуноглобулины Вакцинация обеспечивает специф иммун отв с формированием активн противоинфекциммун-та за счет мобилизации иммун памяти. сыв и иммуноглобулины обесп пассивн гумор иммун-тнемедленно т.к. вводят готовые Ат и иммуноглобулины.Вакц-яобесп-ет проф-ку.солержитАг. Вакц 1 поколения-бешенство, туляремия, сиб язва, чумы, паротита, кори, полиомиелита Убитые -убивают микроорганизмы прогреванием, УФ-лучами или хим в-вами-против коклюша,гонококковая, лептоспироза, клещ. энц В убитой лишь немногие детерминанты могут индуцировать имммун-т. В качестве Аг можно использовать как целые тела м.о., так иотдельн компоненты-полисахаридная пневмококковая в. и иммунологич активные фракции –гепатитВ.Живые-например антирабическаясоздают напря иммун-т, сходный с постинфекционным, применение опасно т.к. у людей с иммуно дефицитами б особенно у детей виру может персистировать в ор-ме.Ослабленные-полностью сохраняют Аг состав возбудителя и более длит д-ют-БЦЖ для проф туберкулеа, есть для брюш тифа используют мутантно ослаблены с пониженной вирулентностью, полиомиелит. Вакцины 2 поколения-хим они менее реактогенны, так холерная(холероген-анатоксин +ЛПС, извлеченный из холер вирионов).Противогрипозная-субъединичная, включает гемагглютинин и нейроменидазу. Для повыш иммуногенности используют адьюванты гидроксид алюминия, алюминиево-калиевые хлебцы, фосфат алюминия. Анатоксины из экзотоксинов–обработка формалином, утрата ядовитости и способность индуцировать антитокс Ат-для спецеф проф столбняка, дифтерии т.е. с экзотоксинами.1ИЕ иммуноген ед-ца-мин кол-воанатоксина, которое при добавлении 1АЕ сыв дает р-ю инициальной флокуляции, р-я происходит с мин кол-ком компоентов за самое короткое время.1АЕ мин кол-во антитокс сыв, которая инактивирует опред число DLM, происходит р-я нейтр имунологич. Генноинженерные-гепатитВ- картирование геномов м.о., контролирующие нужные Аг детерминанты, пореносят в геном др. м.о. и клонируют, добиваясь экспрессии этих генов в новых условиях.Антиидиоптическая, липосомальная в стадии разработки. Рекомбинантная -гриппозная, гепатитВ, столбняк-введение генов патогенных вирусов в геном вируса вакцины так в геном сальмонелл.
Иммунологическая память - это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт.
Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток, так и Т-клеток, которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определённому антигену.
Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток, так и Т-клеток, которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определенному антигену.
В результате первой встречи запрограммированного лимфоцита с определенным антигеном образуются две категории клеток: эффекторные, которые немедленно выполняют специфическую функцию - секретируют антитела или реализуют клеточные имунные реакции, и клетки памяти, которые циркулируют длительное время. При повторном поступлении данного антигена они быстро превращаются в лимфоциты-эффекторы, которые вступают в реакцию с антигеном. При каждом делении запрограммированного лимфоцита после его встречи с антигеном количество клеток памяти увеличивается.
Клеткам памяти требуется меньше времени для того, чтобы активироваться при повторной встрече с антигеном, что соответственно укорачивает интервал, необходимый для возникновения вторичного ответа.
B-клетки иммунологической памяти качественно отличаются от непремированных B-лимфоцитов не только тем, что начинают продуцировать IgG -антитела раньше, но они обычно обладают и более высокоаффинными антигенными рецепторами благодаря селекции в ходе первичного ответа.
T-клетки памяти вряд ли обладают рецепторами повышенной аффинности по сравнению с непримированными T-клетками. Однако T-клетки иммунологической памяти способны реагировать на более низкие дозы антигена, и это позволяет предполагать, что их рецепторный комплекс в целом (включая молекулы адгезии) функционирует более эффективно.
Вакцины живые, убитые, химические, анатоксины, синтетические вакцины. Современные рекомбинантные вакцины. Принципы поучения каждого вида вакцин, механизмы создаваемого иммунитета. Адъюванты в вакцинах.
Живые вакцины содержат жизнеспособные штаммы патогенных микробов, ослабленные до степени, исключающей возникновение заболевания, но полностью сохранившие антигенные и иммуногенные свойства. Это аттенуированные в естественных или искусственных условиях штаммы микроорганизмов. Аттенуированные штаммы вирусов и бактерий получают путем инактивации генов, ответственных за образование факторов вирулентности, или за счет мутаций в генах, неспецифически снижающих эту вирулентность. Вакцинные штаммы микроорганизмов, сохраняя способность размножаться, вызывают развитие бессимптомной вакцинальной инфекции. Реакцию организма на введение живой вакцины расценивают не как болезнь, а как вакцинальный процесс. Вакцинальный процесс продолжается несколько недель и приводит к формированию иммунитета к патогенным штаммам микроорганизмов.
Живые вакцины имеют ряд преимуществ перед убитыми и химическими вакцинами. Живые вакцины создают прочный и длительный иммунитет, по напряженности приближающийся к постинфекционному. Для создания прочного иммунитета во многих случаях достаточно одного введения вакцины, причем, такие вакцины могут вводиться в организм достаточно простым методом – например, скарификационным или пероральным. Живые вакцины используют для профилактики таких заболеваний, как полиомиелит, корь, паротит, грипп, чума, туберкулез, бруцеллез, сибирская язва.
Для получения аттенуированных штаммов микроорганизмов используют следующие методы.
1. Культивирование высокопатогенных для человека штаммов путем последовательных пассажей через культуры клеток или организм животных, либо путем воздействия во время роста и размножения микробов физическими и химическими факторами. В качестве таких факторов могут быть использованы необычная температура, неблагоприятные для роста питательные среды, ультрафиолетовое облучение, формалин и др. факторы. Подобным образом были получены вакцинные штаммы возбудителя сибирской язвы, туберкулеза.
2). Адаптация к новому хозяину – пассирование возбудителя на невосприимчивых животных. Путем длительного пассирования через мозг кролика вируса уличного бешенства Пастер получил фиксированный вирус бешенства, который был максимально вирулентен для кролика и минимально вирулентен для человека, собак, сельскохозяйственных животных.
2) Выявление и селекция штаммов микроорганизмов, утративших в естественных условиях вирулентность для человека (вирус осповакцины).
3) Создание вакцинных штаммов микроорганизмов с помощью методов генной инженерии путем рекомбинации геномов вирулентного и невирулентного штаммов.
Недостатки живых вакцин:
Остаточная вирулентность
Высокая реактогенность
Генетическая нестабильность – ревертирование к дикому типу, т.е. восстановление вирулентных свойств
Способность вызывать тяжелые осложнения, в том числе эецефалиты и генерализацию вакцинного процесса.
Убитые вакцины, способы получения, использование для профилактики и терапии инфекционных заболеваний, создаваемый иммунитет, примеры;
Убитые (корпускулярные) вакцины содержат взвесь цельных микробных клеток, инактивированных физическими и химическими методами. Микробная клетка сохраняет антигенные свойства, но лишаются жизнеспособности. Для инактивации используют нагревание, ультрафиолетовое облучение, формалин, фенол, спирт, ацетон, мертиолят и др. Убитые вакцины обладают более низкой эффективностью по сравнению с живыми вакцинами, но при повторном введении создают достаточно стойкий иммунитет. Вводятся парентерально. Корпускулярные вакцины применяют для профилактики таких заболеваний, как брюшной тиф, холера, коклюш и др.
- химические (субъединичные) вакцины, способы получения, использование, создаваемый иммунитет, примеры;
Химические (субъединичные) вакцины содержат специфические антигены, извлеченные из микробной клетки с помощью химических веществ. Из микробных клеток извлекают протективные антигены, представляющие собой иммунологически активные вещества, способные при введении в организм обеспечивать формирование специфического иммунитета. Протективные антигены находятся либо на поверхности микробных клеток, либо в клеточной стенке, либо на клеточной мембране. По химической структуре они представляют собой либо гликопротеиды, либо белково- полисахаридно-липидные комплексы. Извлечение антигенов из микробных клеток осуществляется различными способами: экстрагированием кислотой , гидроксиламином, осаждением антигенов спиртом, сернокислым аммонием, фракционированием. Полученная таким путем вакцина содержит специфические антигены в высокой концентрации и не содержит балластных и токсических субстанций. Химические вакцины обладают низкой иммуногенностью, поэтому вводятся с адъювантами. Адъюванты - это вещества, которые сами по себе не обладают антигенными свойствами, но при введениии с каким-либо антигеном усиливают иммунный ответ на данный антиген. Такие вакцины используются для профилактики менингококковой инфекции, холеры и др.
Расщепленные (сплит) вакцины, их характеристика, применений для профилактики инфекционных заболеваний, примеры;
Расщепленные вакцины готовятся обычно из вирусов и содержат отдельные антигены вирусной
частицы. Они, также, как и химические, обладают низкой иммуногенностью, поэтому вводятся с
адьювантом. Примером подобной вакцины является вакцина против гриппа.
- искусственные вакцины, их разновидности, характеристика, применение, примеры;
- рекомбинантные вакцины, получение, применение, примеры.
Рекомбинантные вакцины - это вакцины, разработанные на основе генно-инженерных методов. Принцип создания генно-инженерных вакцин включает выделение природных генов антигенов или их активных фрагментов, встройку этих генов в геном простых биологических объектов (бактерии, например, кишечная палочка, дрожжи, крупные вирусы). Необходимые для приготовления вакцины антигены получают при культивировании биологического объекта, который является продуцентом антигена. Подобная вакцина используется для профилактики гепатита В.
Препараты, содержащие антитела (гипериммунная плазма, антитоксические, антимикробные сыворотки, гамма-глобулины и иммуноглобулины), их характеристика, получение, титрование. Серотерапия и серопрофилактика.
Б) препараты, содержащие антитела:
Классификация препаратов, содержащих антитела
· Лечебные сыворотки.
· Иммуноглобулины.
· Гамма-глобулины.
· Препараты плазмы.
Различают два источника получения специфических сывороточных препаратов:
1) гипериммунизация животных (гетерологичные сывороточные препараты);
2) вакцинация доноров (гомологичные препараты).
Сыворотки антимикробные и антитоксические, гомологичные и гетерологичные, получение, титрование, очистка от балластных белков, применение, создаваемый иммунитет, примеры;
Антимикробные сыворотки содержат антитела против клеточных антигенов возбудителя. Их получают иммунизацией животных клетками соответствующих возбудителей и дозируют в миллилитрах. Антимикробные сыворотки могут применяться при лечении:
Сибирской язвы;
Стрептококковых инфекций;
Стафилококковой инфекции;
Синегнойной инфекции.
Их назначение определяется тяжестью течения заболевания и, в отличие от антитоксических, не является обязательным. При лечении больных с хроническими, длительно, вяло текущими формами инфекционных заболеваний возникает необходимость стимулировать собственные механизмы специфической зашиты путем введения различных антигенных препаратов и создания активного приобретенного искусственного иммунитета {иммунотерапия антигенными препаратами). Для этих целей используются в основном лечебные вакцины и значительно реже - аутовакцины или стафилококковый анатоксин.
Антитоксические сыворотки содержат антитела против экзотоксинов. Их получают путем гипериммунизации животных (лошадей) анатоксином.
Активность таких сывороток измеряется в АЕ (антитоксических единицах) или ME (международных единицах) - это минимальное количество сыворотки, способное нейтрализовать определенное количество (обычно 100 DLM) токсина для животных определенного вида и определенной массы. В настоящее время в России
антитоксические сыворотки:
Противодифтерийная;
Противостолбнячная;
широко используются следующие
Противогангренозная;
Противоботулиническая.
Применение антитоксических сывороток при лечении соответствующих инфекций обязательно.
Гомологичные сывороточные препараты получают из крови доноров, специально иммунизированных против определенного возбудителя или его токсинов. При введении таких препаратов в организм человека антитела циркулируют в организме несколько дольше, обеспечивая пассивный иммунитет или лечебный эффект в течение 4-5 недель. В настоящее время применяют донорские иммуноглобулины нормальные и специфические и донорскую плазму. Выделение иммунологически активных фракций из донорских сывороток производят с использованием спиртового метода осаждения. Гомологичные иммуноглобулины практически ареактогенны, поэтому реакции анафилактического типа при повторных введениях гомологичных сывороточных препаратов возникают редко.
Для изготовления гетерологичных сывороточных препаратов используют в основном крупных животных лошадей. Лошади обладают высокой иммунологической реактивностью, от них в сравнительно короткий срок можно получить сыворотку, содержащую антитела в высоком титре. Кроме этого, введение лошадиного белка человеку дает наименьшее количество побочных реакций. Животные других видов используются редко. Годные к эксплуатации в возрасте от 3 лет и выше животные подвергаются гипериммунизации, т.е. процессу многократного введения возрастающих доз антигена с целью накопления в крови животных максимального количества антител и поддержания его на достаточном уровне в течение возможно более длительного времени. В период максимального нарастания титра специфических антител в крови животных осуществляют 2-3 кровопускания с интервалом в 2дня. Кровь берут из расчета 1 литр на 50 кг веса лошади из яремной вены в стерильную бутыль, содержащую антикоагулянт. Полученная от лошадей-продуцентов кровь передается в лабораторию для дальнейшей обработки. Плазма отделяется на сепараторах от форменных элементов и дефибринируется раствором хлористого кальция. Использование цельной гетерологичной сыворотки сопровождается аллергическими реакциями в форме сывороточной болезни и анафилаксии. Одним из путей уменьшения побочных реакций сывороточных препаратов, а также повышения их эффективности является их очистка и концентрация. Сыворотку очищают от альбуминов и некоторых глобулинов, которые не относятся к иммунологически активным фракциям сывороточных белков. Иммунологически активными являются псевдоглобулины с электрофоретической подвижностью между гамма- и бета-глобулинами, к этой фракции относятся антитоксические антитела. Также к иммунологически активным фракциям относятся гамма-
глобулины, в эту фракцию входят антибактериальные и антивирусные антитела. Очистка сывороток от балластных белков проводится по методу «Диаферм-3». При использовании этого метода сыворотка очищается путем осаждения под влиянием сернокислого аммония и путем пептического переваривания. Помимо метода «Диаферм 3»,разработаны и другие (Ультраферм, Спиртоферм, иммуносорбцииидр.), имеющие ограниченное применение
Содержание антитоксина в антитоксических сыворотках выражается в международных единицах (ME), принятых ВОЗ. Например, 1 ME противостолбнячной сыворотки соответствует ее минимальному количеству, нейтрализующему 1000 минимальных смертельных доз (DLm) столбнячного токсина для морской свинки массой 350 г. 1 ME противоботулинического антитоксина - наименьшее количество сыворотки, нейтрализующее 10000 DLm ботулинического токсина для мышей массой 20 г. 1 ME противодифтерийной сыворотки соответствует ее минимальному количеству, нейтрализующему 100 DLm дифтерийного токсина для морской свинки массой 250 г.
В препаратах иммуноглобулинов IgG является основным компонентом (до 97%). lgA, IgM, IgD входят в препарат в очень малых количествах. Выпускаются также препараты иммуноглобулинов (IgG), обогащенные IgM и IgA. Активность препарата иммуноглобулина выражается в титре специфических антител, определяемых одной из серологических реакций и указывается в наставлении по применению препарата.
Гетерологичные сывороточные препараты применяют для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями, их токсинами, вирусами. Своевременное раннее применение сыворотки может не дать развиться болезни, удлиняется срок инкубации, появившееся заболевание имеет более мягкое течение, снижается смертность.
Существенным недостатком использования гетерологичных сывороточных препаратов является возникновение сенсибилизации организма к чужеродному белку. Как указывают исследователи, к глобулинам сыворотки лошади в России сенсибилизировано более 10% населения. В связи с этим повторное введение гетерологичных сывороточных препаратов может сопровождаться осложнениями в виде различных аллергических реакций, самой грозной из которых является анафилактический шок.
Для выявления чувствительности пациента к лошадиному белку ставят внутрикожную пробу с разведенной 1:100 лошадиной сывороткой, которую специально изготавливают для этой цели. Перед введением лечебной сыворотки пациенту внутрикожно на сгибательную поверхность предплечья вводят 0,1 мл разведенной лошадиной сыворотки и наблюдают за реакцией в течение 20 минут.
Гамма-глобулины и иммуноглобулины, их характеристика, получение, применение для профилактики и терапии инфекционных заболеваний, примеры;
Иммуноглобулинами (гамма-глобулинами) называют очищенные и концентрированные препараты гамма-глобулиновой фракции сывороточных белков, содержащие высокие титры антител. Освобождение от балластных сывороточных белков способствует снижению токсичности и обеспечивает быстрое реагирование и прочное связывание с антигенами. Применение гамма-глобулинов снижает количество аллергических реакций и осложнений, возникающих при введении гетерологичных сывороток. Современная технология получения человеческого иммуноглобулина гарантирует гибель вируса инфекционного гепатита. Основным иммуноглобулином в препаратах гамма-глобулина является IgG. Сыворотки и гамма-глобулины вводят в организм различными путями: подкожно, внутримышечно, внутривенно. Возможно также введение в спинномозговой канал. Пассивный иммунитет возникает через несколько часов и длится до двух недель.
Иммуноглобулин антистафилококковый человеческий. Препарат содержит иммунологически активную белковую фракцию, выделенную из плазмы крови доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином. Активным началом являются антитела к стафилококковому токсину. Создает пассивный антистафилококковый антитоксический иммунитет. Используется для иммунотерапии стафилококковой инфекции.
- препараты плазмы, получение, использование для терапии инфекционных заболеваний, примеры; Антибактериальная плазма.
1). Антипротейная плазма. Препарат содержит антипротейные антитела и получается от доноров,
иммунизированных протейной вакциной. При введении препарата создается пассивный
антибактериальный иммунитет. Используется для иммунотерапии ГВЗ протейной этиологии.
2). Антисинегнойная плазма. Препарат содержит антитела к синегнойной палочке. Получается от
доноров, иммунизированных синегнойной корпускулярной вакциной. При введении препарата
создается пассивный специфический антибактериальный иммунитет. Используется для
иммунотерапии синегнойной инфекции.
Антитоксическая плазма.
1) Плазма антитоксическая антисинегнойная. Препарат содержит антитела к экзотоксину А
синегнойной палочки. Получают от доноров, иммунизированных синегнойным анатоксином. При
введении препарата создается пассивный антитоксический антисинегнойный иммунитет.
Используется для иммунотерапии синегнойной инфекции.
2) Плазма антистафилококковая гипериммунная. Препарат содержит антитела к токсину
стафилококка. Получают от доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином. При
введениии создает пассивный антистафилококковый антитоксический иммунитет. Используется для
иммунотерапии стафилококковой инфекции.
Серотерапия (от лат. serum -- сыворотка и терапия), метод лечения заболеваний человека и животных (преимущественно инфекционных) при помощи иммунных сывороток. Лечебный эффект основан на явлении пассивного иммунитета -- обезвреживании микробов (токсинов) антителами (антитоксинами), содержащимися в сыворотках, которые получают путём гипериммунизации животных (главным образом лошадей). Для серотерапии применяют также очищенные и концентрированные сыворотки -- гамма-глобулины; гетерогенные (полученные из сывороток иммунизированных животных) и гомологичные (полученные из сывороток иммунизированных или переболевших людей).
Серопрофилактика (лат. serum сыворотка + профилактика; син.: сывороточная профилактика,) - метод предупреждения инфекционных болезней путем введения в организм иммунных сывороток или иммуноглобулинов. Используется при заведомом или предполагаемом заражении человека. Наилучший эффект достигается при максимально раннем использовании гамма-глобулина или сыворотки.
В отличие от вакцинации при серопрофилактике в организм вводятся специфические антитела, и следовательно, организм практически немедленно становится в той или иной степени резистентным к определенной инфекции. В отдельных случаях серопрофилактика не предупреждая заболевания, приводит к снижению его тяжести, частоты осложнений и летальности. Вместе с тем серопрофилактика обеспечивает пассивный иммунитет лишь в пределах 2-3 нед. Введение сыворотки, полученной из крови животных, в отдельных случаях может вызвать сывороточную болезнь и такое грозное осложнение, как анафилактический шок.
Для предупреждения сывороточной болезни во всех случаях сыворотку вводят по методу Безредки поэтапно: в первый раз - 0,1 мл, через 30 мин - 0,2 мл и через 1 ч всю дозу.
Серопрофилактику проводят против столбняка, анаэробных инфекций, дифтерии, кори, бешенства, сибирской язвы, ботулизма, клещевого энцефалита и др. При ряде инфекционных болезней с целью серопрофилактики одновременно с сывороточными препаратами используют и другие средства: антибиотики при чуме, анатоксин при столбняке и др.
Сыворотки иммунные применяют при лечении дифтерии (преимущественно в начальной стадии болезни), ботулизма, при укусах ядовитых змей; гамма-глобулины -- при лечении гриппа, сибирской язвы, столбняка, оспы, клещевого энцефалита, лептоспироза, стафилококковых инфекций (особенно вызванных антибиотикоустойчивыми формами микробов) и других заболеваний.
Для предупреждения осложнений серотерапии (анафилактический шок, сывороточная болезнь) сыворотки и гетерогенные гамма-глобулины вводят по специальной методике с предварительной кожной пробой.
Под иммунной памятью понимают способность организма давать ускоренную иммунологическую реакцию на повторное введение антигена. После первичного ответа на антиген в организме образуется определенное количество долгоживущих клеток памяти, сохраняющих информацию об антигене. При повторном введении антигена в организм клетки памяти обусловливают вторичный иммунный ответ. Основа вторичного ответа та же, что и первичного, однако антителообразование при нем происходит быстрее и более интенсивно, синтезируется преимущественно IgG, аффинитет антител выше, чем при первичном.
Иммунологическая память свойственна Т- и В-лимфоцитам. Так как память к различным антигенам хранят различные клоны лимфоидных клеток, это позволяет лимфоидной системе приобретать новую информацию, не утрачивая предшествующей.
В некоторых случаях возможна ситуация, когда макроорганизм не способен по той или иной причине отвечать на определенные АГ. Такая неотвечаемость получила название имунологической толерантности (толерантность – терпимость, неотвечаемость). Это явление было открыто П.Медаваром на мышах. Оказалось, что если эмбрионам белых мышей ввести клетки селезенки других линий мышей (черных), то взрослые особи, выросшие на этих эмбрионах, не отторгали трансплантанты кожи черных мышей, т.е. становились к ним толерантными. Обычные мыши отторгали такие аллогенные трансплантанты. Аналогичные опыты провел М.Гашек на разных породах кур. В результате экспериментов оказалось, что врожденная толерантность к антигену (толерогену) возникает, когда происходит внутриутробный контакт организма с этим антигеном. В этом случае организм после рождения будет воспринимать данный АГ как “свое”. В настоящее время такая толерантность объясняется тем, что в эмбриогенезе происходит гибель клонов-предшественников Т-лимфоцитов, способных взаимодействовать с толерогеном.
Кроме врожденной, существует также и приобретенная толерантность. Чаще всего это обратимый процесс. Приобретенная толерантность бывает 2-х видов: высокодозовая и низкодозовая. Высокодозовая толерантность возникает при попадании в организм большиз доз толерогена, особенно введенного на фоне подавления иммунитета (облучение, применение иммунодепрессантов). Такое большое количество АГ вызывает гибель реактивных к нему лимфоцитов. Низкодозовая толерантность возникает при введении малых доз определенных АГ. Считается, что в данном случае она опосредована активацией клеток-супрессоров, подавляющих иммунную реакцию. В целом же в настоящее время оба механизма поддержания толерантности (деления клонов и их супрессия) рассматриваются как взаимодополняющие.
Идиотип-антиидиотипическое взаимодействие лежит в основе теории иммунной сети, предложенной Н.К.Ерне (1974 г.) как механизма регуляции функционирования иммунной системы. Сущность его заключается в следующем. К одному и тому же АГ антитела синтезируются различными клонами лимфоцитов. Такие АТ (или, что равнозначно Т-клеточные рецепторы) будут несколько отличаться по строению друг от друга. В активном центре таких АТ или рецепторов находятся уникальные антигенные детерминанты, присущие только данному клону лимфоцитов и отличающие его от любых других. Они получили название идиотипов. Сам АГ-связывающий участок АТ был назван паратоном. Совокупность всех идиотипов данного АТ наз. идиотипом. При развертывании иммунного ответа первоначально синтезируется АТ первого поколения, направленные к данному АГ. Они получили название идиотипических антител (несущих идиотип). К их активным центрам, в свою очередь, впоследствии вырабатываются АТ второго поколения – антиидиотипические. Они блокируют синтез идиотипических АТ. Так осуществляется естественное затухание иммунного ответа, снижающее вероятность развития аутоиммунных процессов.
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ - способность организма отвечать ускоренной и усиленной, иммунной реакцией при повторном контакте с ранее введенным антигеном. Иммунологическая память сохраняется в течение многих месяцев, а при воздействии некоторых антигенов – годы. Клетками иммунологической памяти служат Т- и В-лимфоциты, стимулированные данным антигеном, при этом большое значение имеют Т-лимфоциты. Клетки иммунологической памяти представляют собой часть дочерних клеток, переходящих в покоящееся состояние после двух-трех делений, стимулированных антигеном Т- и В-лимфоцитов.
Лимфоциты образуют две популяции – Т- и В-лимфоцитов, которые различаются по набору рецепторов, находящихся на их поверхности, и выполняют различные функции.
Т-лимфоциты – проходят созревание в тимусе и выполняют функцию клеточного звена иммунитета. Т-лимфоциты распознают клетки, несущие чужеродные антигены, и уничтожают их после непосредственного контакта (атаки), а также выполняют функцию регуляции иммунного ответа.
В-лимфоциты – у млекопитающих созревание В-лимфоцитов происходит в костном мозге. В-лимфоциты ответственны за гуморальное звено иммунитета – продукцию антител. После антигенного стимула В-лимфоцит превращается в лимфобласт – клетку, способную к делению. Часть лимфобластов дифференцируется в В-лимфоциты памяти, другая часть превращается в плазматические клетки, которые осуществляют продукцию антител.
Иммунологическая толерантность - явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпе-тентных клеток к определенному антигену. Открытию иммунологической толерантности предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых телят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмениваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов - своими и чужими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление былоназвано эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение. Собственно феномен иммунологической толерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой английских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар - на новорожденных мышатах показали, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде.
Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогеннос-тью обладают полисахариды.
Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммуно-депрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассивной. Активная толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммуно-компетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.). Иммунологическая толерантность отличается специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант. Степень проявления иммунологической толерантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияет возраст и состояние иммунореактивности организма. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбриональном периоде развития и в первые дни после рождения, лучше всего она проявляется у животных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом. Из особенностей антигена, которые определяют успешность индукции иммунологической толерантности, нужно отметить степень его чужеродности для организма и природу, дозу препарата и продолжительность воздействия антигена на организм. Наибольшей толе-рогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имеющие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется толерантность на тимуснезависимые антигены, например, бактериальные полисахариды. Важное значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза антигена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между дозой вещества и производимым им эффектом. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.
Не все индуцированные антигеном В-лимфоциты подвергаются дифференцировке до конца. Часть из них после нескольких циклов деления перестает размножаться и образует субклон клеток памяти (из одной В-клетки образуется около 1000 клеток памяти, таким же образом образуются клетки памяти и из Т-лимфоцитов). Клетки памяти определяют продолжительность приобретенного иммунитета. При повторном контакте с данным антигеном они быстро превращаются в клетки-эффекторы. При этом В-клетки памяти обеспечивают синтез антител в более короткие сроки, в большем количестве и с более высоким сродством антител другого класса иммуноглобулинов - IgG вместо IgM.
При образовании клеток памяти происходит дальнейшая рекомбинация генов Н-цепи: тандем генов V х D х J переносится с Сц-гена к одному из СН-генов - у, а, е. Установлено, что существуют Т-хелперы, которые определяют направление переключения классов Ig.
В ходе антигензависимой дифференцировки В-лимфоцитов используется и механизм соматических мутаций в V-генах. Они происходят с частотой в 10000 раз большей частоты спонтанных мутаций и ограничиваются определенной стадией дифференцировки, а именно - периодом перехода от продукции IgM к продукции IgG. Благодаря этим мутациям обеспечивается максимальная подгонка структуры активного центра антитела к детерминанту антигена.
Таким образом, наиболее важными событиями дифференцировки В-лимфоцитов являются:
1)сборка гена иммуноглобулина из его фрагментов, содержащихся в ДНК эмбриональных клеток; 2)возникнове-ние новых вариантов генов Ig в ходе дифференцировки; 3)вспышка соматических мутаций в строго определенной стадии дифференцировки. В результате этих событий происходит образование множества генетически стабильных клонов антителообразующих клеток (вероятно, не менее чем 108).
Общая схема происхождения и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов и макрофагов из исходных стволовых клеток представлена на рис. 71.
Рис. 71. Схема происхождения и дифференцировки клеток-эффекторов иммунной системы (ВОЗ, 1978).
HSC - костно-мозговая стволовая кроветворная клетка; LSC - лимфоидная стволовая клетка; РТС - предшественник Т-клеток;
РВС - предшественник В-клеток; ТЕ - T-эффекторы; Тн - Т-помощники; Ts - T-супрессоры; CFUc - кроветворный предшественник макрофагов; PC - плазматическая клетка; ЕС - эпителиальная клетка; THF - тимусный гуморальный фактор.
В соответствии с этой схемой, исходная костномозговая клетка (HSC) генерирует два типа предшественников: лимфоидную стволовую клетку (LSC), от которой происходят клетки-предшественники Т-лимфоцитов (РТС), клетки-предшественники В-лимфоцитов (РВС); и клетку, являющуюся предшественником клеток красной крови, от которой, в свою очередь, происходит предшественник лейкоцитов (CFUc) и берет начало система мононуклеарных макрофагов. Предшественники Т-лимфоцитов под влиянием тимуса превращаются в Т-лимфоциты и их субклассы. Пути дифференцировки В-лимфоцитов описаны выше.
В целом система В-лимфоцитов обеспечивает синтез антител, отвечает за иммунитет против большинства бактериальных и вирусных инфекций, анафилаксию и другие реакции гиперчувствительности немедленного типа, некоторые аутоиммунные болезни, за формирование клеток иммунной памяти и иммунологическую толерантность.
Система Т-лимфоцитов играет регуляторную роль по отношению к В-лимфоцитам, отвечает за все реакции гиперчувствительности замедленного типа, иммунитет против вирусных и некоторых бактериальных инфекций (туберкулез, бруцеллез, туляремия и др.), осуществляет иммунологический надзор, отвечает за противоопухолевый иммунитет, иммунологическую толерантность, некоторые виды иммунопатологии.
Вместе с тем, Т- и В-клетки являются двумя частями единой иммунной системы организма. Поэтому деление иммунитета на гуморальный и клеточный носит весьма условный характер, так как антитела синтезируются В-клетками, а Т-лимфоциты и другие клетки осуществляют свою иммунокомпетентность через синтезируемые ими гуморальные факторы (цитокины, лимфокины, интерлейкины и т. п.).
Координированное взаимодействие макрофагов, Т- и В-лимфоцитов при встрече с антигеном обеспечивает выдачу адекватного иммунного ответа.
49.Гиперчувствительность: общий обзор
Определенные формы антигена при повторном контакте с организмом могут вызвать реакцию, специфическую в своей основе, но включающую неспецифические клеточные и молекулярные факторы острого воспалительного ответа. Это явление чрезмерного или неадекватного проявления реакций приобретенного иммунитета называют гиперчувствительностью.
Реакции гиперчувствительности могут провоцироваться многими антигенами, и причины их у разных людей различны.
Известны две формы повышенной реактивности: гиперчувствительность немедленного типа, включающая в себя три типа гиперчувствительности (типы I, II и III) и гиперчувствительность замедленного (IV-го) типа. На практике типы гиперчувствительности необязательно встречаются порознь.
Если гиперчувствительность немедленного типа обусловлена гуморальными иммунными механизмами, то гиперчувствительность замедленного типа -клеточными. Однако для некоторых реакций гиперчувствительности такая классификация не подходит, т.к. механизм их комплексный. При этом, как для гиперчувствительности, обусловленной IgE (тип I), так и для развития различных форм заболеваний, связанных с IgG (типы II и III), критическое значение имеют дозы и способ проникновения антигена в организм.
Гиперчувствительность немедленного типа (типы I, II и III) проявляется при участии антител, которые цитофильны по отношению к тучным клеткам и базофилам - продуцентам медиаторов воспаления. гиперчувствительность замедленного типа (четвертый тип) реализуется с помощью Т-клеток воспаления (ТН1) как основных эффекторов реакции, обеспечивающих накопление в зоне воспаления макрофагов.
Впервые гиперчувствительность замедленного типа наблюдал немецкий бактериолог Р.Кох в конце XIX века: введение туберкулезных бацилл в кожу зараженного туберкулезом животного вызывало через 1-2 суток сильное местное воспаление с образованием гранулем, тогда как у интактных животных такая инъекция приводила лишь к очень слабой кратковременной реакции.
В 1902 г. Шарль Рише и Поль Портье, изучая антитоксический иммунитет к яду морской анемоны, описали феномен анафилактического шока. Повторное внутривенное введение предварительно иммунизированным собакам яда в количестве, значительно меньшем летальной дозы, приводило к развитию острой системной реакции, проявляющейся в спазме сосудов, коллапсе и гибели животных. Введение яда в кожу иммунизированным животным провоцировало только местную реакцию воспаления.
В то же время Морис Артюс, работая с нетоксическими формами антигена, описал одну из форм местной аллергической реакции. Первая инъекция такого антигена в кожу либо не вызывала реакции, либо она была очень слаба. Повторное введение того же антигена в ряде случаев приводило к интенсивной инфильтрации места инъекции полиморфноядерными лейкоцитами, геморрагической реакции, некрозу сосудов.
Еще один феномен, связанный с аллергической реакцией, был обнаружен при широком применении лошадиных антидифтерийных и антистолбнячных сывороток для лечения соответствующих заболеваний. Введение значительного количества этих сывороток на поздних этапах лечения иногда приводило к системной реакции, сопровождающейся повышением температуры, высыпанием, крапивницей, а в ряде случаев поражением суставов и почек. Это явление получило название сывороточной болезни, так как связано с образованием антител к белкам вводимой сыворотки.
Способность развивать эти аллергические реакции в интактном организме можно инициировать с помощью переноса сыворотки от больных доноров. Причем сенсибилизированный подобным способом реципиент при введении разрешающей дозы аллергена разовьет столь же быстрый ответ повышенной чувствительности, что и донор сыворотки.
Если гиперчувствительность немедленного типа передается с помощью сыворотки, то гиперчувствительность замедленного типа в интактном организме можно вызвать только при адоптивном переносе жизнеспособных лимфоидных клеток от сенсибилизированного донора; при этом время развития реакции замедленного типа у пассивно сенсибилизированного рецепиента равняется, как и у донора, 1-2 суткам.
Эти первые результаты ясно указывали на то, что в основе двух форм повышенной чувствительности лежат разные механизмы.
Иммунологическая память
При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название иммунологической памяти.
Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ей наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.
Иммунологическая память распространяется как на гуморальный, так и на клеточный иммунитет, имеет высокую специфичность к конкретному антигену и обусловлена B-лимфоцитами и Т-киллерами. Иммунологическая память формируется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ей организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций На сегодняшний день существует две наиболее вероятные теории формирования иммунологической памяти. Одна из них считает, что иммунологическая память обусловлена длительно сохраняющимся в организме антигеном, и этому имеется множество примеров. Так, инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие длительное время (иногда всю жизнь) сохраняются в организме и таким образом могут оказывать антигенное воздействие на иммунную систему. По другой теории, на наш взгляд более приемлемой, в процессе развития первичной иммунной реакции в организме часть лимфоцитов размножается без дифференцировки и превращается в малые покоящиеся клетки (В - и Г-клетки иммунологической памяти).
Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более), что обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу. Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными иммунизациями при первичной вакцинации и периодическими повторными прививками - ревакцинациями. Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Так, пересадка иммунологически несовместимых органов и тканей завершается отторжением трансплантата и формированием посттрансппантоционного иммунитета. Повторная попытка пересадить те же ткани вызывает быструю и бурную реакцию - криз отторжения.
На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирования иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение антигена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, поддерживая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих дендритных АПК, способных длительно сохранять и презентировать антиген.
Поверженные бактерии и вирусы остаются в памяти иммунитета. Фото: Nathan Reading
Другой механизм предусматривает, что в процессе развития в организме продуктивного иммунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые покоящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего происхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу.
Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата - ревакцинациями.
Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию - криз отторжения.
Иммунологическая толерантность
Это явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.
В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену.
Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.
Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассивной. Активная толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).
Иммунологическая толерантность отличается специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.
Степень проявления иммунологической толерантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена.
Важное значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза антигена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена.
Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития иммунологической толерантности:
1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов.
2. Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток.
3. Быстрая нейтрализация антигена антителами.
Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.
