Клиника сд 2 типа. Механизмы возникновения и развития сахарного диабета

Диабет относится к категории эндокринных заболеваний, возникающих из-за относительного или абсолютного дефицита гормона инсулина. Гипергликемия (устойчивый подъем содержания глюкозы в крови) может развиться в результате нарушения связи инсулина с клетками организма.

Для болезни характерно хроническое течение и нарушение всех видов обмена:

• жирового;
• углеводного;
• белкового;
• водно-солевого;
• минерального.

Интересно, что СД поражает не только человека, но и некоторых животных, например, кошки тоже страдают от этого недуга.

Заболевание можно заподозрить по наиболее ярким его симптомам полиурии (потеря жидкости с мочой) и полидипсии (неутолимая жажда). Впервые термин «диабет» был применен во II веке до нашей эры Деметриосом из Апамании. Слово в переводе с греческого языка означает «проникающий сквозь».

Таким было представление о сахарном диабете: человек постоянно теряет жидкость, а затем, как насос непрерывно ее восполняет. Это является основным симптомом заболевания.

Высокая концентрация глюкозы

Томас Уиллис в 1675 г. показал, что при повышенном выделении мочи (полиурии) жидкость может иметь сладость, а может быть совсем «безвкусной». Безвкусным в те времена называли несахарный диабет.

Это заболевание вызвано или патологическими нарушениями почек (нефрогенный СД) или болезнью гипофиза (нейрогипофиза) и проявляется нарушением биологического действия или секреции антидиуретического гормона.

Другой ученый Мэтью Добсон доказал миру, что сладость в моче и крови больного сахарным диабетом обусловлена высокой концентрацией глюкозы в кровяном русле. Древние индийцы подметили, что моча диабетика своей сладостью привлекает муравьев и дали заболеванию название «болезнь сладкой мочи».

Японские, китайские и корейские аналоги этого словосочетания основаны на том же буквенном сочетании и означают то же самое. Когда люди научились измерять концентрацию сахара не только в моче, но и в кровотоке, они сразу выяснили, что в первую очередь сахар повышается в крови. И лишь тогда, когда его уровень в крови превышает допустимый для почек порог (около 9 ммоль/л), сахар проявляется и в моче.

Идею, лежащую в основе СД, опять пришлось менять, ведь оказалось, что механизм задержания почками сахара не нарушен. Отсюда вывод: не существует такого понятия, как «недержания сахара».

Тем не менее, парадигма старая осталась закрепленной за новым патологическим состоянием, носящим название «почечный СД». Главной причиной этой болезни на самом деле являлось снижение почечного порога для сахара в крови. В результате чего, при нормальной концентрации глюкозы в крови наблюдалось его появление в моче.

Другими словами, как и при , старая концепция оказалась востребованной, но не для сахарного диабета, а для совершенно иного заболевания.

Таким образом, от теории недержания сахара отказались в пользу другой концепции – высокая концентрация сахара в крови.

Это положение и является сегодня основным идеологическим инструментом постановки диагноза и оценки результативности проводимого лечения. При этом современное понятие о диабете не обрывается только на факте высокого сахара в кровотоке.

Можно даже с уверенностью утверждать, что теорией «высокий уровень сахара в крови» завершается история научных гипотез данного заболевания, которая сводятся к представлениям о содержании сахара в жидкостях.

Дефицит инсулина

Теперь разговор пойдет о гормональной истории научных утверждений о сахарном диабете. Прежде чем ученые выяснили, что к развитию недуга приводит недостаток инсулина в организме, они сделали несколько больших открытий.

Оскар Минковски и Джозеф фон Меринг в 1889 году представили науке доказательства того, что после того, как собаке удалили поджелудочную железу, у животного в полной мере проявились признаки СД. Другими словами этиология заболевания напрямую зависит от функциональности этого органа.

Другой ученый Эдвард Альберт Шарпей в 1910 году выдвинул гипотезу, что патогенез сахарного диабета кроется в дефиците химического вещества, которое вырабатывают островки Лангерганса, находящиеся в поджелудочной железе. Ученый дал этому веществу название – инсулин, от латинского «insula», что в переводе означает «остров».

Это предположение и эндокринная сущность поджелудочной железы в 1921 году были подтверждены другими двумя учеными Чарльзом Гербертом Бестом и Фредериком Грант Бантингоми.

Терминология сегодня

Современный термин «сахарный диабет 1 типа» соединяет в себе два разных понятия, существовавших ранее:

1. инсулинозависимый СД;
2. детский СД.

Под выражением «сахарный диабет 2 типа» тоже кроется несколько устаревших терминов:

1. инсулиннезависимый СД;
2. болезнь,связанная с ожирением;
3. СД взрослых.

В международных стандартах используют только терминологию «1-й тип» и «2-й тип». В некоторых источниках можно встретить понятие «СД 3-го типа», под которым подразумевается:

• беременных;
• «двойнойСД» (инсулинрезистентный СД 1-го типа);
• СД 2 типа, который развился до необходимости в инсулиновых инъекциях;
• «СД 1,5 типа», (аутоиммунный латентный СД у взрослых).

Классификация заболевания

СД 1 типа по причинам возникновения делится на идиоматический и аутоиммунный. Этиология СД 2 типа кроется в экологических причинах. Другие формы заболевания могут возникнуть в следствие:

1. Генетического дефекта в работе инсулина.
2. Генетической патологии функции бета-клеток.
3. Эндокринопатии.
4. Заболевания эндокринной области поджелудочной железы.
5. Болезнь, спровоцирована инфекциями.
6. Недуг вызван применением лекарственных препаратов.
7. Редкие формы иммунноопосредованногоСД.
8. Наследственные синдромы, которые сочетаются с сахарным диабетом.

Этиология гестанционного диабета, классификация по осложнениям:

• Нефропатия.
• Ретинопатия.
• Диабетическая полинейропатия.
• Диабетическаямакро- и микроангиопатия.

Формулировка диагноза

При написании диагноза врач на первое место ставит тип СД. При инсулиннезависимом диабете в карточке больного указывается чувствительность пациента к сахароснижающим пероральным средствам (есть резистентность или нет).

Вторую позицию занимает состояние углеводного обмена, а за ним идет перечисление осложнений заболевания, которые присутствуют у данного больного.

Патогенез

Патогенез сахарного диабета выделяется двумя основными моментами:

1. Дефицит выработки инсулина клеткамиподжелудочной железы.
2. Патология взаимодействиягормона с клетками организма. Инсулинорезистентность является следствием измененной структуры или снижения численности характерных для инсулина рецепторов, нарушения внутриклеточных механизмов поступления сигнала от рецепторов к клеточным органеллам, изменения структуры передачи клетки или самого инсулина.

Для СД 1 типа характерен первый вид нарушений.

Патогенез развития этого заболевания заключается в массовом разрушении бета-клеток поджелудочной железы (островки Лангерганса). В результате этого возникает критическое снижение содержания инсулина в крови.

Обратите внимание! Гибель большого количества клеток поджелудочной железы может возникнуть и по причине стрессовых состояний, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний, при которых клетками иммунной системы организма начинается выработка антител против бета-клеток.

Такой тип диабета характерен для молодых людей до 40 лет и детей.

Инсулиннезависимому диабету присущи нарушения, прописанные во 2-м пункте выше. При данной форме заболевания инсулин вырабатывается в достаточных количествах, иногда даже в повышенных.

Однако возникает инсулинорезистентность (нарушение взаимодействия клеток организма с инсулином), основной причиной которой является дисфункция мембранных рецепторов для инсулина при избыточном весе (ожирении).

Ожирение является основным фактором риска развития СД 2 типа. Рецепторы из-за изменения их количества и структуры теряют способность взаимодействовать с инсулином.

При некоторых видах инсулиннезависимого СД может претерпевать патологические изменения структура самого гормона. Помимо ожирения существуют и другие факторы риска этого заболевания:

• вредныепривычки;
• хроническое переедание;
• пожилой возраст;
• малоподвижныйобраз жизни;
• артериальнаягипертензия.

Можно сказать, что этот тип СД зачастую поражает людей после 40 лет. Но существует и наследственная предрасположенность к данному заболеванию. Если у ребенка болен один из родственников, вероятность того, что малыш унаследует СД 1 типа, близка к 10%, а инсулиннезависимый СД может проявиться в 80% случаях.

Важно! Невзирая на механизм развития болезни, у всех диабетических типов наблюдается стойкое повышение концентрации сахара в крови и нарушение обмена веществ в тканях, которые становятся неспособными захватывать глюкозу из кровотока.

Такая патология приводит к высокому катаболизму белков и жиров с развитием кетоацидоза.

В результате высокого уровня сахара в крови происходит повышение осмотического давления, итогом которого является большая потеря жидкости и электролитов (полиурия). Устойчивое повышение концентрации сахара в крови негативно сказывается на состоянии многих тканей и органов, что, в конце концов, приводит к развитию серьезных осложнений заболевания:

• диабетическая стопа;
• нефропатия;
• ретинопатия;
• полинейропатия;
• макро- и микроангиопатия;
• диабетическая кома.

У диабетиков наблюдается тяжелое течение инфекционных болезней и снижение реактивности иммунитета.

Клинические симптомы СД

Клиническая картина заболевания выражается двумя группами симптомов – основными и второстепенными.

Основные симптомы

Полиурия

Состояние характеризуется большими объемами выделяемой мочи. Патогенез этого явления заключается в повышении осмотического давления жидкости из-за растворенного в ней сахара (в норме сахара в моче быть не должно).

Полидипсия

Пациента мучает постоянная жажда, которая вызвана большими потерями жидкости и повышением осмотического давления в кровяном русле.

Полифагия

Постоянный неуемный голод. Данный симптом возникает в результате нарушения метаболизма, а точнее, неспособностью клеток захватывать и расщеплять глюкозу в отсутствие гормона инсулина.

Потеря веса

Это проявление наиболее характерно для инсулинозависимого СД. Причем потеря веса происходит на фоне повышения аппетита больного.

Похудание, а в некоторых случаях и истощение объясняется повышенным катаболизмом жиров и белков из-за исключения глюкозы из энергетического обмена в клетках.

Основные симптомы инсулинозависимого СД развиваются остро. Обычно пациенты могут с точностью назвать период или дату их возникновения.

Второстепенные симптомы

К ним относятся малоспецифичные клинические проявления развивающиеся медленно и долго. Эти симптомы характерны для обоих типов сахарного диабета:

• головнаяболь;
• нарушениезрения;
• зуд слизистых оболочек (вагинальный зуд);
• зуд кожных покровов;
• общая мышечная слабость;
• трудно поддающиеся лечению воспалительные поражения кожи;
• при инсулинозависимом диабете наличие ацетона в моче.

Инсулинозависимый СД (1 тип)

Патогенез данного заболевания кроется в недостаточной выработке инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Бета-клетки отказываются выполнять свою функцию вследствие их разрушения или влияния какого-либо патогенного фактора:

• аутоиммунные заболевания;
• стресс;
• вируснаяинфекция.

На СД 1 типа приходится 1-15% всех случаев сахарного диабета, и чаще всего болезнь развивается в детском или юношеском возрасте. Симптомы этого заболевания быстро прогрессируют и приводят к различным тяжелым осложнениям.

Сахарный диабет 2 типа - хроническое заболевание, проявляющееся нарушением углеводного обмена с развитием гипергликемии вследсвие инсулинорезистентности и секреторной дисфункции бета-клеток, а также липидного обмена с развитием атеросклероза. Поскольку основной причиной смерти и инвалидизации пациентов являются осложнения системного атеросклероза, сахарный диабет 2 типа иногда называют сердечно-сосудистым заболеванием.

Этиология

Сахарный диабет 2 типа является многофакторным заболеванием с наследственной предрасположенностью. Большинство пациентов с сахарным диабетом 2 типа указывают на наличие сахарного диабета 2 типа у ближайших родственников; при наличии сахарного диабета 2 типа у одного из родителей вероятность его развития у потомка на протяжении жизни составляет 40 %. Какого-то одного гена, полиморфизм которого определяет предрасположенность к сахарному диабету 2 типа, не обнаружено. Большое значение в реализации наследственной предрасположенности к сахарному диабету 2 типа играют факторы окружающей среды, в первую очередь, особенности образа жизни. Факторами риска развития сахарного диабета 2 типа являются:

ожирение, особенно висцеральное;

этническая принадлежность (особенно при смене традиционного образа жизни на западный);

малоподвижный образ жизни;

особенности диеты (высокое потребление рафинированных углеводов и низкое содержание клетчатки);

артериальная гипертензия.

Патогенез

Патогенетически сахарный диабет 2 типа представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ, именно это и определяет его значительную клиническую неоднородность. В основе его патогенеза лежит инсулинорезистентность (снижение опосредованной инсулином утилизации глюкозы тканями), которая реализуется на фоне секреторной дисфункции бета-клеток. Таким образом, происходит нарушение баланса чувствительности к инсулину иинсулиновой секреции. Секреторная дисфункция бета-клеток заключается в замедлении «раннего» секреторного выброса инсулина в ответ на увеличение уровня глюкозы в крови. При этом 1-я (быстрая) фаза секреции, которая заключается в опорожнении везикул с накопленным инсулином, фактически отсутствует; 2-я (медленная) Фаза секреции осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию постоянно, в тоническом режиме, и, несмотря на избыточную секрецию инсулина, уровень гликемии на фоне инсулинорезистентности не нормализуется.

Следствием гиперинсулинемии является снижение чувствительности и числа инсулиновых рецепторов, а также подавление пострецепторных механизмов, опосредующих эффекты инсулина (инсулинорезистентность). Содержание основного транспортера глюкозы в мышечных и жировых клетках (GLUT-4) снижено на 40 % улиц с висцеральных ожирением и на 80 % - улиц с сахарным диабетом 2 типа. Вследствие инсулинорезистентности гепатоцитов и портальной гиперинсулинемией происходит гиперпродукция глюкозы печенью, и развивается гипергликемия натощак, которая выявляется у большинства пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе и на ранних этапах заболевания.

Сама по себе гипергликемия неблагоприятно влияет на характер и уровень секреторной активности бета-клеток (глюкозотоксичность). Длительно, на протяжении многих лет идесятилетий существующая гипергликемия в конечном счете приводит к истощению продукции инсулина бета-клетками и у пациента могут появиться некоторые симптомы дефицита инсулина - похудение, кетоз при сопутствующих инфекционных заболеваниях. Тем не менее, остаточная продукция инсулина, которой оказывается достаточно для предотвращения кетоацидоза, при сахарном диабете 2 типа практически всегда сохраняется.

Распространенность сахарного диабета 2 типа варьирует в разных странах и этнических группах. С возрастом заболеваемость сахарным диабетом 2 типа увеличивается: среди взрослых распространенность сахарным диабетом 2 типа составляет 10 %, среди лиц старше 65 лет достигает 20 %.

ВОЗ предсказывает увеличение числа больных диабетом в мире на 122 % в течение ближайших 20 лет (с 135 до 300 миллионов). Это связано как с прогрессирующим старением населения. В последние годы отмечается значительное «омоложение» сахарного диабета 2 типа и рост его заболеваемости среди детей.

Клинические проявления

В большинстве случаев, выраженные клинические проявления отсутствуют, и диагноз устанавливается при рутинном определении уровня гликемии. Заболевание обычно манифестирует в возрасте старше 40 лет, при этом у подавляющего большинства пациентов имеет место ожирение и другие компоненты метаболического синдрома. Пациенты не предъявляют жалоб на снижение работоспособности, если для этого отсутствуют другие причины. Жалобы на жажду и полиурию редко достигают значительной выраженности. Достаточно часто пациентов беспокоит кожный и влагалищный зуд, в связи с чем они обращаются к дерматологам и гинекологам. Поскольку от реальной манифестации сахарного диабета 2 типа до постановки диагноза зачастую проходят многие годы (в среднем около 7 лет), у многих пациентов на момент выявления заболевания в клинической картине доминируют симптомы и проявления поздних осложнений сахарного диабета. Более того, первое обращение пациента с сахарным диабетом 2 типа за медицинской помощью очень часто происходит в связи с поздними осложнениями. Так, пациенты могут госпитализироваться в хирургические стационары с язвенным поражением ног (синдром диабетической стопы), обращаться в связи с прогрессирующим снижением зрения к офтальмологам (диабетическая ретинопатия), госпитализироваться с инфарктами, инсультами, облитерирующим поражением сосудов ног в учреждения, где у них впервые обнаруживается гипергликемия.

Диагностика

Диагноз сахарного диабета 2 типа в подавляющем большинстве случаев базируется на выявлении гипергликемии улиц с типичными клиническими признаками сахарного диабета 2 типа (ожирение, возраст старше 40-45 лет, положительный семейный анамнез сахарного диабета 2 типа, другие компоненты метаболического синдрома), при отсутствии клинических и лабораторных признаков абсолютного дефицита инсулина (выраженное похудение, кетоз). Сочетание высокой распространенности сахарного диабета 2 типа, свойственного ему длительного бессимптомного течения и возможности предотвращения его тяжелых осложнений при условии ранней диагностики предопределяют необходимость скрининга, т.е. проведения обследования с целью исключения сахарного диабета 2 типа среди лиц без каких-либо симптомов заболевания. Основным тестом, как указывалось, является определение уровня гликемии натощак. Оно показано в следующих ситуациях:

У всех людей в возрасте старше 45 лет, особенно при избытке массы тела (ИМТ более 25 кг/м 2) с интервалом раз в 3 года.

В более молодом возрасте при наличии избытка массы тела (ИМТ более 25 кг/м 2) и дополнительных факторов риска, к которым относятся:

1. малоподвижный образ жизни;

   сахарный диабет 2 типа у ближайших родственников;

   принадлежность к национальностям высокого риска развития сахарного диабета 2 типа (афроамериканцы, латиноамериканцы, коренные американцы и др.);

   женщины, родившие ребенка весом более 4 кг и/или при наличии гестационного сахарного диабета в анамнезе;

   артериальная гипертензия (> 140/90 мм Hg);

   уровень ЛПВП > 0,9 ммоль/л и/или триглицеридов > 2,8 ммоль/л;

   синдром поликистозных яичников;

   нарушение толерантности к глюкозе и нарушение гликемии натощак;

   сердечно-сосудистые заболевания.

Критерии диагностики сахарного диабета

Сахарный диабет, даже несмотря на свое название, жизнь человека слаще не делает. Эта мысль не нова и не претендует на оригинальность.

Напротив, сахарный недуг вносит жесткие и нещадные коррективы во весь жизненный уклад больного.

Но это не повод для отчаяния. Треть миллиарда жителей планеты, знающих не понаслышке об этой болезни, не падая духом, противостоят ей. Они не просто верят и надеются, но и решительно настроены на победу над этим злосчастным недугом.

И все-таки давайте разберемся, что за болезнь такая – сахарный диабет.

Виды сахарной болезни

Этиология диабета достаточно изучена и в общем плане ее можно описать следующим образом. Когда с возникают проблемы патологического характера, вследствие чего поджелудочная железа перестает синтезировать инсулин, отвечающий за утилизацию углеводов или же, напротив, ткани не реагирует на «помощь» со стороны своего органа, врачи констатируют возникновение этого тяжелого заболевания.

Вследствие этих изменений сахар начинает накапливаться в крови, повышая ее «сахаристость». Сразу без замедления включается другой негативный фактор – обезвоживание. Ткани не способны удерживать в клетках воду и почки выводят из организма сахарный сироп в виде мочи. Простите, за столь вольную трактовку процесса – это просто для лучшего понимания.

Кстати, именно по этому признаку в Древнем Китае диагностировали данную болезнь, подпуская муравьев к моче.

У несведущего читателя может возникнуть естественный вопрос: а почему так опасна это сахарная болезнь, дескать, ну слаще стала кровь, что из этого?

Созвучные названия имеют различия принципиального характера:

1. Гипогликемия. Это состояние, в котором уровень глюкозы в крови значительно ниже нормы. Причина гипогликемии может заключаться в пищеварении, из-за произошедших нарушений в механизме расщепления и всасывания углеводов. Но не только эта причина может быть. Патология печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, а также диета с низким содержанием углеводов может стать причиной снижения сахара до уровня критического.
2. Гипергликемия . Это состояние полная противоположность вышеописанному, когда уровень сахара значительно превышает норму. Этиология гипергликемии: режим питания, стресс, опухоли коры надпочечников, опухоль мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома), патологическое увеличение щитовидной железы (гипертиреоз), печеночная недостаточность.

Симптоматика нарушения углеводных процессов при СД

Пониженное количество углеводов:

• апатия, депрессивное состояние;
• нездоровое снижение веса;
• слабость, головокружение, сонливость;
• , состояние, при котором клетки нуждаются в глюкозе, но не получают ее по каким-то причинам.

Повышенное количество углеводов:

• высокое давление;
• гиперактивность;
• проблемы с сердечно-сосудистой системой;
• тремор тела — быстрое, ритмичное дрожание тела, связанное с разбалансировкой нервной системы.

Заболевания, возникающие из-за нарушения углеводного обмена:

Официальная медицина утверждает, что диабет 1 и 2 типа полностью вылечить не представляется возможным. Но благодаря постоянному мониторингу состояния своего здоровья, а также использованию медикаментозной терапии, болезнь в своем развитии замедлится настолько, что позволит больному не ощущать определенную ограниченность в восприятии каждодневных радостей и зажить полноценной жизнью.

Т ермином “сахарный диабет” обозначаются метаболические нарушения различной этиологии, характеризующиеся развитием хронической гипергликемии, сопровождающиеся изменениями углеводного, жирового и белкового обмена, что является результатом дефекта секреции и действия инсулина. Сахарный диабет приводит к поражению, дисфункции и развитию недостаточности различных органов и систем, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов .

Сахарный диабет 2 типа - наиболее широко распространенная форма заболевания, которая характеризуется нарушением действия инсулина (инсулинорезистентность) и секреции инсулина. Сахарный диабет 2 типа может развиться в любом возрасте, но чаще после 40 лет. Начало постепенное, часто на фоне избыточной массы тела. Симптомы диабета отсутствуют или выражены слабо. Это может объясняться медленным прогрессированием заболевания и вследствие этого адаптацией пациентов к длительно существующей гипергликемии. Определяется достаточный уровень С-пептида, аутоантитела к b-клеткам, продуцирующим инсулин, отсутствуют. Морфологически в дебюте сахарного диабета 2 типа выявляются нормальные размеры поджелудочной железы, может отмечаться гипертрофия b-клеток. b-клетки содержат большое количество секреторных гранул. В отличие от этого сахарный диабет I типа является аутоиммунным заболеванием, когда имеется абсолютный дефицит инсулина в результате деструкции b-клеток.

Рис.1. Патогенез сахарного диабета 2 типа

Согласно современным представлениям, в патогенезе сахарного диабета 2 типа ключевую роль играет нарушение секреции инсулина b-клетками . Выявляются признаки нарушения периферической утилизации глюкозы. Схематично патогенез сахарного диабета 2 типа представлен на рис. 1.

Нарушение синтеза инсулина может проявляться нарушением последовательности аминокислот в молекуле инсулина и превращения проинсулина в инсулин. В обоих случаях производимый гормон будет иметь низкую биологическую активность, что приведет к развитию гипергликемии. Секреция инсулина может нарушаться вследствие патологии развития b-клеток при неадекватном внутриутробном и постнатальном питании, при длительно существующей глюкозотоксичности, которая поддерживает секреторные дефекты секреции инсулина, а также в результате генетических дефектов в механизме секреции.

Периферическая инсулинорезистентность проявляется нарушением поглощения глюкозы периферическими тканями, прежде всего - тканями печени, мышечной и жировой тканью. Наиболее важное значение в ее развитии имеют дефекты инсулиновых рецепторов (уменьшение количества и аффинности или сродства к инсулину) и патология транспортеров глюкозы.

Количество инсулиновых рецепторов снижено при ожирении, сахарном диабете 2 типа, акромегалии, болезни Иценко-Кушинга, терапии глюкокортикоидами, приеме противозачаточных препаратов.

Для проникновения глюкозы в клетку необходимым условием является нормальное функционирование системы транспортеров глюкозы. На рис. 2 представлен транспорт глюкозы в адипоците под действием инсулина. Инсулин связывается с a-субъединицей рецептора на клеточной мембране, что приводит к автофосфорилированию b-субъединицы. В результате передачи импульса внутри клетки активируется система киназ и происходит транслокация транспортера глюкозы GLUT-4 в клеточную мембрану. Это обеспечивает проникновение глюкозы внутрь клетки. Глюкоза движется по градиенту концентрации путем диффузии, что не требует дополнительной энергии. В почках поступление глюкозы происходит против градиента концентрации и требует энергии. В настоящее время известно 8 транспортеров глюкозы. Основные изоформы семейства представлены в таблице 1.

Рис. 2. Действие инсулина на транспорт глюкозы в адипоците

В последние годы появилось достаточно экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о том, что как дефекты секреции инсулина, так и развитие периферической инсулинорезистентности в значительной мере обусловлены нарушениями генетического контроля. Эти данные обобщены в таблице 2.

Важнейшими целями в лечении сахарного диабета являются: ликвидация симптомов, оптимальный метаболический контроль, предотвращение острых и хронических осложнений, достижение возможно более высокого качества жизни и доступность для пациентов.

Важнейшими целями в лечении сахарного диабета являются: ликвидация симптомов, оптимальный метаболический контроль, предотвращение острых и хронических осложнений, достижение возможно более высокого качества жизни и доступность для пациентов.

Поставленные цели достигаются с помощью основных принципов лечения, имеющих первостепенное значение для больных сахарным диабетом обоих типов: диабетическая диета, дозированная физическая нагрузка, обучение и самоконтроль.

Если при диабете 2 типа монотерапия диетой оказывается неэффективной, требуется назначение пероральных сахаропонижающих препаратов. При сахарном диабете 1 типа всегда назначается инсулин.

Диетотерапия при сахарном диабете 2 типа должна отвечать следующим требованиям: исключение рафинированных углеводов (сахар, мед, варенье и т.д.); низкое потребление насыщенных жиров, причем общее содержание жира не должно превышать 30-35% суточной энергетической потребности; углеводы должны обеспечивать 50-60%, белки - не более 15% калорийности суточного рациона; рекомендуется преимущественное потребление сложных углеводов и продуктов, богатых растворимыми волокнами; для составления меню пользуются специальными таблицами, в которых все продукты питания разделены на группы: продукты, которые можно не ограничивать, продукты, которые необходимо учитывать, и продукты, которые следует исключить; приемы пищи желательно распределить равномерно в течение дня; допустимо использование бескалорийных сахарозаменителей; если нет противопоказаний, рекомендуется не ограничивать потребление жидкости; необходимо ограничить или исключить прием алкоголя.

Очень актуальным остается вопрос о критериях компенсации при сахарном диабете 2 типа. Согласно рекомендациям Европейской группы по политике в области диабета , риск осложнений оценивается, как показано в таблице 3.

Помимо состояния углеводного обмена, необходимо также учитывать степень нарушения липидного обмена и уровень артериального давления, поскольку после гипергликемии эти факторы являются главными в развитии сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.

Таблетированные сахаропонижающие препараты

Лечение сахарного диабета 2 типа всегда начинают с назначения диеты и дозированной физической нагрузки. Следует также объяснить больному необходимость самоконтроля и обучить проведению его в домашних условиях с помощью тест-полосок (определение уровня глюкозы в крови и моче). В тех случаях, когда это оказывается неэффективным, назначают таблетированные сахаропони жающие препараты. Используют три группы препаратов: ингибиторы a-глюкозидаз, сульфониламиды и бигуаниды.

Ингибиторы a-глюкозидаз (акарбоза) снижают абсорбцию глюкозы в кишечнике и бывают эффективны на ранних этапах заболевания.

Чаще используются производные сульфонилмочевины , которые разделяют на препараты 1-й и 2-й генерации. Препараты 1-й генерации менее эффективны и в настоящее время в нашей стране не используются. Препараты 2-го поколения - это активные секретогены, их сахаропонижающий эффект проявляется при суточной дозе в 50-100 раз меньшей, чем у препаратов 1-й генерации. Наиболее употребимыми в настоящее время являются гликлазид, глибенкламид, глипизид, гликвидон .

Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы. Вначале происходит связывание препарата с рецепторами на поверхности b-клетки, тесно ассоциированными с АТФ-зависимыми К+-каналами. Затем происходит закрытие этих каналов и деполимеризация мембраны. Открытие вслед за этим кальциевых каналов обеспечивает поступление ионов кальция внутрь b-клетки и стимуляцию секреции инсулина. При этом следует учитывать, что при назначении целого ряда препаратов может отмечаться как усиление, так и ослабление действия производных сульфонилмочевины. Препаратами, снижающими их действие , являются: тиазидные диуретики, b-блокаторы, кортикостероиды, индометацин, изониазид, никотиновая кислота, антагонисты кальция.

Потенцируют действие этих препаратов : салицилаты, сульфаниламиды, пиразолоновые производные, клофибрат, ингибиторы моноаминоксидазы, антикоагулянты, алкоголь.

Лечение производными сульфонилмочевины противопоказано при : сахарном диабете 1 типа или вторичном (панкреатическом) сахарном диабете, беременности и лактации (из-за тератогенного действия), хирургических вмешательствах (большие операции), тяжелых инфекциях, травмах, аллергии на препараты сульфонилмочевины или сходные с ними препараты в анамнезе, наличии риска тяжелых гипогликемий.

Группа таблетированных сахаропонижающих препаратов - бигуанидов в настоящее время представлена метформином . В отличие от указанных выше лекарственных средств бигуаниды не усиливают секрецию инсулина. Сахаропонижающее действие бигуанидов проявляется лишь в том случае, если в крови имеется достаточное количество инсулина. Бигуаниды усиливают его действие на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность. Бигуаниды повышают захват глюкозы мышцами и жировой тканью путем усиления связывания инсулина с рецепторами и повышения активности GLUT-4. Они снижают продукцию глюкозы печенью, всасывание глюкозы в кишечнике, усиливают ее утилизацию, снижают аппетит. Их назначение противопоказано при: нарушениях функции почек, гипоксических состояниях любой этиологии (сердечно-сосудистая недостаточность, заболевания легких, анемия, инфекционные заболевания), острых осложнениях сахарного диабета, злоупотреблении алкоголем, лактатацидозе в анамнезе.

Инсулинотерапия

У пациентов с длительным течением заболевания часто развивается вторичная резистентность к пероральным сахаропонижающим препаратам. В дебюте сахарного диабета 2 типа инсулин требуется 2-3% больных, а через 10-15 лет от начала заболевания у половины пациентов предшествующее лечение становится неэффективным и появляются показания к инсулинотерапии. В среднем 10-15% больных сахарным диабетом 2 типа переходят ежегодно на лечение инсулином.

Показаниями для назначения инсулина при сахарном диабете 2 типа являются: временное повышение потребности в инсулине, резкое снижение инсулиновой секреции, случаи, когда гипергликемия не отвечает на другие формы терапии. Инсулинотерапия при сахарном диабете 2 типа может быть временной и пожизненной. Временная инсулинотерапия показана при: стрессе, остром заболевании, необходимости хирургического вмешательства, острых инфекциях, инсульте, инфаркте миокарда, беременности и лактации. Пожизненная инсулинотерапия назначается при сахарном диабете с поздним аутоиммунным началом и вторичной резистентности к таблетированным сахаропонижающим препаратам.

Вторичная резистентность к таблетированным препаратам является следствием снижения массы b-клеток и/или увеличении инсулинорезистентности. Побочными эффектами инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа является: прибавка массы тела, частое чувство голода, задержка жидкости и натрия, риск гипогликемий. При этом могут использоваться разные режимы инсулинотерапии: инсулин пролонгированного действия перед сном в сочетании с диетотерапией или дневным приемом таблетированных препаратов; двухкратное введение инсулина короткого и пролонгированного действия перед завтраком и ужином; комбинированная терапия таблетированными препаратами и инсулином; интенсивная инсулинотерапия в базис-болюсном режиме для лиц более молодого возраста.

Интенсивная инсулинотерапия подразумевает введение инсулина пролонгированного действия дважды в день (обычно перед завтраком и перед сном) и инсулина короткого действия перед каждым приемом пищи. Для поддержания компенсации заболевания на уровне нормогликемии и глюкозурии необходимо обучение и самоконтроль больного.

Для облегчения выполнения инъекций используют полуавтоматические инъекторы - шприцы-ручки, в которых используются термостабильные инсулины. Имеются готовые смеси инсулина, в которых инсулины короткого и пролонгированного действия смешаны в фабричных условиях, что удобно для пациентов и снижает процент ошибки при смешивании инсулинов самим больным.

Самым сложным остается вопрос о том, когда начинать лечение инсулином при сахарном диабете 2 типа. Его следует решать индивидуально в каждом конкретном случае, анализируя показания, противопоказания, цели терапии. Достижение и поддержание стойкой компенсации заболевания является главным условием профилактики и своевременного лечения хронических осложнений сахарного диабета.

Помимо традиционных препаратов в последние годы в клиническую практику внедряется все больше новых эффективных препаратов, многие из которых обладают уникальными свойствами. Так, используются новые препараты - производные сульфонилмочевины суточного действия - глимепирид и глипизид , которые можно принимать 1 раз в сутки. Предложен и препарат короткого действия, восстанавливающий секрецию инсулина после приема пищи, - репаглинид . Изучаются препараты, воздействующие на периферическую инсулинрезистентность (группа глитазонов).

Развитие диабетологии позволяет обеспечить высокий метаболический контроль больных сахарным диабетом 2 типа, т.к. в арсенале врача имеются современные таблетированные препараты и препараты инсулина, средства их введения, средства самоконтроля, системы обучения пациентов. Все это в клинической практике дает возможность обеспечить высокое качество жизни больного и отдалить развитие хронических осложнений заболевания.

Для цитирования: Рунихин А.Ю., Новикова Ю.В. Современные аспекты патогенеза и лечения сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2007. №27. С. 2060

Сахарный диабет (СД) признан экспертами ВОЗ неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему. С 1985 г. число больных увеличилось в 6 раз, и в настоящее время около 177 млн (2,1%) жителей планеты страдает этим заболеванием. Распространенность СД составляет около 6-10% среди взрослого трудоспособного населения и от 8,9 до 16% - среди пожилых людей. Вследствие старения населения, повышения распространенности ожирения, гиподинамии, употребления рафинированной пищи к 2025 г. во всех странах мира сахарным диабетом, предположительно, будут болеть более 300 млн человек. Почти 97% всех случаев диабета приходится на СД 2 типа. По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн человек, или 5% всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн. Важно отметить, что фактическая распространенность СД 2 типа превышает регистрируемую по обращаемости в 2-3 раза. Кроме того, около 200 млн человек в мире имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), которая непосредственно предшествует возникновению СД 2 типа.

Социальная значимость СД определяется большим количеством тяжелых хронических осложнений этого заболевания. СД приводит к инвалидизации и преждевременной смерти больных, является важнейшим независимым фактором риска возникновения атеротромботических осложнений и сердеч-но-со-судистой смертности. Две трети пациентов с СД 2 типа умирает от сердечно-сосудистых осложнений: острого инфаркта миокарда, инсульта, ишемической гангрены.
Частота развития ИБС у мужчин, страдающих диабетом, в 2 раза, а у женщин, больных диабетом, в 3 раза превышает частоту встречаемости ИБС в общей популяции. Установлено, что в возрасте от 30 до 55 лет от ИБС погибает 35% больных диабетом, в то время как в общей популяции ИБС является причиной смерти только у 8% мужчин и 4% женщин этой же возрастной категории.
Еще одним грозным осложнением СД типа 2 является диабетическая нефропатия. Поражение почек при СД 2 типа развивается у 15-30% больных. А в 5-10% случаев заболевание почек приводит к терминальной почечной недостаточности, которая в структуре смертности больных СД 2 типа составляет 1,5-3%. Самым ранним маркером диабетической нефропатии является микроальбуминурия. Она появляется в среднем через 9 лет с момента выявления СД 2 типа. Трансформация микроальбуминурической стадии диабетической нефропатии в протеинурическую происходит в 20-40% случаев в течение 10-летнего периода. В последующем приблизительно у 20% пациентов развивается уремия. Боль-шин-ство пациентов с СД 2 типа уже имеют микроальбуминурию или явную протеинурию на момент постановки диагноза СД.
Таким образом, если в настоящее время СД является лишь одной из 10 главных причин смертности, то к 2010 г. СД 2 типа, вызванные им осложнения и прежде-временная смертность могут стать главной проблемой здравоохранения во всем мире.
Установлено, что у больных с СД 2 типа имеется генетическая предрасположенность к возникновению заболевания. Реализация этой предрасположенности и возникновение гипергликемии происходит под влиянием факторов риска, важнейшими из которых являются гиподинамия и избыточное питание. СД 2 типа представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, обусловленное наличием периферической инсулинорезистентности (ИР) и нарушением секреции инсулина. Инсули-но-ре-зистент-ность - это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Предпо-лагается, что вначале у генетически предрасположенных к диабету 2 типа лиц развивается и прогрессирует ИР. Инсу-ли-но-резистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически обусловленным де-фектом, который намного опережает появление гипергликемии. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы, как в норме, так и при СД 2 типа. Снижение синтеза гликогена в мышцах сопровождается уменьшением поступления глюкозы в инсулинозависимые ткани (мы-шеч-ную, жировую) и ассоциируется с нарушением действия инсулина в печени. Последнее характеризуется отсутствием ингибирующего влияния инсулина на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью . Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипер-гликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Снижение способности инсулина подавлять гидролиз триглицеридов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов внутриклеточного транспорта и фосфорилирования глюкозы, а также снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах .
Пока?-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать гиперинсулинемию, сохраняется состояние нормогликемии. Однако впоследствии выраженность ИР нарастает, а инсулиносекреторная способность?-клеток снижается, что приводит к повышению содержания глюкозы в крови. Первоначально развивается нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. В дальнейшем прогрессирующее снижение секреции инсулина?-клетками и все более усугубляющаяся ИР приводит к трансформации НТГ в СД 2 типа. Доказано, что к моменту развития СД 2 типа чувствительность периферических тканей к инсулину оказывается снижена на 70%, а прандиальная секреция инсулина - на 50%. Кроме того, ИР и гиперинсулинемия способствуют возникновению и прогрессированию атеросклероза, многократно повышают риск атеротромботических осложнений, что приводит к высокому уровню сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2 типа. Основной задачей лечения больных СД является предотвращение развития и замедление прогрессирования тяжелых хронических осложнений СД (диабетической нефропатии, ретинопатии, сердечно-сосудистой патологии), каждое из которых может быть причиной инвалидизации (потеря зрения, ампутация конечностей) или летального исхода (терминальная почечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая недостаточность).
Основными показателями, характеризующими состояние углеводного обмена, являются уровень гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c), так как гипергликемия, безусловно, играет важнейшую роль в развитии любого сосудистого осложнения при СД. Под-тверж-дением этого факта является выявленная ранее зависимость между гликемическими показателями и риском ангиопатий (табл. 1). В частности, в настоящее время получены неопровержимые доказательства повышения риска развития сосудистых осложнений даже при незначительном повышении уровня HbА1с (>6,5%). На основании проведенных многоцентровых клинических исследований (DCCT, UKPDS) Европейская группа по изучению СД установила, что риск развития диабетических ангиопатий низкий - при НВА1с<6,5%, умеренный - при НВА1с от 6,6 до 7,5% и высокий - при плохой компенсации метаболических нарушений (НВА1с>7,5%).
Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European Region в 2005 г., предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды - ниже 7,5 ммоль/л, гликированный гемоглобин HbA1c ниже 6,5%, нормолипидемию, артериальное давление ниже 130/80 мм рт.ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м2.
К сожалению, лишь небольшой процент больных СД 2 типа достигает целевых значений гликемии. Так, в США только 36% больных СД 2 типа имеют приемлемый уровень компенсации (HbA1c<7%). В Европе доля больных с хорошим гликемическим контролем (HbA1c<6,5%) со-став-ляет 31%. В России в этом плане сложилась похожая ситуация. Так, по данным Государственного регистра СД 2005 Московской области, только 30% больных СД 2 типа этого региона достигли снижения уровня HbA1c ниже 7%.
Основная концепция коррекции метаболических нарушений у пациентов, предрасположенных к развитию СД типа 2, базируется на представлении о том, что уменьшение ИР и хронической гиперинсулинемии способно предотвратить клиническую манифестацию СД 2 типа и снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с уже развившимся СД 2 типа, который протекает с макроангиопатическими осложнениями, коррекция метаболических нарушений улучшает гликемический контроль и снижает риск атеротромботических событий. Как известно, существуют немедикаментозные методы коррекции ИР, которые в случае неэффективности могут быть усилены фармакотерапией. Концепцию профилактики СД 2 типа необходимо строить, исходя из особенностей патофизиологии НТГ, а значит, следует избегать продуктов, стимулирующих секрецию инсулина, а также содержащих большое количество жира. Повышенное потребление жира с пищей коррелирует с высоким уровнем инсулина натощак независимо от массы тела. Низкокалорийная пища - это продукты с низким содержанием жира и легкоусвояемых углеводов. Пища должна быть богата растительной клетчаткой. Не рекомендуется жарить продукты и увеличивать долю растительного масла в суточном рационе. Параллельно с диетотерапией должны проводиться мероприятия, направленные на повышение двигательной активности. Желательны физические нагрузки умеренной интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30-45 мин. от 3 до 5 раз в неделю, а также любой по-силь-ный комплекс физических упражнений . Фи-зи-ческие нагрузки как уменьшают выраженность ИР, так и стимулируют поглощение глюкозы инсулиннезависимыми тканями, в которых индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Во время физических нагрузок происходит уменьшение выраженности гиперинсулинемии, а потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на снижение уровня инсулина . Вероятно, это связано с улучшением работы внутриклеточных транспортеров глюкозы под влиянием физической нагрузки.
Подводя итог, следует сказать, что антидиабетическая диета и физические нагрузки являются необходимой составляющей терапии всех больных с СД 2 типа - вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии. Важным критерием эффективности диетотерапии и физических нагрузок является уменьшение выраженности избыточной массы тела или ожирения. Иссле-до-вание по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study) показало, что даже умеренное уменьшение массы тела у больных с НТГ может значительно снизить риск возникновения СД 2 типа. Однако следует учитывать, что немедикаментозное лечение СД 2 типа позволяет эффективно контролировать уровень гликемии лишь на самых начальных этапах формирования этого заболевания (1-й год с момента выявления диабета) и только у части пациентов. Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес. не позволяют достичь целевого уровня гликемии.
В зависимости от механизмов действия выделяют три основные группы сахароснижающих препаратов:
. усиливающие секрецию инсулина (секретогены)
- продленного действия, к которым относятся производные сульфонилмочевины (ПСМ) 2-го и 3-го поколения (гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид, глипизид);
- короткого действия, к которым относятся глиниды (репаглинид и др.);
. уменьшающие инсулинорезистентность и снижающие продукцию глюкозы
- бигуаниды (метформин);
- тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон);
. уменьшающие всасывание глюкозы в кишечнике ингибиторы?-глюкозидазы (акарбоза).
Пероральная антидиабетическая монотерапия напрямую влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У большинства больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, что приводит к необходимости назначения комбинированной терапии. По результатам UKPDS , монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов через 3 го-да от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет - лишь у 25%. Комбинированная антигипергликемическая терапия обеспечивает скорейшее достижение целевых значений гликемических показателей. При проведении комбинированного лечения целесообразно использование препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина, а также снижающих эндогенную продукцию глюкозы. Как показали результаты проведенных исследований, максимальное снижение уровня гликированного гемо-гло-бина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% в абсолютных единицах измерения . Даль-ней-шее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех пероральных сахароснижающих препаратов или при добавлении к лечению инсулина. На практике проходят годы от выявления СД до подбора адекватной саха-роснижающей терапии. Многие пациенты длительное время находятся лишь на диетотерапии или на терапии одним сахароснижающим препаратом. При этом врачи вместо назначения комбинированного лечения часто заменяют один сахароснижающий препарат на другой, что не приводит к улучшению гликемических показателей. Очевидно, что сегодня требуется изменение подходов к лечению СД 2 типа для достижения более эффективного контроля над этим заболеванием. Основное условие достижения целевых значений гликемии у большинства больных СД 2 типа - это комплексное лечение с использованием всего арсенала немедикаментозных способов воздействия в сочетании с проведением комбинированной терапии антигипергликемическими препаратами с разными механизмами действия. Залогом успешного лечения СД 2 типа является также своевременное добавление к лечению препаратов инсулина.
Производные сульфонилмочевины (ПСМ) на протяжении уже более чем 30 лет имеют важнейшее значение в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина. Осуществляют свое действие ПСМ путем воздействия на АТФ-чувствительные калиевые каналы, приводя к снижению их активности и уменьшению трансмембранного потенциала b-клеток, что влечет за собой активацию потенциалзависимых кальциевых каналов и быстрое поступление кальция внутрь клеток. Результатом этих процессов является дегрануляция b-клеток и секреция инсулина. Однако с течением времени ПСМ теряют способность поддерживать гликемический контроль и стимулировать функцию?-клеток . В отличие от ПСМ, прандиальные регуляторы гликемии (меглитиниды) стимулируют секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы, связываясь с другими рецепторами. За счет быстрой и кратковременной стимуляции секреции инсулина под влиянием данных препаратов (эффект сохраняется до 3-х часов после приема меглитинидов). Риск гипогликемических со-стоя-ний между приемами пищи бывает минимальным. На фоне приема препаратов данной группы медленнее развивается истощение b-клеток поджелудочной железы, чем при назначении ПСМ. В настоящее время в Рос-сии зарегистрировано 2 меглитинида: репаглинид и натеглинид.
Препаратом, подавляющим продукцию глюкозы в печени и улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Метформин относится к бигуанидам. Этот препарат обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ 4 и ГЛЮТ 1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин также повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что приводит к снижению количества глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксемические состояния (шок, сепсис, кровопотеря, анемия, выраженная дыхательная недостаточность II-III ст., застойная сердечная недостаточность, острая коронарная патология, выраженные нарушения функции печени и почек, злоупотребление алкоголем и др.). Ингибитор a-глюкозидаз акарбоза представляет собой псевдотетрасахарид, который, конкурируя с ди-, олиго- и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе и др.), замедляет процессы последовательного ферментирования и всасывания указанных углеводов на протяжении всей тонкой кишки. Это приводит к снижению уровня постпрандиальной гликемии. Назначение акарбозы оправдано у больных с постпрандиальной гипергликемией при нормальном или умеренно повышенном уровне гликемии в тощаковой крови. Противопоказанием для назначения этого препарата являются некоторые заболевания желудочно-кишечного тракта.
Среди существующего арсенала антидиабетических средств все большее внимание привлекают к себе тиазолидиндионы - новый класс препаратов, доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа . Эти препараты называют также глитазонами или сенситайзерами, так как они повышают чувствительность к инсулину. Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами ядерных?-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом - PPAR? (peroxisome proliferator-activated receptor). Ядерный рецептор PPAR? относится к семейству ядерных гормональных рецепторов, играющих роль транскрипционных факторов. Рецептор PPAR? преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше - в скелетных мышцах, печени, почках. Воздействие тиазолидиндионов на PPAR? приводит к повышению активности транспортеров глюкозы (ГЛЮТ), которые переносят глюкозу из межклеточного пространства в цитоплазму инсулинзависимых клеток. Основным стимулятором ГЛЮТ является инсулин. В результате назначения тиазолидиндионов повышается способность инсулина осуществлять транслокацию глюкозы в клетки, что приводит к значительному уменьшению инсулинорезистентности. Изучая влияние роcиглитазона на регуляцию экспрессии генов в адипоцитах человека, J. Rieusset и соавт. (1999) впервые продемонстрировали, что стимуляция PPAR? вызывает экспрессию мРНК субъединицы р85a фосфатидилинозитол-3-киназы, которая является одной из важных субъединиц рецептора к инсулину, участвующей в трансдукции биологического действия инсулина и влияющей на транспорт и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Этот механизм также отвечает за повышение тканевой чувствительности к инсулину под влиянием тиазолидиндионов. В ряде экспериментальных и клинических исследований показано, что важнейшим механизмом антидиабетического действия тиазолидиндионов является их благоприятное влияние на метаболизм и структуру жировой ткани. Улучшение механизмов передачи инсулинового сигнала в жировой ткани за счет повышения активности ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 активирует утилизацию глюкозы адипоцитами и подавляет липолиз в этих клетках. Антилиполитический эффект тиазолидиндионов приводит к снижению уровня СЖК, что благоприятно отражается на чувствительности других инсулинзависимых тканей к действию инсулина, способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Подавление высвобождения СЖК из адипоцитов одновременно приводит к снижению синтеза некоторых атерогенных липопротеидов (ЛПОНП). При приеме тиазолидиндионов также повышается синтез антиатерогенных ЛПВП. Вместе с тем необходимо отметить, что длительное назначение этих препаратов сопровождается умеренным повышением содержания в крови атерогенных ЛПНП. Росиглитазон оказывает влияние на дифференцировку преадипоцитов таким образом, что в клетчатке увеличивается доля более мелких адипоцитов, которые обладают большей чувствительностью к действию инсулина, чем крупные адипоциты. Это приводит к дополнительному уменьшению ИР жировой ткани.
Тиазолидиндионы также уменьшают ИР b-клеток поджелудочной железы, что улучшает их функциональное состояние. Эта группа препаратов уменьшает глюкозотоксические и липотоксические эффекты, что дополнительно повышает секреторную способность b-клеток поджелудочной железы и уменьшает их апоптоз. Важным механизмом действия тиазолидиндионов является стимуляция работы ГЛЮТ в печени и мышцах. Это дополнительно снижает ИР, усиливает синтез гликогена в скелетной мускулатуре и печени и снижает продукцию глюкозы этими органами. Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности, снижение продукции глюкозы и улучшение функции?-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование СД, приостанавливает процесс дальнейшего снижения функции?-клеток. За последние десятилетия проведено несколько многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований - DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), TRIPOD (Troglitazone in Pre-vention of Diabetes), PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events), ADOPT (ADiabetes Outcomes Progression Trial), в ходе которых была доказана высокая эффективность глитазонов в профилактике и лечении СД 2 типа. В исследовании ADOPT показано, что росиглитазон уменьшает выраженность гипергликемии у больных с СД даже лучше, чем метформин и глибурид (ПСМ). Спектр показаний к назначению тиазолидиндионов у пациентов с гипергликемией чрезвычайно велик. Эти препараты могут быть назначены пациентам с НТГ с целью предотвращения развития СД 2 типа. Монотерапия тиазолидиндионами может проводиться у больных с впервые выявленным СД 2 типа. При этом она не приводит к возникновению гипогликемических состояний. В ряде клинических исследований тиазолидиндионы с успехом использовались после родов для предотвращения развития СД 2 типа у женщин, беременность у которых осложнилась возникновением гестационного диабета. Вместе с тем официальных рекомендаций по применению глитазонов у женщин с гестационным диабетом в анамнезе пока нет. В составе комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля, на фоне лечения метформином или производными сульфонилмочевины, либо меглитинидами. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и ПСМ). Тиазолидиндионы не только повышают чувствительность к действию эндогенного инсулина, но и повышают эффективность экзогенно вводимого инсулина у больных с СД 2 типа. В связи с этим оправдана комбинация тиазолидиндионов с препаратами инсулина при СД 2 типа, протекающем с выраженной ИР.
Длительная терапия тиазолидиндионами приводит к активации Na+-H+ обмена в дистальных канальцах нефрона, что сопровождается усилением реабсорбции натрия и воды и вызывает задержку жидкости в организме. Задержка жидкости и увеличение объема циркулирующей крови на фоне 8-недельной терапии тиазолидиндионом наблюдались как у здоровых добровольцев, так и у больных СД 2 типа. . В связи с этим у больных с сердечной недостаточностью назначение тиазолидиндионов требует осторожности и ограничения потребления поваренной соли. Тиазолидиндионы метаболизируются в печени и могут вызывать дисфункцию гепатоцитов, протекающую с повышением уровня печеночных ферментов. На фоне приема этих препаратов необходим контроль уровня АСТ, АЛТ в крови. При повышении АЛТ в 2,5 и более раз по сравнению с верхней границей нормы тиазолидиндионы отменяются. Контроль печеночных ферментов проводится непосредственно перед назначением тиазолидиндионов, через 2 месяца и в дальнейшем 1 раз в год. Кроме того, на фоне лечения глитазонами описаны случаи снижения уровня гемоглобина в крови (у 1,6% пациентов). Однако, по данным P. Dogterom и соавт. (1999), роcиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов. В связи с этим предполагают, что причиной уменьшения концентрации гемоглобина в крови является задержка жидкости, приводящая к гемоделюции. В указанных выше многоцентровых клинических исследованиях установлено, что тиазолидиндионы повышают массу тела и ИМТ. Вместе с тем в ряде исследований, проводившихся с использованием магнитно-резонансной томографии, показано, что на фоне длительного лечения тиазолидиндионами прибавка веса связана с увеличением мышечной массы за счет синтеза белка и объема подкожно-жировой клетчатки. При этом уменьшались количество висцерального жира, степень выраженности жирового гепатоза и гепетомегалии . Хорошо известно, что при ожирении высокий риск угрожающих жизни осложнений (сердеч-но-сосудистых, онкологических и связанных с эндокринной патологией) коррелирует с объемом висцеральной жировой клетчатки. Избыточное накопление жира в подкожной клетчатке не повышает риск смерти. Таким образом, отмечающееся на фоне лечения тиазолидиндионами уменьшение отношения висцерального жира к объему подкожного жира свидетельствует о благоприятном перераспределении жировой ткани и не может приводить к негативным последствиям. Если пациенты, получающие тиазолидиндионы, соблюдают низкокалорийную диету, то масса тела практически не изменяется . Противо-по-казаниями к применению этих препаратов являются: печеночная недостаточность, беременность и лактация, кетоацидоз, сердечная недостаточность III-IV функционального класса. Рекомендуемые дозы тиазолидиндионов представлены в таблице 2. Препараты могут приниматься как вместе с едой, так и между приемами пищи 1 или 2 раза в сутки. Уровень гликемии понижается постепенно: начальный сахароснижающий эффект появляется через 2-4 недели лечения, максимальный эффект развивается через 6-8 нед. (гликированный гемоглобин достоверно снижается после 8-й недели с момента назначения лечения тиазолидиндионами). Препараты отличаются высокой эффективностью и хорошей переносимостью не только у молодых, но и у пожилых больных СД 2 типа (старше 65 лет).
Росиглитазон (Роглит и др.) является высокоселективным PPAR?-аго-нистом, его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 раз - у пиоглитазона. Этот сенситайзер быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность составляет в среднем 99% . Прием пищи и кислотноть желудочного сока не влияют на абсорбцию роcиглитазона в желудоч-но-кишечном тракте. Изучение степени выраженности сахароснижающего действия тиазолидиндионов in vivo показывает, что в наибольшей степени уровень гипер-гликемии снижался при назначении росиглитазона, пиоглитазон уступал по силе своего действия рисиглитазону, а самым слабым сахароснижающим эффектом обладал троглитазон . Последний представитель тиазолидиндионов снят с производства ввиду его высокой гепатотоксичности (зарегистрировано 43 случая острой печеночной недостаточности). В апреле 1999 г. после многолетних многоцентровых рандомизированных клинических исследований роcиглитазон был зарегистрирован в Мексике, в мае того же года - в США, а в июле 2000 г. - в странах ЕС. Применение роcиглитазона у больных СД 2 типа сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии и уровня гликированного гемоглобина . В исследовании DREAM росиглитазон (8 мг/сут.) показал высокую эффективность в профилактике СД 2 типа. По сравнению с группой плацебо у пациентов, принимавших росиглитазон, риск трансформации НТГ в СД 2 типа снизился на 62%. Таким образом, росиглитазон проявил себя как безопасное и эффективное лекарственное средство не только для длительного лечения больных с СД 2 типа, но и как препарат, достоверно и эффективно снижающий риск развития СД 2 типа у пациентов с додиабетической стадией синдрома гипергликемии.
В настоящее время на российском рынке появилась новая лекарственная форма росиглитазона - Роглит («Гедеон Рихтер», Венгрия). Роглит производится в виде таблеток, содержащих по 2, 4 и 8 мг росиглитазона. Такая лекарственная форма росиглитазона является особенно удобной как для врача, так и для пациента, так как указанные дозировки Роглита облегчают подбор индивидуальной суточной дозы росиглитазона и позволяют оптимально распределить препарат в течение суток. Важным преимуществом Роглита является умеренная стоимость этого препарата, что делает его более доступным для больных по сравнению с другими тиазолидиндионами.