Физиологические эффекты тироксина. Действие тиреоидных гормонов

Щитовидная железа состоит из двух частей, расположенных по обеим сторонам трахеи. Благодаря свободному сочетанию с гортанью она поднимается и опускается при глотании, смещается в сторону при повороте головы. Щитовидная железа хорошо снабжается кровью (она лосидае I место среди органов по количеству крови, протекающей за единицу времени на единицу массы). Иннервируется железа симпатическими, парасимпатическими и соматическими нервными ветвями.
В железе немало интерорецепторов. Ткань железы каждой частицы состоит из многочисленных фолликулов, полости которых заполнены густой, вязкой желтоватого цвета массой - коллоидом, образованным главным образом тиреоглобулином - основным белком, который содержит йод. В коллоиде также мукополисахариды и нуклеопротеиды - протеолитические ферменты, которые относятся к катепсин, и другие вещества. Производится коллоид эпителиальными клетками фолликулов и непрерывно поступает в их полость, где концентрируется. Количество коллоида и его консистенция зависят от фазы секреторной деятельности и могут быть различными в разных фолликулах одной железы.
Гормоны щитовидной железы делят на две группы: йодированные (тироксин и трийодтиронин) и тиреокальцитонин (кальцитонин). Содержание тироксина в крови больше, чем трийодтиронина, однако активность последнего в несколько раз выше, чем тироксина.
Тироксин и трийодтиронин образуются в недрах специфического белка щитовидной железы - тиреоглобулин, который содержит большое количество органически связанного йода. Биосинтез тиреоглобулина, входящий в состав коллоида, осуществляется в эпителиальных клетках фолликулов. В коллоиде тиреоглобулин подлежит йодированию. Это очень сложный процесс. Йодирование начинается с поступления йода в организм с пищей в виде органических соединений или в восстановленном состоянии. Во время пищеварения органический и химически чистый йод превращается в йодид, который легко всасывается из кишечника в кровь. Основная масса йодида концентрируется в щитовидной железе, Та его часть, что остается, выделяется с мочой, слюной, желудочным соком и желчью. Погруженный железой йодид окисляется в элементарный йод, затем происходят связывание его в виде йодтирозинив и окислительная их конденсация в молекулы тироксина и трийодтиронина в недрах тиреоглобулина. Соотношение тироксина и трийодтиронина в молекуле тиреоглобулина составляет 4: 1. Йодирование тиреоглобулина стимулируется особым ферментом - тиреойодпероксидазою. Вывод гормонов из фолликула в кровь происходит после гидролиза тиреоглобулина, который происходит под влиянием протеолитических ферментов - атепсинив. При гидролизе тиреоглобулина освобождаются активные гормоны - тироксин и трийодтиронин, которые поступают в кровь.
Оба гормона в крови находятся в соединении с белками глобулиновой фракции (тироксинсвязывающего глобулин), а также с альбуминами плазмы крови. Тироксин лучше связывается с белками крови, чем трийодтиронин, вследствие чего последний легче проникает в ткани, чем тироксин. В печени тироксин образует парные соединения с глюкуроновой кислотой, которые не имеют гормональной активности и выводятся с желчью в органы пищеварения. Благодаря процессу дезинтоксикации не происходит убыточного насыщение крови гормонами щитовидной железы,
Физиологические эффекты йодированных гормонов щитовидной железы. Названы гормоны влияют на морфологию и функции органов й тканей: рост и развитие организма, на все виды обмена веществ, активность ферментных систем, на функции ЦНС, высшую нервную деятельность, вегетативные функции организма.
Влияние на рост и дифференциацию тканей. При удалении щитовидной железы у экспериментальных животных и при гипотиреозе у людей молодого возраста наблюдаются задержка роста (карликовость) и развития почти всех органов, в том числе половых желез, замедление полового созревания (кретинизм). Недостаток тиреоидных гормонов у матери неблагоприятно сказывается на процессах дифференциации зародыша, в частности его щитовидной железы. Недостаточность процессов дифференциации всех тканей и особенно ЦНС вызывает ряд тяжелых нарушений психики.
Влияние на обмен веществ. Тиреоидци гормоны стимулируют обмен белков, жиров, углеводов, водный и электролитный «обмен, обмен витаминов, теплопродукции, основной обмен. Они усиливают окислительные процессы, процессы поглощения кислорода, расхода питательных веществ, потребление тканями глюкозы. Под влиянием этих гормонов уменьшаются запасы гликогена в печени, ускоряется окисления жиров. Усиление энергетических и окислительных процессов является причиной похудения, наблюдается при гиперфункции щитовидной железы.
Влияние на ЦНС. Гормоны щитовидной железы необходимы для развития мозга. Влияние гормонов на ЦНС проявляется изменением условнорефлекторной деятельности, поведения. Повышенная их секреция сопровождается повышенной возбудимостью, эмоциональностью, быстрым истощением. При гипотиреоидная состояниях наблюдаются обратные явления - слабость, апатия, ослабление процессов возбуждения.
Тиреоидные гормоны значительной мере влияют на состояние нервной регуляции органов и тканей. Вследствие повышения активности вегетативной, преимущественно симпатической, нервной системы под действием тиреоидных гормонов ускоряются сердечные сокращения, увеличивается частота дыхания, усиливается потоотделение, нарушаются секреция и моторика ЖКТ. Кроме того, тироксин снижает способность крови к свертыванию за счет уменьшения синтеза в печени и других органах факторов, участвующих в процессе свертывания крови. Этот гормон пригйичуе функциональные свойства тромбоцитов, их способность к адгезии (склеивания) и агрегации.
Гормоны щитовидной железы влияют на эндокринные и другие железы внутренней секреции. Об этом свидетельствует тот факт, что удаление щитовидной железы приводит к нарушению функции всей эндокринной системы задерживается развитие половых желез, атрофируется пидгрудинна железа, разрастаются передняя доля гипофиза и кора надпочечников.
Механизм действия гормонов щитовидной железы. Уже тот факт, что гормоны щитовидной железы влияют на состояние практически всех видов обмена веществ, свидетельствует о действии этих гррмонив на фундаментальные клеточные функции. Установлено, что их действие йа клеточном и субклеточном уровнях связана с разноплановым влиянием: 1) на мембранные процессы (интенсифицируется транспорт аминокислот в клетку, заметно возрастает активность На + / К +-АТФазы, которая обеспечивает транспорт ионов за счет энергии АТФ); 2) на митохондрии (количество митохондрий возрастает, транспорт АТФ в них ускоряется, повышается интенсивность окислительного фосфорилирования), 3) на ядро (стимулирует транскрипцию специфических генов и индукцию синтеза определенного набора белка) 4) на белковый обмен (повышаются обмен белков, окислительное дезаминирование) 5) на процесс обмена липидов (повышается как липогенеза, так и липолиз, что приводит др перерасхода АТФ, увеличение теплопродукции) 6) на нервную систему (повышается активность симпатической нервной системы; дисфункция вегетативной нервной системы сопровождается общим возбуждением, беспокойством, тремором и мышечной усталостью, диареей).
Регуляция функции щитовидной железы. Контроль за деятельностью щитовидной железы имеет каскадный характер. Прежде пептидергични нейроны в преоптической области гипоталамуса синтезируют и выделяют в воротную вену гипофиза тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ). Под его влиянием в аденогипофиза (в присутствии Са2 +) секретируется тиреотропный гормон (ТТГ), который заносится кровью в щитовидную железу и стимулирует в ней синтез и выброс тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Влияние ТРГ моделируется рядом факторов и гормонов, прежде всего уровнем гормонов щитовидной железы в крови, по принципу обратной связи тормозят или стимулируют образование ТТГ в гипофизе. Ингибиторами ТТГ также глюкокортикоиды, гормон роста, соматостатин, дофамин. Эстрогены, наоборот, повышают чувствительность гипофиза к ТРГ.
На синтез ТРГ в гипоталамусе влияет адренергические система, ее медиатор норадреналин, который, действуя на а-адренорецепторы, способствует выработке и выделению ТТГ в гипофизе. Его концентрация также увеличивается при снижении температуры тела »
Нарушение функции щитовидной железы могут сопровождаться как повышением, так и снижением ее гормонотворчои функции. Если гипотиреоз развивается в детском возрасте, то бывает кретинизм. При этом заболевании наблюдаются задержка роста, нарушение пропорций тела, полового и психического развития.. Гипотиреоз может обусловить другой патологическое состояние - микседему (слизистый отек). У больных отмечаются увеличение массы тела за счет избыточного количества межтканевой жидкости, одутловатость лица, психическая заторможенность, сонливость, снижение интеллекта, нарушение половых функций и всех видов обмена веществ. Заболевание развивается преимущественно в детском возрасте и в климактерическом периоде.
При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреозе) развивается тиреотоксикоз (базедова болезнь). Типичными признаками этого заболевания являются непереносимость повышенной температуры воздуха, диффузное потливость, увеличение частоты сердечных сокращений (тахикардия), повышение основного обмена и температуры тела. Несмотря на хороший аппетит, человек худеет. Увеличивается щитовидная железа, появляется пучеглазие (экзофтальм). Наблюдаются повышенная возбудимость и раздражительность, вплоть до психоза. Для этой болезни характерны возбуждение симпатической нервной системы, мышечная слабость и повышенная утомляемость.
В некоторых географических регионах (Карпаты, Волынь и др.)., Где наблюдается дефицит йода в воде, население болеет эндемический зоб. Этот недуг характеризуется увеличением щитовидной железы вследствие значительного разрастания ее ткани. Количество фолликулов в ней увеличивается (компенсаторная реакция в ответ на снижение содержания тиреоидных гормонов в крови). Эффективной мерой профилактики заболевания является йодирование поваренной соли в этих районах.
Для оценки функции щитовидной железы в клинике используют ряд проб: введение радионуклидов - йода-131, технеция, определение основного обмена, установление концентраций ТТГ, трийодтиронина и тироксина в крови, исследование с помощью ультразвука.
Физиологические эффекты тиреокальцитонин. Тиреокальцитонин образуется парафолликулярными клетками (С-клетками) щитовидной железы, расположенные за ее железистыми фолликулами. Тиреокальцитонин участвует в регуляции кальциевого обмена. Вторичным посредником действия тиреокальцитонин является цАМФ. Под влиянием гормона уровень Са2 + в крови снижается. Это связано с тем, что тиреокальцитонин активизирует функцию остеобластов, участвующих в образовании новой костной ткани и подавляет функцию остеокластов, которые ее разрушают. Вместе с тем гормон тормозит выведение Са2 + из костной ткани, способствуя отложению его в ней. Кроме того, тиреокальцитонин тормозит всасывание Са 2 + и фосфатов из почечных канальцев в кровь, таким образом способствуя их выведению с мочой из организма. Под влиянием тиреокальцитонин снижается концентрация Са2 + в цитоплазме клеток. Это происходит вследствие того, что гормон активизирует деятельность Са2 +-насоса на плазматической мембране и стимулирует поглощение Са2 + митохондриями клетки.
Содержание тиреокальцитонин в крови повышается во время беременности и кормления грудью, а также в период восстановления целости кости после перелома.
Регуляция синтеза и содержания кальцитонина зависит от уровня кальция в сыворотке крови. При высокой его концентрации количество кальцитонина уменьшается, при низкой, наоборот, растет. Кроме того, образование кальцитонина стимулирует гормон ЖКТ-гастрин. Выброс его в кровь сообщает о поступлении кальция в организм с пищей.

Состоит из двух долей и перешейка и расположена впереди гортани. Масса щитовидной железы составляет 30 г.

Основной структурно-функциональной единицей железы являются фолликулы — округлые полости, стенка которых образована одним рядом клеток кубического эпителия. Фолликулы заполнены коллоидом и содержат гормоны тироксин и трийодтиронин , которые связаны с белком тиреоглобулином. В межфолликулярном пространстве находятся С-клетки, которые вырабатывают гормон тиреокальцитонин. Железа богато снабжена кровеносными и лимфатическими сосудами. Количество , протекающей через щитовидную железу за 1 мин, в 3-7 раз выше массы самой железы.

Биосинтез тироксина и трийодтиронина осуществляется за счет йодирования аминокислоты тирозина, поэтому в щитовидной железе происходит активное поглощение йода. Содержание йода в фолликулах в 30 раз превышает его концентрацию в крови, а при гиперфункции щитовидной железы это соотношение становится еще больше. Поглощение йода осуществляется за счет активного транспорта. После соединения тирозина, входящего в состав тиреоглобулина, с атомарным йодом образуется монойодтирозин и дийодтирозин. За счет соединения двух молекул дийодтирозина образуется тетрайодтиронин, или тироксин; конденсация моно- и дийодтирозина приводит к образованию трийодтиронина. В дальнейшем в результате действия протеаз, расщепляющих тиреоглобулин, происходит высвобождение в кровь активных гормонов.

Активность тироксина в несколько раз меньше, чем трийодтиронина, однако содержание в крови тироксина примерно в 20 раз больше, чем трийодтиронина. Тироксин при дейодировании может превращаться в трийодтиронин. На основании этих фактов предполагают, что основным гормоном щитовидной железы является трийодтиронин, а тироксин выполняет функцию его предшественника.

Синтез гормонов неразрывно связан с поступлением в организм йода. Если в регионе проживания в воде и почве имеется дефицит йода, его бывает мало и в пищевых продуктах растительного и животного происхождения. В этом случае, для того, чтобы обеспечить достаточный синтез гормона, щитовидная железа детей и взрослых увеличивается в размерах, иногда очень существенно, т.е. возникает зоб. Увеличение может быть не только компенсаторным, но и патологическим, его называют эндемический зоб. Недостаток йода в пищевом рационе лучше всего компенсируют морская капуста и другие морепродукты, йодированная соль, столовая минеральная вода, содержащая йод, хлебобулочные изделия с йодными добавками. Однако избыточное поступление йода в организм создает нагрузку на щитовидную железу и может привести к тяжелым последствиям.

Гормоны щитовидной железы

Эффекты тироксина и трийодтиронина

Основной:

активируют генетический аппарат клетки, стимулируют обмен веществ, потребление кислорода и интенсивность окислительных процессов

Метаболические:

белковый обмен: стимулируют синтез белка, но в случае, когда уровень гормонов превышает норму, преобладает катаболизм;
жировой обмен: стимулируют липолиз;
углеводный обмен: при гиперпродукции стимулируют гликогенолиз, уровень глюкозы крови повышается, активизируется ее поступление внутрь клеток, активируют инсулиназу печени

Функциональные:

обеспечивают развитие и дифференцировку тканей, особенно нервной;
усиливают эффекты симпатической нервной системы за счет повышения количества адренорецепторов и угнетения моноаминооксидазы;
просимпатические эффекты проявляются в увеличении частоты сердечных сокращений, систолического объема, артериального давления, частоты дыхания, перистальтики кишечника, возбудимости ЦНС, повышении температуры тела

Проявления изменения продукции тироксина и трийодтиронина

Сравнительная характеристика недостаточной продукции соматотропина и тироксина

Влияние гормонов щитовидной железы на функции организма

Характерное действие гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина) — усиление энергетического обмена. Введение всегда сопровождается увеличением потребления кислорода, а удаление щитовидной железы — его снижением. При введении гормона повышается обмен веществ, увеличивается количество освобождаемой энергии, повышается температура тела.

Тироксин усиливает расходование . Возникают похудание и интенсивное потребление тканями глюкозы из крови. Убыль глюкозы из крови возмещается ее пополнением за счет усиленного распада гликогена в печени и мышцах. Снижаются запасы липидов в печени, уменьшается количество холестерина в крови. Увеличивается выведение из организма воды, кальция и фосфора.

Гормоны щитовидной железы вызывают повышенную возбудимость, раздражимость, бессонницу, эмоциональную неуравновешенность.

Тироксин увеличивает минутный объем крови и частоту сердечных сокращений. Тиреоидный гормон необходим для овуляции, он способствует сохранению беременности, регулирует функцию молочных желез.

Рост и развитие организма также регулируются щитовидной железой: снижение ее функции вызывает остановку роста. Тиреоидный гормон стимулирует кроветворение, увеличивает секрецию желудка, кишечника и секрецию молока.

Кроме йодсодержащих гормонов, в щитовидной железе образуется тиреокальцитонин, снижающий содержание кальция в крови. Тиреокальцитонин является антагонистом паратгормона околощитовидных желез. Тиреокальцитонин действует на костную ткань, усиливает активность остеобластов и процесс минерализации. В почках и кишечнике гормон угнетает реабсорбцию кальция и стимулирует обратное всасывание фосфатов. Реализация этих эффектов приводит к гипокальциемии.

Гипер- и гипофункция железы

Гиперфункция (гипертиреоз) служит причиной заболевания, называемого базедовой болезнью. Основные симптомы заболевания: зоб, пучеглазие, увеличение обмена веществ, частоты сердечных сокращений, повышение потливости, двигательной активности (суетливости), раздражительность (капризность, быстрая смена настроения, эмоциональная неустойчивость), быстрая утомляемость. Зоб образуется за счет диффузного увеличения щитовидной железы. Сейчас методы лечения настолько эффективны, что тяжелые случаи заболевания встречаются довольно редко.

Гипофункция (гипотиреоз) щитовидной железы, возникающая в раннем возрасте, до 3-4 лет, вызывает развитие симптомов кретинизма. Дети, страдающие кретинизмом, отстают в физическом и умственном развитии. Симптомы заболевания: карликовый рост и нарушением пропорций тела, широкая, глубоко ввалившаяся переносица, широко расставленные глаза, открытый рот и постоянно высунутый язык, так как он не помешается во рту, короткие и изогнутые конечности, тупое выражение лица. Продолжительность жизни таких людей обычно не превышает 30-40 лет. В первые 2-3 месяца жизни можно добиться последующего нормального психического развития. Если лечение начинается в годовалом возрасте, то 40% детей, подвергшихся этому заболеванию, остаются на очень низком уровне психического развития.

Гипофункция щитовидной железы у взрослых приводит к возникновению заболевания, называемого микседемой, или слизистым отеком. При этом заболевании понижается интенсивность обменных процессов (на 15-40%), температура тела, реже становится пульс, снижается АД, появляется отечность, выпадают волосы, ломаются ногти, лицо становится бледное, безжизненное, маскообразное. Больные отличаются медлительностью, сонливостью, плохой памятью. Микседема — медленно прогрессирующее заболевание, которое при отсутствии лечения приводит к полной инвалидности.

Регуляция функции щитовидной железы

Специфическим регулятором деятельности щитовидной железы является йод, сам гормон щитовидной железы и ТТГ (Тиреотропный гормон). Йод в малых дозах увеличивает секрецию ТТГ, а в больших дозах угнетает ее. Щитовидная железа находится под контролем ЦНС. Такие пищевые продукты, как капуста, брюква, турнепс, угнетают функцию щитовидной железы. Выработка тироксина и трийодтиронина резко усиливается в условиях длительного эмоционального возбуждения. Отмечено также, что секреция этих гормонов ускоряется при снижении температуры тела.

Проявления нарушений эндокринной функции щитовидной железы

При повышении функциональной активности щитовидной железы и избыточной продукции тиреоидных гормонов возникает состояние гипертиреоза (гипертиреоидизма ), характеризующееся повышением в крови уровня тиреоидных гормонов. Проявления этого состояния объясняются эффектами тирсоидных гормонов в повышенных концентрациях. Так, из-за повышения основного обмена (гиперметаболизма) у больных наблюдается небольшое повышение температуры тела (гипертермия). Уменьшается масса тела несмотря на сохраненный или повышенный аппетит. Это состояние проявляется увеличением потребности кислорода, тахикардией, увеличением сократимости миокарда, увеличением систолического АД, увеличением вентиляции легких. Повышается активность СПС, увеличивается число р-адренореценторов, развивается потливость, непереносимость тепла. Повышается возбудимость и эмоциональная лабильность, может появиться тремор конечностей и другие изменения в организме.

Повышенное образование и секрецию тиреоидных гормонов способны вызывать ряд факторов, от правильного выявления которых зависит выбор метода коррекции функции щитовидной железы. Среди них факторы, вызывающие гиперфункцию фолликулярных клеток щитовидной железы (опухоли железы, мутация G-белков) и повышение образования и секреции тиреоидных гормонов. Гиперфункция тироцитов наблюдается при избыточной стимуляции рецепторов тиротропина повышенным содержанием ТТГ, например при опухолях гипофиза, или сниженной чувствительности рецепторов тирсоидных гормонов в тиротрофах аденогипофиза. Частой причиной гиперфункции тироцитов, увеличения размеров железы является стимуляция рецепторов ТТГ антителами, вырабатываемыми к ним при аутоиммунном заболевании, названном болезнью Грейвса — Базедова (рис. 1). Временное повышение уровня тирсоидных гормонов в крови может развиться при разрушении тироцитов вследствие воспалительных процессов в железе (токсический тиреоидит Хашимото), приеме избыточного количества тиреоидных гормонов и препаратов йода.

Повышение уровня тиреоидных гормонов может проявляться тиреотоксикозом ; в этом случае говорят о гипертиреозе с тиреотоксикозом. Но тиреотоксикоз может развиться при введении в организм избыточного количества тиреоидных гормонов, в отсутствие гипертиреоза. Описано развитие тиреотоксикоза вследствие повышения чувствительности рецепторов клеток к тиреоидным гормонам. Известны и противоположные случаи, когда чувствительность клеток к тиреоидным гормонам снижена и развивается состояние резистентности к гормонам щитовидной железы.

Пониженное образование и секреция тиреоидных гормонов могут вызываться множеством причин, часть из которых является следствием нарушения механизмов регуляции функции щитовидной железы. Так, гипотиреоз (гипотиреоидизм) может развиться при снижении образования ТРГ в гипоталамусе (опухоли, кисты, облучение, энцефалиты в области гипоталамуса и др.). Такой гипотиреоз получил название третичного. Вторичный гипотиреоз развивается вследствие недостаточного образования ТГГ гипофизом (опухоли, кисты, облучение, хирургическое удаление части гипофиза, энцефалиты и др.). Первичный гипотиреоз может развиться вследствие аутоиммунного воспаления железы, при дефиците йода, селена, непомерно избыточном приеме зобогенных продуктов — гойтрогенов (некоторые сорта капусты), после облучения железы, длительном приеме ряда лекарств (препараты йода, лития, антитиреоидные средства) и др.

Рис. 1. Диффузное увеличение размеров щитовидной железы у девочки 12 лет с аутоиммунным тиреоидитом (Т. Фоли, 2002)

Недостаточная продукция тиреоидных гормонов приводит к снижению интенсивности метаболизма, потребления кислорода, вентиляции, сократимости миокарда и минутного объема крови. При тяжелом гипотиреозе может развиться состояние, получившее название микседема — слизистый отек. Он развивается из-за накопления (возможно под влиянием повышенного уровня ТТГ) мукополисахаридов и воды в базальных слоях кожи, что приводит к одутловатости лица и тестообразной консистенции кожи, а также к повышению массы тела, несмотря на снижение аппетита. У больных микседемой могут развиться психическая и двигательная заторможенность, сонливость, зябкость, снижение интеллекта, тонуса симпатического отдела АНС и другие изменения.

В осуществлении сложных процессов образования тиреоидных гормонов участвуют ионные насосы, обеспечивающие поступление йода, ряд ферментов белковой природы, среди которых ключевую роль играет тиреопероксидаза. В ряде случаев у человека может иметь место генетический дефект, ведущий к нарушению их структуры и функции, что сопровождается нарушением синтеза тиреоидных гормонов. Могут наблюдаться генетические дефекты структуры тиреоглобулина. Против тиреопероксидазы и тиреоглобулина нередко вырабатываются аутоантитела, что также сопровождается нарушением синтеза гормонов щитовидной железы. На активность процессов захвата йода и его включения в состав тиреоглобулина, можно влиять с помощью ряда фармакологических средств, регулируя синтез гормонов. Па их синтез можно влиять приемом препаратов йода.

Развитие гипотиреоза у плода и новорожденных способно привести к появлению кретинизма - физического (малый рост, нарушение пропорций тела), полового и умственного недоразвития. Эти изменения могут предотвращаться при проведении адекватной заместительной терапии тиреоидными гормонами в первые месяцы после рождения ребенка.

Строение щитовидной железы

Является по своим массе и размерам самым крупным эндокринным органом. Она обычно состоит из двух долей, соединенных перешейком, и располагается на передней поверхности шеи, будучи фиксированной к передней и боковой поверхностям трахеи и гортани соединительной тканью. Средний вес нормальной щитовидной железы у взрослых колеблется в пределах 15-30 г, однако ее размеры, форма и топография расположения широко варьируют.

Функционально активная щитовидная железа первой из эндокринных желез появляется в процессе эмбриогенеза. Закладка щитовидной железы у плода человека формируется на 16-17-й день внутриутробного развития в виде скопления энтодермальных клеток у корня языка.

На ранних этапах развития (6-8 недель) зачаток железы представляет собой пласт интенсивно пролиферирующих эпителиальных клеток. В этот период происходит быстрый рост железы, но в ней еще не образуются гормоны. Первые признаки их секреции выявляются па 10-11-й неделях (у плодов размером около 7 см), когда клетки железы уже способны поглощать йод, образовывать коллоид и синтезировать тироксин.

Под капсулой появляются единичные фолликулы, в которых формируются фолликулярные клетки.

В зачаток щитовидной железы из 5-й пары жаберных карманов врастают парафолликулярные (околофолликулярные), или С-клетки. К 12-14-й неделям развития плода вся правая доля щитовидной железы приобретает фолликулярное строение, а левая — на две недели позже. К 16-17-й неделям щитовидная железа плода уже полностью дифференцирована. Щитовидные железы плодов 21-32-недельного возраста характеризуются высокой функциональной активностью, которая продолжает нарастать до 33-35 недель.

В паренхиме железы различают три типа клеток: А, В и С. Основную массу клеток паренхимы составляют тироциты (фолликулярные, или А-клетки). Они выстилают стенку фолликулов, в полостях которых располагается коллоид. Каждый фолликул окружен густой сетью капилляров, в просвет которых всасываются секретируемые щитовидной железой тироксин и трийодтиронин.

В неизмененной щитовидной железе фолликулы равномерно распределены по всей паренхиме. При низкой функциональной активности железы тироциты, как правило, плоские, при высокой — цилиндрические (высота клеток пропорциональна степени активности осуществляемых в них процессов). Коллоид, заполняющий просветы фолликулов, представляет собой гомогенную вязкую жидкость. Основную массу коллоида составляет тиреоглобулин, секретируемый тироцитами в просвет фолликула.

В-клетки (клетки Ашкенази — Гюртля) крупнее тироцитов, имеют эозинофильную цитоплазму и округлое центрально расположенное ядро. В цитоплазме этих клеток обнаружены биогенные амины, в том числе серотонин. Впервые В-клетки появляются в возрасте 14-16 лет. В большом количестве они встречаются у людей в возрасте 50-60 лет.

Парафолликулярные, или С-клетки (в русской транскрипции К-клетки), отличаются от тироцитов отсутствием способности поглощать йод. Они обеспечивают синтез кальцитонина — гормона, участвующего в регуляции обмена кальция в организме. С-клетки крупнее тироцитов, в составе фолликулов расположены, как правило, одиночно. Их морфология характерна для клеток, синтезирующих белок на экспорт (присутствуют шероховатая эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, секреторные гранулы, митохондрии). На гистологических препаратах цитоплазма С-клеток выглядит светлее цитоплазмы тироцитов, отсюда их название — светлые клетки.

Если на тканевом уровне основной структурно-функциональной единицей щитовидной железы являются фолликулы, окруженные базальными мембранами, то одной из предполагаемых органных единиц щитовидной железы могут быть микродольки, в состав которых входят фолликулы, С-клетки, гемокапилляры, тканевые базофилы. В состав микродольки входит 4-6 фолликулов, окруженных оболочкой из фибробластов.

К моменту рождения щитовидная железа функционально активна и структурно вполне дифференцирована. У новорожденных фолликулы мелкие (диаметром 60-70 мкм), по мере развития детского организма их размер увеличивается и достигает у взрослых 250 мкм. В первые две недели после рождения фолликулы интенсивно развиваются, к 6 месяцам они хорошо развиты во всей железе, а к году достигают диаметра 100 мкм. В период полового созревания отмечается усиление роста паренхимы и стромы железы, повышение ее функциональной активности, проявляющееся увеличением высоты тироцитов, возрастанием в них активности ферментов.

У взрослого человека щитовидная железа прилежит к гортани и верхней части трахеи таким образом, что перешеек располагается на уровне II-IV трахеальных полуколец.

Масса и размеры щитовидной железы в течение жизни изменяются. У здорового новорожденного масса железы варьирует от 1,5 до 2 г. К концу первого года жизни масса удваивается и медленно нарастает к периоду полового созревания до 10-14 г. Нарастание массы особенно заметно в возрасте 5-7 лет. Масса щитовидной железы в возрасте 20-60 лет колеблется от 17 до 40 г.

Щитовидная железа имеет исключительно обильное кровоснабжение по сравнению с другими органами. Объемная скорость кровотока в щитовидной железе составляет около 5 мл/г в минуту.

Щитовидная железа кровоснабжается парными верхними и нижними щитовидными артериями. Иногда в кровоснабжении участвует непарная, самая нижняя артерия (a.thyroidea ima ).

Отток венозной крови от щитовидной железы осуществляется по венам, образующим сплетения в окружности боковых долей и перешейка. Щитовидная железа имеет разветвленную сеть лимфатических сосудов, по которым лимфа опекает в глубокие шейные лимфатические узлы, затем в надключичные и латеральные шейные глубокие лимфатические узлы. Выносящие лимфатические сосуды латеральных шейных глубоких лимфатических узлов образуют на каждой стороне шеи яремный ствол, который впадает слева в грудной проток, а справа — в правый лимфатический проток.

Щитовидная железа иннервируется постганглионарными волокнами симпатической нервной системы из верхнего, среднего (главным образом) и нижнего шейных узлов симпатического ствола. Щитовидные нервы образуют сплетения вокруг сосудов, подходящих к железе. Считают, что эти нервы выполняют вазомоторную функцию. В иннервации щитовидной железы участвует также блуждающий нерв, несущий парасимпатические волокна к железе в составе верхнего и нижнего гортанных нервов. Синтез йодсодержащих гормонов щитовидной железы Т 3 и Т 4 осуществляется фолликулярными А-клетками -тироцитами. Гормоны Т 3 и Т 4 являются йодированными.

Гормоны Т 4 и Т 3 являются йодированными производными аминокислоты L-тирозина. Йод, входящий в их структуру, составляет 59-65% массы молекулы гормона. Потребность йода для нормального синтеза тиреоидных гормонов представлена в табл. 1. Последовательность процессов синтеза упрощенно представляется следующим образом. Йод в форме йодида захватывается из крови с помощью ионного насоса, накапливается в тироцитах, окисляется и включается в фенольное кольцо тирозина в составе тиреоглобулина (органификация йода). Йодирование тиреоглобулина с образованием моно- и дийодтирозинов происходит на границе между тироцитом и коллоидом. Далее осуществляется соединение (конденсация) двух молекул дийодтирозинов с образованием Т 4 или дийодтирозина и монойодтирозина с образованием T 3 . Часть тироксина подвергается в щитовидной железе дейодированию с образованием трийодтиронина.

Таблица 1. Нормы потребления йода (ВОЗ, 2005. по И. Дедов и соавт. 2007)

Йодированный тиреоглобулин вместе с присоединенными к нему Т 4 и Т 3 накапливается и хранится в фолликулах в виде коллоида, выполняя роль депо-тиреоидных гормонов. Высвобождение гормонов происходит в результате пиноцитоза фолликулярного коллоида и последующего гидролиза тиреоглобулина в фаголизосомах. Высвобожденные Т 4 и Т 3 секретируются в кровь.

Базальная суточная секреция щитовидной железой составляет около 80 мкг Т 4 и 4 мкг T 3 При этом тироциты фолликулов щитовидной железы являются единственным источником образования эндогенного Т 4 . В отличие от Т 4 , Т 3 образуется в тироцитах в небольшом количестве, а основное образование этой активной формы гормона осуществляется в клетках всех тканей организма путем дейодирования около 80% Т 4 .

Таким образом, кроме железистого депо тиреоидных гормонов в организме имеется второе — внежелезистое депо тиреоидных гормонов, представленное гормонами, связанными с транспортными белками крови. Роль этих депо заключается в предотвращении быстрого снижения уровня тиреоидных гормонов в организме, которое могло бы произойти при кратковременном снижении их синтеза, например при непродолжительном снижении поступления в организм йода. Связанная форма гормонов в крови предотвращает их быстрое выведение из организма через почки, защищает клетки от неконтролируемого поступления в них гормонов. В клетки поступают свободные гормоны в количествах, соизмеримых с их функциональными потребностями.

Тироксин, поступающий в клетки, подвергается дейодированию под действием ферментов дейодиназ, и при отщеплении одного атома йода из него образуется более активный гормон — трийодтиронин. При этом в зависимости от путей дейодирования из Т 4 может образовываться как активный Т 3 , так и неактивный реверсивный Т 3 (3,3",5"-трийод-L-тиронин — рТ 3). Эти гормоны путем последовательного дейодирования превращаются в метаболиты Т 2 , затем Т 1 и Т 0 , которые конъюгируют с глюкуроновой кислотой или сульфатом в печени и экскретируются с желчью и через почки из организма. Не только Т 3 , но и другие метаболиты тироксина также могут проявлять биологическую активность.

Механизм действия тирсоидных гормонов обусловлен прежде всего их взаимодействием с ядерными рецепторами, которыми являются негистоновые белки, располагающиеся непосредственно в ядре клеток. Существует три основных подтипа рецепторов тирсоидных гормонов: ТРβ-2, ТРβ-1 и ТРа-1. В результате взаимодействия с Т 3 рецептор активируется, комплекс гормон-рецептор вступает во взаимодействие с гормон- чувствительным участком ДНК и регулирует транскрипционную активность генов.

Выявлен ряд негеномных эффектов тирсоидных гормонов в митохондриях, плазматической мембране клеток. В частности, тиреоидные гормоны могут изменять проницаемость мембран митохондрий для протонов водорода и, разобщая процессы дыхания и фосфорилирования, снижают синтез АТФ и повышают образование тепла в организме. Они изменяют проницаемость плазматических мембран для ионов Са 2+ и оказывают влияние на многие внутриклеточные процессы, осуществляемые при участии кальция.

Основные эффекты и роль тиреоидных гормонов

Нормальное функционирование всех без исключения органов и тканей организма возможно при нормальном уровне тиреоидных гормонов, так как они влияют на рост и созревание тканей, энергообмен и обмен белков, липидов, углеводов, нуклеиновых кислот, витаминов и других веществ. Выделяют метаболические и другие физиологические эффекты тиреоидных гормонов.

Метаболические эффекты:

активация окислительных процессов и увеличение основного обмена, усиление поглощения кислорода тканями, повышение теплообразования и температуры тела;
стимуляция синтеза белка (анаболическое действие) в физиологических концентрациях;
усиление окисления жирных кислот и снижение их уровня в крови;
гипергликемия за счет активации гликогенолиза в печени.

Физиологические эффекты:

обеспечение нормальных процессов роста, развития, дифференцировки клеток, тканей и органов, в том числе ЦНС (миелинизация нервных волокон, дифференцирование нейронов), а также процессов физиологической регенерации тканей;
усиление эффектов СНС через повышение чувствительности адренорецепторов к действию Адр и НА;
повышение возбудимости ЦНС и активация психических процессов;
участие в обеспечении репродуктивной функции (способствуют синтезу ГР, ФСГ, ЛГ и реализации эффектов инсулиноподобного фактора роста — ИФР);
участие в формировании адаптивных реакций организма к неблагоприятным воздействиям, в частности, холода;
участие в развитии мышечной системы, увеличение силы и скорости мышечных сокращений.

Регуляция образования, секреции и превращений тиреоидных гормонов осуществляется сложными гормональными, нервными и другими механизмами. Их знание позволяет диагностировать причины снижения или повышения секреции тиреоидных гормонов.

Ключевую роль в регуляции секреции тиреоидных гормонов играют гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (рис. 2). Базальная секреция тиреоидных гормонов и ее изменения при различных воздействиях регулируется уровнем ТРГ гипоталамуса и ТТГ гипофиза. ТРГ стимулирует продукцию ТТГ, который оказывает стимулирующее влияние практически на все процессы в щитовидной железе и секрецию Т 4 и Т 3 . В нормальных физиологических условиях образование ТРГ и ТТГ контролируются уровнем свободных Т 4 и Т. в крови на основе механизмов отрицательной обратной связи. При этом секреция ТРГ и ТТГ угнетается высоким уровнем тиреоидных гормонов в крови, а при их низкой концентрации повышается.

Рис. 2. Схематическое изображение регуляции образования и секреции гор монов в оси гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа

Важное значение в механизмах регуляции гормонов гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси имеет состояние чувствительности рецепторов к действию гормонов на различных уровнях оси. Изменения в структуре этих рецепторов или их стимуляция аутоантителами могут быть причинами нарушения образования гормонов щитовидной железы.

Образование гормонов в самой железе зависит от поступления в нее из крови достаточного количества йодида — 1-2 мкг на 1 кг массы тела (см. рис. 2).

При недостаточном поступлении йода в организм в нем развиваются адаптационные процессы, которые направлены на максимально бережное и эффективное использование имеющегося в нем йода. Они заключаются в усилении кровотока через железу, более эффективном захвате йода щитовидной железой из крови, изменении процессов синтеза гормонов и секреции Ту Адаптационные реакции запускаются и регулируются тиротропином, уровень которого при дефиците йода возрастает. Если суточное поступление йода в организм составляет менее 20 мкг в течение продолжительного времени, то длительная стимуляция клеток щитовидной железы ведет к разрастанию ее ткани и развитию зоба.

Саморегуляторные механизмы железы в условиях дефицита йода обеспечивают его больший захват тироцитами при более низком уровне йода в крови и более эффективную реутилизацию. Если в организм доставляется в сутки около 50 мкг йода, то за счет увеличения скорости его поглощения тироцитами из крови (йод пищевого происхождения и реутилизируемый йод из продуктов метаболизма) в щитовидную железу поступает около 100 мкг йода в сутки.

Поступление из желудочно-кишечного тракта 50 мкг йода в сутки является тем порогом, при котором еще сохраняется длительная способность щитовидной железы накапливать его (включая реутилизированный йод) в количествах, когда содержание неорганического йода в железе остается на нижнем пределе нормы (около 10 мг). Ниже этого порогового поступления йода в организм за сутки, эффективность повышенной скорости захвата йода щитовидной железой оказывается недостаточной, поглощение йода и содержание его в железе уменьшаются. В этих случаях развитие нарушений функции щитовидной железы становится более вероятным.

Одновременно с включением адаптационных механизмов щитовидной железы при дефиците йода наблюдаются снижение его экскреции из организма с мочой. В итоге адаптационные экскреторные механизмы обеспечивают выведение из организма йода за сутки в количествах, эквивалентных его более низкому суточному поступлению из желудочно-кишечного тракта.

Поступление в организм подпороговых концентраций йода (менее 50 мкг за сутки) ведет к увеличению секреции ТТГ и его стимулирующего влияния на щитовидную железу. Это сопровождается ускорением йодирования тирозильных остатков тиреоглобулина, увеличением содержания монойодтнрозинов (МИТ) и снижением — дийодтирозинов (ДИТ). Отношение МИТ/ДИТ увеличивается, и, как следствие, уменьшается синтез Т 4 и возрастает синтез Т 3 . Отношение Т 3 /Т 4 возрастает в железе и крови.

При выраженном дефиците йода имеет место снижение в сыворотке уровня Т 4 , повышение уровня ТТГ и нормальное, либо повышенное содержание Т 3 . Механизмы этих изменений точно не выяснены, но скорее всего, это является результатом увеличения скорости образования и секреции Т 3 , увеличения соотношения T 3 T 4 и увеличения превращения Т 4 в Т 3 в периферических тканях.

Увеличение образования Т 3 в условиях йодного дефицита оправдано с точки зрения достижения наибольших конечных метаболических эффектов ТГ при наименьшей их «йодной» емкости. Известно, что влияние на метаболизм Т 3 примерно в 3-8 раз более сильное, чем Т 4 , но так как Т 3 содержит в своей структуре только 3 атома йода (а не 4 как Т 4), то для синтеза одной молекулы Т 3 надо только 75% йодных затрат, по сравнению с синтезом Т 4 .

При очень значительном дефиците йода и понижении функции щитовидной железы на фоне высокого уровня ТТГ, уровни Т 4 и Т 3 снижаются. В сыворотке крови появляется больше тиреоглобулина, уровень которого коррелирует с уровнем ТТГ.

Дефицит йода у детей оказывает более сильное, чем у взрослых влияние на процессы метаболизма в тироцитах щитовидной железы. В йоддефицитных районах проживания нарушения функции щитовидной железы у новорожденных и детей встречаются значительно чаще и более выражены, чем у взрослых.

При поступлении в организм человека небольшого избытка йода усиливается степень органификации йодида, синтез ТГ и их секреция. Отмечается прирост уровня ТТГ, небольшое уменьшение уровня свободного Т 4 в сыворотке при одновременном повышении содержания в ней тиреоглобулина. Более длительное избыточное потребление йода может блокировать синтез ТГ за счет ингибирования активности ферментов, вовлеченных в биосинтетические процессы. Уже к концу первого месяца отмечается увеличение размеров щитовидной железы. При хроническом избыточном поступлении избытка йода в организм может развиться гипотиреоидизм, но если поступление йода в организм нормализовалось, то размеры и функция щитовидной железы могут возвратиться к исходным значениям.

Источниками йода, которые могут быть причиной избыточного его поступления в организм, часто являются йодированная соль, комплексные поливитаминные препараты, содержащие минеральные добавки, пищевые продукты и некоторые йодсодержащие лекарства.

Щитовидная железа располагает внутренним регулирующим механизмом, который позволяет эффективно справляться с избыточным поступлением йода. Хотя поступление йода в организм может колебаться, концентрация ТГ и ТТГ в сыворотке крови может оставаться неизменной.

Считается, что максимальное количество йода, которое при поступлении в организм еще не вызывает изменения функции щитовидной железы, составляет для взрослых около 500 мкг в день, но при этом наблюдается увеличение уровня секреции ТТГ на действие тиротропин-рилизинг гормона.

Поступление йода в количествах 1,5-4,5 мг в день приводит к значительному уменьшению содержания в сыворотке, как общего так и свободного Т 4 , повышению уровня ТТГ (уровень Т 3 остается неизмененным).

Эффект подавления избытком йода функции щитовидной железы имеет место и при тиреотоксикозе, когда путем приема избыточного количества йода (по отношению к естественной суточной потребности) устраняют симптомы тиреотоксикоза и понижают сывороточный уровень ТГ. Однако при продолжительном поступлении в организм избытка йода проявления тиреотоксикоза возвращаются вновь. Полагают, что временное понижение уровня ТГ в крови при избыточном поступлении йода обусловлено прежде всего угнетением секреции гормонов.

Поступление в организм небольших избыточных количеств йода ведет к пропорциональному увеличению его захвата щитовидной железой, до некоторого насыщающего значения поглощаемого йода. При достижении этого значения захват йода железой может уменьшаться несмотря на поступление его в организм в больших количествах. В этих условиях, под влиянием ТТГ гипофиза активность щитовидной железы может изменяться в широких пределах.

Поскольку при поступлении в организм избытка йода уровень ТТГ повышается, то следовало бы ожидать не первоначального подавления, а активации функции щитовидной железы. Однако установлено, что йод ингибирует увеличение активности аденилатциклазы, подавляет синтез тиреопероксидазы, тормозит образование пероксида водорода в ответ на действие ТТГ, хотя связывание ТТГ с рецептором клеточной мембраны тироцитов не нарушается.

Уже отмечалось, что подавление функции щитовидной железы избытком йода носит временный характер и вскоре функция восстанавливается несмотря на продолжающееся поступление избыточных количеств йода в организм. Наступает адаптация или ускользание щитовидной железы из-под влияния йода. Одним из главных механизмов этой адаптации является снижение эффективности захвата и транспорта йода в тироцит. Поскольку полагают, что транспорт йода через базальную мембрану тироцита связан с функцией Na+/K+ АТФ-азы, то можно ожидать, что избыток йода может оказывать влияние на ее свойства.

Несмотря на существование механизмов адаптации щитовидной железы к недостаточному или избыточному поступлению йода для сохранения ее нормальной функции в организме должен поддерживаться йодный баланс. При нормальном уровне йода в почве и воде за сутки в организм человека с растительной пищей и в меньшей степени с водой может поступать до 500 мкг йода в форме йодида или йодата, которые превращаются в йодиды в желудке. Йодиды быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта и распределяются во внеклеточной жидкости организма. Концентрация йодида во внеклеточных пространствах остается низкой, так как часть йодида быстро захватывается из внеклеточной жидкости щитовидной железой, а оставшийся — выводится из организма ночками. Скорость захвата йода щитовидной железой обратно пропорциональна скорости его выведения почками. Йод может экскретироваться слюнными и другими железами пищеварительного тракта, но затем снова реабсорбируется из кишечника в кровь. Около 1-2% йода эскретируется потовыми железами, а при усиленном потоотделении доля выделяемого с йотом йода может достигать 10%.

Из 500 мкг йода, всосавшегося из верхних отделов кишечника в кровь, около 115 мкг захватывается щитовидной железой и около 75 мкг йода используется в сутки на синтез ТГ, 40 мкг возвращается обратно во внеклеточную жидкость. Синтезированные Т 4 и Т 3 разрушаются в последующем в печени и других тканях, высвобождающийся при этом йод в количестве 60 мкг попадает в кровь и внеклеточную жидкость, а около 15 мкг йода, конъюгированного в печени с глюкуронидами или сульфатами, выводятся в составе желчи.

В общем объеме кровь — внеклеточная жидкость, составляющая у взрослого человека около 35% массы тела (или около 25 л), в которой растворено около 150 мкг йода. Иодид свободно фильтруется в клубочках и примерно на 70% пассивно реабсорбируется в канальцах. За сутки около 485 мкг йода выводится из организма с мочой и около 15 мкг — с фекалиями. Средняя концентрация йода в плазме крови поддерживается на уровне около 0,3 мкг/л.

При снижении поступления йода в организм уменьшается его количество в жидкостях тела, снижается выведение с мочой, а щитовидная железа может увеличить его поглощение на 80-90%. Щитовидная железа способна запасать йод в форме йодтиронинов и йодированных тирозинов в количествах, близких к 100-дневной потребности организма. За счет этих сберегающих йод механизмов и депонированного йода синтез ТГ в условиях дефицита поступления йода в организм может оставаться ненарушенным на период времени до двух месяцев. Более продолжительная йодная недостаточность в организме ведет к снижению синтеза ТГ несмотря на его максимальный захват железой из крови. Увеличение поступления в организм йода может ускорять синтез ТГ. Однако, если ежедневное потребление йода превысит 2000 мкг, накопление йода в щитовидном железе достигает уровня, когда ингибируются захват йода и биосинтез гормонов. Хроническая йодная интоксикация возникает, когда его ежедневное поступление в организм более чем в 20 раз превышает суточную потребность.

Поступающий в организм йодид выводится из него главным образом с мочой, поэтому его суммарное содержание в объеме суточной мочи является наиболее точным показателем поступления йода и может использоваться для оценки йодного баланса в целостном организме.

Таким образом, достаточное поступление экзогенного йода необходимо для синтеза ТГ в количествах, адекватных потребностям организма. При этом нормальная реализация эффектов ТГ зависит от эффективности их связывания с ядерными рецепторами клеток, в состав которых входит цинк. Следовательно, поступление в организм достаточного количества этого микроэлемента (15 мг/сут) также важно для проявления эффектов ТГ на уровне ядра клетки.

Образование в периферических тканях активных форм ТГ из тироксина происходит под действием дейодиназ, для проявления активности которых необходимо присутствие селена. Установлено, что поступление в организм взрослого человека селена в количествах 55-70 мкг в день является необходимым условием для образования в периферических тканях достаточного количества T v

Нервные механизмы регуляции функции щитовидной железы осуществляются через влияние нейромедиаторов СПС и ПСНС. СНС иннервирует своими постганглионарными волокнами сосуды железы и железистую ткань. Норадреналин повышает уровень цАМФ в тироцитах, усиливает поглощение ими йода, синтез и секрецию тиреоидных гормонов. Волокна ПСНС также подходят к фолликулам и сосудам щитовидной железы. Повышение тонуса ПСНС (или введение ацетилхолина) сопровождается увеличением уровня цГМФ в тироцитах и снижением секреции тиреоидных гормонов.

Под контролем ЦНС находится образование и секреция ТРГ мелкоклеточными нейронами гипоталамуса, а следовательно, секреция ТТГ и гормонов щитовидной железы.

Уровень гормонов щитовидной железы в клетках тканей, их превращение в активные формы и метаболиты регулируется системой дейодиназ — ферментов, активность которых зависит от присутствия в клетках селеноцистеина и поступления в организм селена. Имеется три типа дейодиназ (Д1, Д2, ДЗ), которые по-разному распределены в различных тканях организма и определяют пути превращения тироксина в активный Т 3 , или неактивный рТ 3 и другие метаболиты.

Эндокринная функция парафолликулярных К-клеток щитовидной железы

Эти клетки синтезируют и секретируют гормон кальцитонин.

Кальцитонип (тиреокальцитоиин) — пептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, содержание в крови составляет 5-28 пмоль/л, действует на клетки-мишени, стимулируя T-TMS-мембранные рецепторы и повышая в них уровень цАМФ и ИФЗ. Может синтезироваться в тимусе, легких, ЦНС и других органах. Роль внетиреоидного кальцитонина неизвестна.

Физиологическая роль кальцитонина — регуляция уровня кальция (Са 2+) и фосфатов (РО 3 4 -) в крови. Функция реализуется за счет нескольких механизмов:

угнетения функциональной активности остеокластов и подавления резорбции костной ткани. Это снижает выведение ионов Са 2+ и РО 3 4 - из костной ткани в кровь;
снижения реабсорбции ионов Са 2+ и РО 3 4 - из первичной мочи в почечных канальцах.

За счет этих эффектов повышение уровня кальцитонина ведет к понижению содержания ионов Са 2 и РО 3 4 - в крови.

Регуляции секреции кальцитонина осуществляется при непосредственном участии Са 2 в крови, концентрация которого в норме составляет 2,25-2,75 ммоль/л (9-11 мг%). Повышение уровня кальция в крови (гипсркальцисмия) вызывает активную секрецию кальцитонина. Понижение уровня кальция ведет к снижению секреции гормона. Стимулируют секрецию кальцитонина катехоламины, глюкагон, гастрин и холецистокинин.

Повышение уровня кальцитонина (в 50-5000 раз выше нормы) наблюдается при одной из форм рака щитовидной железы (медуллярной карциноме), развивающегося из парафоликкулярных клеток. При этом определение в крови высокого уровня кальцитонина является одним из маркеров этого заболевания.

Повышение уровня кальцитонина в крови, как и практически полное отсутствие кальцитонина после удаления щитовидной железы, может не сопровождаться нарушением обмена кальция и состояния костной системы. Эти клинические наблюдения свидетельствуют о том, что физиологическая роль кальцитонина в регуляции уровня кальция остается не до конца понятной.

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (тиреоидные гормоны)

Гормо́ны щитови́дной железы́ представлены двумя различными классами биологически активных веществ: йодтиронинами и полипептидным гормоном кальцитонином. Эти классы веществ выполняют разные физиологические функции: йодтиронины регулируют состояние основного обмена, а кальцитонин является одним из факторов роста и влияет на состояние кальциевого обмена, а также участвует в процессах роста и развития костного аппарата (в тесном взаимодействии с другими гормонами).

Микроскопически ткань щитовидной железы представлена, в основном, сферическими тиреоидными фолликулами синтезирующими два так называемых тиреоидных гормона - тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) , являющихся йодированными производными аминокислоты тирозина и отличающихся лишь числом атомов йода в молекуле, но имеющих общие физиологические свойства. Тиреоидные гормоны непосредственно ингибируют секрецию ТТГ аденогипофизом.

От 60 до 80 процентов общего количества тиреоидных гормонов, производимых щитовидной железой, поступает в кровь в форме тироксина, который является относительно малоактивным тиреоидным гормоном, фактически - прогормоном, и слабо связывается непосредственно с рецепторами тиреоидных гормонов в тканях. Перед тем, как оказать действие на клетки органов-мишеней, большая часть тироксина непосредственно в клетках конвертируется в биологически активную форму - трийодтиронин. Этот процесс происходит при участии металлофермента - селен-зависимой монодейодиназы.

В клетках эпителия фолликулов щитовидной железы находится белок тиреоглобулин. Это гликопротеин, содержащий много остатков аминокислоты тирозина (около 3 % от массы белка). Синтез тиреоидных гормонов идет из тирозина и атомов иода именно в составе молекулы тиреоглобулина и включает 2 стадии. На апикальных мембранах клеток фолликулов сначала происходит иодирование тирозина с образованием моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИТ). Следующим этапом является конденсация МИТ и ДИТ с образованием Т3 и Т4.

Такая иодированная молекула тиреоглобулина секретируется в просвет фолликула, в коллоид. Когда в щитовидную железу приходит сигнал в виде ТТГ (тиреотропного гормона), клетки фолликула захватывают капельки коллоида вместе с тиреоглобулином, ферменты лизосом протеазы гидролизуют белок до аминокислот, и готовые Т3 и Т4 поступают в кровь.

В крови тиреоидные гормоны связываются с белком- переносчиком и в таком виде транспортируются в ткани-мишени. Концентрация Т4 в крови в 10 раз больше, чем Т3, поэтому Т4 называют главной формой тиреоидных гормонов в крови. Но Т3 в 10 раз активнее, чем Т4.

Ткани-мишени для тиреоидных гормонов – это все ткани, кроме селезёнки и семенников.

В тканях-мишенях тиреоидные гормоны освобождаются от белка и поступают в клетку. В клетках 90 % Т4 теряет 1 атом иода и превращается в Т3. Таким образом, главной внутриклеточной формой гормона является Т3.

Действие тиреоидных гормонов на организм зависит от концентрации этих гормонов в крови: в физиологических дозах они оказывают анаболическое действие, в больших дозах – катаболическое.

Физиологическое действие

Тиреоидные гормоны стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку тканей. Повышают потребность тканей в кислороде. Повышают системное артериальное давление, частоту и силу сердечных сокращений. Повышают температуру тела и уровень основного обмена.

Тиреоидные гормоны повышают уровень глюкозы в крови, усиливают глюконеогенез в печени, тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах. Также они повышают захват и утилизацию глюкозы клетками, повышая активность ключевых ферментов гликолиза. Тиреоидные гормоны усиливают липолиз (распад жира) и тормозят образование и отложение жира.

Действие тиреоидных гормонов на обмен белков зависит от концентрации гормонов. В малых концентрациях они оказывают анаболическое действие на обмен белков, повышают синтез белков и тормозят их распад, вызывая положительный азотистый баланс. В больших же концентрациях тиреоидные гормоны оказывают сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывая усиленный распад белков и торможение их синтеза, и как следствие - отрицательный азотистый баланс.

Тиреоидные гормоны повышают чувствительность тканей к катехоламинам. Действие тиреоидных гормонов на рост и развитие организма синергично с действием соматотропного гормона, причём наличие определённой концентрации тиреоидных гормонов является необходимым условием для проявления ряда эффектов соматотропного гормона.

Тиреоидные гормоны усиливают процессы эритропоэза в костном мозге. Также оказывают влияние на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевую реабсорбцию воды.

Количество транспортных белков в плазме крови уже установлено, а относительная важность различных носителей пока не выяснена, и может отливаться в разных тканях организма. Оказавшись внутри ядра клетки, гормон связывается со своим рецептором, и комплекс гормон - рецептор взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК в регуляторах определенных генов. Таким образом, комплекс гормон-рецептор, связываясь с ДНК, оказывает влияние на генную экспрессию, стимулируя или ингибируя транскрипцию определенных генов.

Чтобы лучше представить себе, как это работает, разберем пример одного механизма, посредством которого гормоны щитовидной железы увеличивают силу сердечных сокращений. Сократимость миокарда зависит, частично, от соотношения разных типов белка миозина в сердечной мышце. Гормоны щитовидной железы стимулируют транскрипцию одних генов миозина, и ингибируют транскрипцию других. В норме гормоны должны действовать так, чтобы изменять соотношение в сторону большей сократимости миокарда.

Физиологические эффекты гормонов щитовидной железы

Пока это не доказано, но ученые считают очень вероятным, что гормоны щитовидной железы могут воздействовать абсолютно на все клетки организма. Хотя они не являются совершенно необходимыми для поддержания жизни, тиреоидные гормоны играют ключевую роль во многих физиологических процессах, таких как развитие, рост и обмен веществ , а дефицит гормонов щитовидной железы не совместим с нормальным здоровьем. Кроме того, многие эффекты гормонов щитовидной железы были определены при исследовании состояний, связанных с их дефицитом или избытком.

Метаболизм

Гормоны щитовидной железы стимулируют различные обменные процессы в большинстве тканей организма, приводя к увеличению скорости базального метаболизма. Одним из следствий работы этого механизма является увеличение выработки тепла организмом, что, в свою очередь, считается результатом возрастающего потребления кислорода и повышения скорости гидролиза аденозинтрифосфата. Образно говоря, действие гормонов щитовидной железы можно сравнить с ветром, дующим на тлеющие угли. Несколько примеров метаболического эффекта гормонов щитовидной железы:

Метаболизм липидов

Повышение уровня тиреоидных гормонов стимулирует то, что называется мобилизацией жира. Это приводит к повышению концентрации жирных кислот в плазме крови. Гормоны щитовидной железы также стимулируют окисление жирных кислот во многих тканях. Наконец, концентрация в плазме холестерола и триглицеридов обратно пропорциональна уровню гормонов щитовидной железы - одним из диагностических критериев гипотиреоза является повышению уровня холестерола в крови.

Метаболизм углеводов

Гормоны щитовидной железы стимулируют почти все аспекты метаболизма углеводов, включая поглощение глюкозы клетками и ускорение процессов глюконеогенеза и гликогенолиза, в ходе которых генерируется свободная глюкоза.

Тиреоидные гормоны абсолютно необходимы для нормального роста детей и детенышей животных, о чем свидетельствует замедленный рост, отмечаемый при дефиците гормонов щитовидной железы . Неудивительно, что эффект тиреоидных гормонов, оказывающий влияние на процесс роста, тесно связан с действием гормона роста, что лишний раз показывает, насколько сложно устроен организм человека, и от сколь многочисленных факторов зависит его здоровье.

Развитие

Классическим экспериментом в области эндокринологии стала демонстрация того, что головастики, лишенные гормонов щитовидной железы, не смогли пройти естественную метаморфозу и превратиться в лягушек. О крайней важности тиреоидных гормонов для млекопитающих говорит тот факт, что нормальный уровень этих гормонов необходим для развития головного мозга у плода и новорожденного.

Другие эффекты

Вероятно, у нас нет органов или тканей, на которые не воздействовали бы гормоны щитовидной железы. Вот лишь некоторые из наиболее хорошо изученных эффектов тиреодиных гормонов:

Сердечно-сосудистая система

Гормоны щитовидной железы увеличивают такие показатели, как частота сердечных сокращений, сократимость миокарда и сердечный выброс. Кроме того, они способствуют вазодилатации (расслабление гладкой мускулатуры стенок кровеносных сосудов), что приводит к увеличению притока крови ко многим органам.

Центральная нервная система

И повышение, и снижение концентрации тиреоидных гормонов в крови приводит к изменениям ментального статуса. Слишком мало гормонов – и человек становится невнимательным, более пассивным, чем обычно. Избыток гормонов приводит к тревожности Тревожность - как отличить норму от патологии?

Тиреоидные гормоны обладают широким спектром действия, но больше всего их влияние сказывается на клеточном ядре. Они могут непосредственно воздействовать и на процессы, протекающие в митохондриях, а также в клеточной мембране.

У млекопитающих и человека тиреоидные гормоны особенно важны для развития ЦНС и для роста организма в целом.

Давно известно стимулирующее действие этих гормонов на скорость потребления кислорода (калоригенный эффект) всем организмом, а также отдельными тканями и субклеточными фракциями. Существенную роль в механизме физиологического калоригенного эффекта Т 4 и Т 3 может играть стимуляция синтеза таких ферментных белков, которые в процессе своего функционирования используют энергию аденозинтрифосфата (АТФ), например, чувствительной к оубаину мембранной натрий-калий-АТФазы, препятствующей внутриклеточному накоплению ионов натрия. Тиреоидные гормоны в сочетании с адреналином и инсулином способны непосредственно повышать захват кальция клетками и увеличивать концентрацию в них циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ), а также транспорт аминокислот и Сахаров через клеточную мембрану.

Особую роль играют тиреоидные гормоны в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Тахикардия при тиреотоксикозе и брадикардия при гипотиреозе - характерные признаки нарушения тиреоидного статуса. Эти (равно как и многие другие) проявления заболеваний щитовидной железы долгое время относили за счет повышения симпатического тонуса под действием тиреоидных гормонов. Однако в настоящее время доказано, что избыточное содержание последних в организме приводит к снижению синтеза адреналина и норадреналина в надпочечниках и уменьшению концентрации катехоламинов в крови. При гипотиреозе концентрация катехоламинов возрастает. Не получили подтверждения и данные о замедлении деградации катехоламинов в условиях избыточного содержания тиреоидных гормонов в организме. Вероятнее всего, что за счет непосредственного (без участия адренергических механизмов) действия тиреоидных гормонов на ткани меняется чувствительность последних к катехоламинам и медиаторам парасимпатических влияний. Действительно, при гипотиреозе описано увеличение числа бета-адренорецепторов в ряде тканей (в том числе в сердце).

Механизмы проникновения тиреоидных гормонов в клетки изучены недостаточно. Независимо от того, имеет ли здесь место пассивная диффузия или активный транспорт, эти гормоны проникают в клетки-«мишени» достаточно быстро. Связывающие места для Т 3 и Т 4 обнаружены не только в цитоплазме, митохондриях и ядре, но и на клеточной мембране, однако именно в ядерном хроматине клеток содержатся участки, в наибольшей степени удовлетворяющие критериям гормональных рецепторов. Сродство соответствующих белков к различным аналогам Т 4 обычно пропорционально биологической активности последних. Степень занятости таких участков в ряде случаев пропорциональна и величине клеточной реакции на гормон. Связывание тиреоидных гормонов (преимущественно Тз) в ядре осуществляется негистоновыми белками хроматина, молекулярная масса которых после солюбилизации примерно 50000 дальтон. Для ядерного действия тиреоидных гормонов, по всей вероятности, не требуется предварительного взаимодействия с белками цитозоля, как это описано для стероидных гормонов. Концентрация ядерных рецепторов обычно особенно велика в тканях, известных своей чувствительностью к тиреоидным гормонам (передняя доля гипофиза, печень), и очень низка в селезенке и семенниках, которые, по имеющимся данным, не реагируют на Т 4 и Т 3 .

После взаимодействия тиреоидных гормонов с рецепторами хроматина достаточно быстро возрастает активность РНК-полимеразы и увеличивается образование высокомолекулярной РНК. Показано, что, помимо генерализованного влияния на геном, Тз может избирательно стимулировать синтез РНК, кодирующих образование специфических белков, например, альфа2-макроглобулина в печени, гормона роста в питуицитах и, возможно, митохондриального фермента альфа-глицерофосфат-дегидрогеназы и цитоплазматического малик-фермента. При физиологической концентрации гормонов ядерные рецепторы более чем на 90 % связаны с Т 3 , тогда как Т4 присутствует в комплексе с рецепторами в очень небольшом количестве. Это оправдывает мнение о Т4 как прогормоне и о Т 3 как об истинном тиреоидном гормоне.

Регуляция секреции. Т 4 и Т 3 может зависеть не только от ТТГ гипофиза, но и от других факторов, в частности концентрации йодида. Однако главным регулятором активности щитовидной железы служит все-таки ТТГ, секреция которого находится под двойным контролем: со стороны гипоталамического ТРГ и периферических тиреоидных гормонов. В случае повышения концентрации последних реакция ТТГ на ТРГ подавляется. Секреция ТТГ тормозится не только Т 3 и Т 4 , но и гипоталамическими факторами - соматостатином и дофамином. Взаимодействие всех этих факторов и определяет весьма тонкую физиологическую регуляцию тиреоидной функции в соответствии с меняющимися потребностями организма.

ТТГ представляет собой гликопептид с молекулярной массой 28 000 дальтон. Он состоит из 2 пептидных цепей (субъединиц), связанных нековалентными силами, и содержит 15 % углеводов; альфа-субъединица ТТГ не отличается от таковой в других полипептидных гормонах (ЛГ, ФСГ, хорионический гонадотропин). Биологическая активность и специфичность ТТГ обусловливается его бета-субъединицей, которая отдельно синтезируется тиреотрофами гипофиза и впоследствии присоединяется к альфа-субъединице. Это взаимодействие происходит достаточно быстро после синтеза, так как секреторные гранулы в тиреотрофах содержат в основном готовый гормон. Однако небольшое количество отдельных субъединиц может выделяться под действием ТРГ в неравновесном соотношении.

Гипофизарная секреция ТТГ очень чувствительна к изменениям концентрации Т 4 и Т 3 в сыворотке крови. Снижение или повышение этой концентрации даже на 15-20 % приводит к реципрокным сдвигам в секреции ТТГ и его реакции на экзогенный ТРГ. Активность Т 4 -5-дейодиназы в гипофизе особенно высока, поэтому сывороточный Т 4 в нем превращается в Т 3 более активно, чем в других органах. Вероятно, именно поэтому снижение уровня Т 3 (при сохранении нормальной концентрации Т 4 в сыворотке), регистрируемое при тяжелых нетиреоидных заболеваниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ. Тиреоидные гормоны снижают число рецепторов ТРГ в гипофизе, причем их тормозящее влияние на секрецию ТТГ лишь частично блокируется ингибиторами белкового синтеза. Максимальное торможение секреции ТТГ возникает спустя длительное время после достижения максимальной концентрации Т 4 и Т 3 в сыворотке. И наоборот, резкое падение уровня тиреоидных гормонов после удаления щитовидной железы приводит к восстановлению базальной секреции ТТГ и его реакции на ТРГ лишь через несколько месяцев или даже позднее. Это необходимо принимать во внимание при оценке состояния гипофизарно-тиреоидной оси у больных, подвергающихся лечению по поводу заболеваний щитовидной железы.

Гипоталамический стимулятор секреции ТТГ - тиреолиберин (трипептид пироглютамилгистидилпролинамид) - в наибольшей концентрации присутствует в срединном возвышении и аркуатном ядре. Однако он обнаруживается и в других участках мозга, а также в желудочно-кишечном тракте и панкреатических островках, где его функция мало изучена. Подобно другим пептидным гормонам ТРГ взаимодействует с мембранными рецепторами питуицитов. Их число уменьшается не только под действием тиреоидных гормонов, но и при повышении уровня самого ТРГ («снижающая регуляция»). Экзогенный ТРГ стимулирует секрецию не только ТТГ, но и пролактина, а у некоторых больных акромегалией и хроническими нарушениями функций печени и почек - и образование гормона роста. Однако роль ТРГ в физиологической регуляции секреции этих гормонов не установлена. Время полужизни экзогенного ТРГ в сыворотке человека весьма невелико - 4-5 мин. Тиреоидные гормоны, вероятно, не влияют на его секрецию, но проблема регуляции последней остается практически неизученной.

Помимо упоминавшегося тормозного влияния соматостатина и дофамина на секрецию ТТГ, она модулируется рядом стероидных гормонов. Так, эстрогены и оральные контрацептивы увеличивают реакцию ТТГ на ТРГ (возможно, за счет повышения числа рецепторов ТРГ на мембране клеток передней доли гипофиза), ограничивают тормозное действие дофаминергических средств и тиреоидных гормонов. Фармакологические дозы глюкокортикоидов снижают базальную секрецию ТТГ, его реакцию на ТРГ и подъем его уровня в вечерние часы суток. Однако физиологическое значение всех этих модуляторов секреции ТТГ неизвестно.

Таким образом, в системе регуляции функции щитовидной железы центральное место занимают тиреотрофы передней доли гипофиза, секретирующие ТТГ. Последний контролирует большинство метаболических процессов в тиреоидной паренхиме. Его основной острый эффект сводится к стимуляции продукции и секреции тиреоидных гормонов, а хронический - к гипертрофии и гиперплазии щитовидной железы.

На поверхности мембраны тиреоцитов присутствуют специфичные для альфа-субъединицы ТТГ рецепторы. После взаимодействия гормона с ними разворачивается более или менее стандартная для полипептидных гормонов последовательность реакций. Гормон-рецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны. Белок, связывающий гуаниловые нуклеотиды, по всей вероятности, играет сопрягающую роль во взаимодействии гормонрецепторного комплекса и фермента. Фактором, определяющим стимулирующее влияние рецептора на циклазу, может явиться (3-субъедини-ца гормона. Многие эффекты ТТГ, по-видимому, опосредуются образованием цАМФ из АТФ под действием аденилатциклазы. Хотя повторно введенный ТТГ продолжает связываться с рецепторами тиреоцитов, щитовидная железа в течение определенного периода оказывается рефрактерной к повторным введениям гормона. Механизм этой ауторегуляции реакции цАМФ на ТТГ неизвестен.

Образующийся под действием ТТГ цАМФ взаимодействует в цитозоле с цАМФ-связывающими субъединицами протеинкиназ, приводя к их отделению от каталитических субъединиц и активации последних, т. е. к фосфорилированию ряда белковых субстратов, что меняет их активность и тем самым метаболизм всей клетки. В щитовидной железе присутствуют и фосфатазы фосфопротеинов, восстанавливающие состояние соответствующих белков. Хроническое действие ТТГ приводит к увеличению объема и высоты тиреоидного эпителия; затем возрастает и число фолликулярных клеток, что обусловливает их выпячивание в коллоидное пространство. В культуре тиреоцитов ТТГ способствует формированию микрофолликулярных структур.

ТТГ вначале снижает йодидконцентрирующую способность щитовидной железы, вероятно, за счет опосредованного цАМФ увеличения мембранной проницаемости, сопровождающего деполяризацию мембраны. Однако хроническое действие ТТГ резко повышает поглощение йодида, на что, по-видимому, косвенно влияет усиление синтеза молекул переносчика. Большие дозы йодида не только сами по себе ингибируют транспорт и органификацию последнего, но и снижают реакцию цАМФ на ТТГ, хотя и не меняют его действия на синтез белка в щитовидной железе.

ТТГ непосредственно стимулирует синтез и йодирование тиреоглобулина. Под действием ТТГ быстро и резко возрастает потребление кислорода щитовидной железой, что, вероятно, связано не столько с повышением активности окислительных ферментов, сколько с увеличением доступности адениндифосфорной кислоты - АДФ. ТТГ увеличивает общий уровень пиридиннуклеотидов в ткани щитовидной железы, ускоряет кругооборот и синтез фосфолипидов в ней, повышает активность фосфолипазы Аг, что сказывается на количестве предшественника простагландинов - арахидоновой кислоты.