Синдром золлингера эллисона описание симптомы и лечение. Синдром Золлингера Эллисона: симптомы, диагностика, лечение

Синдром Золлингера-Эллисона диагностируется достаточно редко. Эта патология может возникать в любом возрасте. Однако чаще всего ее обнаруживают в 20-50 лет. При появлении признаков недуга стоит обратиться к гастроэнтерологу, который поставит точный диагноз. Терапия чаще всего заключается в применении препаратов, которые уменьшают выработку желудочного сока и способствуют заживлению язв. В любом случае о симптомах и лечении синдрома Золлингера-Эллисона должен рассказывать врач.

Многие пациенты интересуются, что же такое синдром Золлингера-Эллисона. Описание болезни заключается в следующем: под данным термином понимают состояние, которое спровоцировано наличием опухолевого поражения поджелудочной железы, синтезирующей гастрин. Это образование может локализоваться в стенке желудка. Нередко наблюдается поражение тощей или двенадцатиперстной кишки.

При увеличении содержания гастрина в крови активизируется синтез желудочного сока, ферментов и соляной кислоты. Как следствие, образуется множество язвенных поражений глубины разной степени.

Патология способна развиться у любого человека, однако в большей степени ей подвержены мужчины.

Врачи отмечают такие разновидности болезни:

  1. Одиночные образования – такие опухоли диагностируются в 70 % случаев. Они локализуются в поджелудочной железе.
  2. Множественные опухоли – наблюдаются в 25 % случаев. По внешнему виду они представляют собой эндокринные неоплазии. Очаги образований присутствуют в поджелудочной железе, аденогипофизе, околощитовидных железах. Также их можно выявить в жировой клетчатке брюшной ткани.
  3. Гипергастринемия – наблюдается крайне редко. При этом возникают липома, образования в надпочечниках, ангиомиолипома почек.

Причины

Пока ученым не удалось точно определить факторы, которые провоцируют появление данного синдрома. Основной причиной болезни считается постоянное и бесконтрольное выделение гастрина. Это обусловлено появлением опухоли.

Приблизительно в 25 % случаев у людей выявляют множественный аденоматоз первого типа, который имеет эндокринный характер. При этом наблюдается поражение тканей не только поджелудочной, но и прочих разновидностей желез – щитовидной, гипофиза, паращитовидной.

У отдельных пациентов возникновение синдрома обусловлено гиперплазией продуцирующих гастрин G-клеток. Они локализуются в антральной зоне желудка. Также есть теория о наследственном характере патологии. При этом генетическая склонность передается от родителей к детям.

Симптомы

При синдроме Золлингера-Эллисона наблюдаются общие признаки, которые сопровождают язвенную болезнь пищеварительных органов. Среди большого количества проявлений можно выделить несколько характерных симптомов. К ним относят следующее:

  1. Постоянный дискомфорт в верхней части живота. Этот признак присутствует более чем в 50 % случаев. Чаще всего он наблюдается у мужчин. Дискомфорт появляется после еды, что характерно для язвы желудка, или натощак – это свидетельствует о поражении двенадцатиперстной кишки.
  2. Диарея. Данный признак тоже появляется более чем в половине случаев, однако он в большей степени характерен для женщин. Нередко именно понос является единственным признаком нарушения. Стул имеет водянистый характер и содержит немного жировых примесей и непереваренной пищи.
  3. Сочетание болей в животе и диареи. Это состояние наблюдается более чем в 50 % случаев.
  4. Изжога, жжение в загрудинной области, отрыжка. Данные признаки нередко принимают за гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь. Под этим термином понимают систематическое попадание кислого содержимого желудка в пищевод, что становится причиной повреждения нижней части органа.

К более редким проявлениям данного синдрома относят следующее:

  • Тошнота;
  • рвота;
  • снижение веса – чаще всего наблюдается при продолжительной диарее;
  • кровотечение в органах пищеварения.

Диагностика

При появлении таких симптомов требуется консультация специалиста. Диагностикой синдрома Золлингера-Эллисона должен заниматься гастроэнтеролог. При проведении первичного осмотра врач составит анамнез. Обязательной частью обследования считается физикальный осмотр. По его результатам специалист выявит болезненность зоны эпигастрия и увеличение печени.

Помимо этого, врач назначит дополнительные обследования, включающие следующее:

  • Биохимический анализ крови, позволяющий определить содержание гастрина, – его нужно сдавать натощак;
  • сцинтиграфия с октреотидом;
  • секретиновый тест;
  • рентгенография;
  • компьютерная томография;
  • оценка базальной кислотопродукции;
  • абдоминальная селективная ангиография;
  • магнитно-резонансная томография.

Лечение

При выявлении патологии пациент подлежит госпитализации в гастроэнтерологическое или хирургическое отделение. Если выявляют злокачественную опухоль, человеку нужно лечиться в онкологической клинике.

Целью медикаментозного лечения синдрома Золлингера-Эллисона является уменьшение кислотности, предотвращение новых язвенных поражений и заживление существующих. Для этого могут быть назначены такие лекарственные препараты:

  • Н2-гистаминоблокаторы – к ним относят Фамотидин и Ранитидин;
  • ингибиторы протонной помпы – в эту категорию входят Рабепразол, Омепразол;
  • М-холинолитики – врач может выписать Пирензепин, платифиллина гидрохлорид;
  • аналог соматостатина – может применяться Октреотид.

На заметку. Чтобы замедлить развитие образования или уменьшить его размеры, могут применяться цитостатики. В эту категорию входят такие средства, как Стрептозоцин, Доксорубицин и т.д.

В некоторых случаях не удается обойтись без оперативного вмешательства. Если гастринома не имеет метастазов, для ее удаления проводится малоинвазивная процедура. В более сложных ситуациях показана тотальная гастрэктомия или удаление желудка.

Возможные осложнения

Если вовремя не начать терапию, заболевание может привести к опасным последствиям. К ним относятся:
  1. Перфорация язвы – подразумевает появление отверстия в желудке или кишечнике. Это нередко приводит к развитию перитонита, представляющий сложное поражение брюшных органов.
  2. Стриктура нижней части пищевода – заключается в значительном сужении просвета. Это обусловлено постоянным воздействием соляной кислоты желудка.
  3. Существенная потеря веса – в сложных случаях может наблюдаться истощение организма.
  4. Нарушение функций сердца – при постоянной диарее наблюдается существенная потеря калия. Именно этот элемент несет ответственность за нормальную работу данного органа.
  5. Метастазирование гастриномы – появление опухолей в прочих органах. Чаще всего страдает печень.
  6. Сдавливание желчных протоков образованием – это становится причиной желтухи и пищеварительных нарушений.
  7. Пищеварительные кровотечения.

На заметку. Язвенные дефекты при данном синдроме отличаются устойчивостью к стандартной терапии и имеют склонность к осложнениям. Они могут представлять реальную опасность для здоровья. В такой ситуации требуется оперативное удаление образования.

Профилактические мероприятия

Специфическая профилактика развития этого синдрома отсутствует. Чтобы минимизировать вероятность развития недуга, нужно придерживаться таких рекомендаций:

  1. Соблюдать правила здорового питания. При этом важно ограничить количество жирных, острых, жареных продуктов. Не стоит употреблять большое количество копченостей, кофе и газированных напитков.
  2. Вовремя проходить обследования у гастроэнтеролога, включая эндоскопическое обследование. В ходе этой диагностической процедуры врач проводит осмотр внутренней поверхности органов пищеварения. Желательно ежегодно проходить такое обследование.
  3. Отказаться от вредных привычек. Не стоит курить и пить много спиртных напитков.
  4. Избегать стрессовых ситуаций.

Прогноз

Прогноз при этой патологии чуть лучше, чем при остальных злокачественных образованиях. Это обусловлено медленным развитием опухоли.

Даже при обнаружении метастазов в печени пятилетняя выживаемость – 50-80 %. После серьезных операций данный показатель находится на уровне 70-80 %. Смертельный исход обычно спровоцирован не самой опухолью, а последствиями сложных язвенных дефектов.

Синдром Золлингера-Эллисона – достаточно серьезная патология, которая может стать причиной опасных осложнений. Чтобы максимально снизить негативные последствия нарушений, следует своевременно обращаться к врачу и четко следовать его назначениям.

Впервые сочетание язвы желудка с опухолью поджелудочной железы, которые проявлялись болью в эпигастрии, рвотой большим количеством желудочного сока, поносом и периодически желудочными кровотечениями, было описано в 1901 г. В.П.Ручинским и Ф.Я. Чистяковичем. В 1955 г. R. M. Zollinder и E.H.Ellison описали два наблюдения стойкой прогрессирующей язвы желудка с высокой желудочной гиперсекрецией, поносом в сочетании с небетоклеточной опухолью панкреатических островков. Этих больных неоднократно оперировали по поводу рецидивирующих пептических язв. Авторы

впервые предположили, что опухоль поджелудочной железы выделяет мощный стимулятор желудочной секреции, который приводит к выработке большого количества желудочного сока.

В настоящее время установлено, что гастринпродуцирующая опухоль (гастринома) представляет собой параэндокринную опухоль, которая исходит из островков Лангенгарса, а именно из G-клеток, продуцирующих различные разновидности гастрина, которые в норме в поджелудочной железе или вообще не встречаются или обнаруживаются

в небольших количествах только в слизистой оболочке крупных выводящих протоков. Данный тип нейроэндокринной опухоли занимает второе место по частоте среди гормональных эндокринных опухолей поджелудочной железы, уступая лишь инсуломе.

Встречается эта опухоль с частотой 2-4 случая на 1 млн.населения; соотношение мужчин и женщин составляет 3:2. Причиной рецидива язв после операций на желудке инсулома является примерно у 1% больных.

У 60% больных гастриномы локализуются в хвосте или головке поджелудочной железы и у 15-20% в подслизистом слое двенадцатиперстной кишки, начальном отделе тощей кишки, желудке, печени, надпочечниках.

Различают две формы синдрома:

Спородический – встречается обычно после 40 лет, в 60 – 90% опухоль является злокачественной с медленными темпами роста;

Генетически обусловленное заболевание возникает на фоне синдрома Вермера (генетически детерминированный аденоматоз I типа с поражением паращитовидных желез гипофиза и др.). Эта форма часто

носит множественный характер и бывает у лиц молодого возраста. В начале развития гастринома является доброкачественной, но в дальнейшем склонна подвергаться злокачественной трансформации. Заболевание, как правило, носит семейный характер.

Размеры гастрином колеблются от 2 мм до 5 см и более.

Гастринома продуцирует гастрин с молекулярным весом 34 биг-гастрин, который стимулирует обкладочные и главные клетки слизистой оболочки желудка и вызывает их гиперплазию. Кислотно-пептическая продукция при этом достигает такого уровня, что даже не измененная слизистая оболочка не может противостоять ей.

У большинства больных язвы локализуются в двенадцатиперстной кишке, реже в желудке и тощей кишке, а после операций на желудке в области гастроеюнального анастомоза.

Язвы при синдроме Цоллингер-Эллисона характеризуются тяжестью течения, пониженной склонностью и заживлению, упорному рецидивированию и частым развитием осложнений.

Клиническая картина. Больных беспокоят интенсивные боли в эпигастрии, не поддающиеся противоязвенной терапии. Наблюдается выраженная изжога и отрыжка кислым – часто отмечаются явления эзофагита. Рвота обычно сопровождается выделением большого количества желудочного содержимого.

У 30-60% больных бывают понос с обильным водянистым стулом и стеатареей, который объясняется попаданием в кишечник большого

объема желудочного сока с высокой концентрацией соляной кислоты, а также усиленной перестальтикой кишечника. В тяжелых случаях понос может приводить к дегидротации и гиповолемии. Возможно снижение массы тела, что особенно характерно для злокачественной гастриномы.

При пальпации живота определяется болезненность в эпигастрии или пилородуоденальной области.

Лабораторные и инструментальные методы исследования. - У всех больных отмечается выраженная желудочная гиперсекреция, особенно в

ночное время (выделяется около 2-4 литров). - Основным диагностическим тестом является определение гастрина в плазме крови.

У здоровых людей концентрация гастрина в плазме находится в пределах 50-100 пг/мл, при гастродуоденальных язвах она так же не превышает 100 пг/мл. Содержание гастрина в крови при инсуломе повышается до 1000-2000 пг/мл и более.

Проба с секретином. Больному внутривенно вводят 1-2 ЕД секретина на 1кг массы тела. При инсуломе усиливается желудочная продукция и значительно повышается содержание гастрина в крови. В

тоже время при гастродуоденальных язвах желудочная секреция тормозится и снижается содержание гастрина в крови.

Проба с глюконатом кальция. Глюконат кальция вводится внутривенно в дозе 4-5 мг на 1 кг массы тела. При инсуломе уровень гастрина в крови повышается, при язвенной болезни повышение бывает незначительным.

Топическая диагностика самой опухоли проводится с помощью УЗИ, КТ, МЯТ, эндоскопического УЗИ и селективной ангиографии. Однако этими методами можно выявить опухоли больных только у 40-60% больных и в основном если опухоль больше 0,5 см.

Наиболее эффективным методом диагностики инсулом является сцинциграфия самостатиновых рецепторов с синтетическими аналогами самостатина (окреосан, октреотид), мечеными радиоактивным In. Достоверность метода достигает 90% и не зависит от размеров опухоли.

Лечение. . С целью подавления кислотной продукции желудка и предотвращения рецидива язвы, а также связанных с ней тяжелых осложнений, больным назначаются массивные дозы антисекреторной терапии. Дозы Н2-блокаторов и ингибиторов протонного насоса в 4-6 раз должны превышать обычные, а длительность лечения должна быть увеличена.

Начальная доза фамотидина составляет 40 мг 4 раза в сутки, суточная доза ранитидина – до 1200 мг.

Препаратом выбора является омепрозол, который назначается по 60 мг 2 раза в сутки.

Выбор метода хирургического вмешательства у больных с синдромом Золлингера-Эллисона определяется первичной локализацией опухоли.

При выявлении единичной опухоли небольших размеров в поджелудочной железе или желудке проводят ее энуклеацию или экономную резекцию.

При больших опухолях в поджелудочной железе и подозрении на их малигнизацию показана резекция части железы или панкреатодуоденальная резекция с удалением всех групп региональных лимфатических узлов.

Метастазы гастриномы в печень подлежат хирургическому лечению, а в случаях невозможности выполнить операцию применяется химиотерапия, эмболизация печеночных сосудов, назначается октреотид. Этим больным проводится поддерживающая антисекреторная терапия омепрозолом пожизненно.

Больным множественной эндокринной неоплазией I типа и синдромом Золлингер-Эллисона оперативное лечение не показано. Им назначается пожизненный прием антисекреторных препаратов.

  • К каким докторам следует обращаться если у Вас Синдром Золлингера - Эллисона

Что такое Синдром Золлингера - Эллисона

В 1955 г. Золлингер и Эллисон описали 2 пациентов, у которых труднорубцующиеся язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, протекавшие с диареей на фоне высокой кислотной продукции, сочетались с опухолью островков поджелудочной железы и высказали предположение о возможной патогенетической связи между гуморальными веществами, вырабатываемыми данной опухолью, и последующим возникновением пептических язв. Клетки этой опухоли (ацидофильные инсулоциты-а-клетки) выделяют большое количество гастрина, на основании чего она получила второе наименование - гастринома.

Патогенез (что происходит?) во время Синдрома Золлингера - Эллисона

В настоящее время установлено, что при синдроме Золлингера - Эллисона гастринпродуцирующая опухоль в 85-90 % случаев располагается в поджелудочной железе (чаще всего в области головки или хвоста), у 10-15 % больных она локализуется в нисходящей части двенадцатиперстной кишки, редко - в желудке, печени, селезенке и других органах. У части пациентов с клинической картиной синдрома Золлингера - Эллисона в процессе обследования диагностируется не опухоль, а гиперплазия G-клеток слизистой оболочки антрального отдела желудка, вырабатывающих гастрин. Приблизительно у 25 % больных синдром Золлингера - Эллисона служит проявлением множественного эндокринного аденоматоза I типа (MEA-I) - заболевания, наследуемого по аутосомно-доминантному механизму, при котором обнаруживаются аденоматозные поражения поджелудочной железы, паращито-видных желез, гипофиза, надпочечников.

В 60-90 % случаев характер гастрином оказывается злокачественным, хотя при этом, как правило, они отличаются достаточно медленным ростом. Метастазирование чаще всего происходит в регионарные лимфатические узлы, печень, селезенку, средостение. Размер опухолей колеблется в пределах 0,2-2 см, редко достигая 5 см и более.

Является относительно нечастой патологией. Заболеваемость им составляет 1-4 на 1 000 000 населения в год. К 1978 г. в литературе было описано более 2000 наблюдений за такими больными. По некоторым данным, больные с синдромом Золлингера - Эллисона могут составлять до 1 % от всех больных с дуоденальными язвами. При этом трудности его своевременного выявления могут быть связаны с тем, что на ранних этапах этот синдром может протекать под маской обычной язвенной болезни.

Синдром Золлингера - Эллисона встречается в любом возрасте (преимущественно в возрасте от 20 до 50 лет), чаще у мужчин.

У 90-95 % больных с синдромом Золлингера - Эллисона обнаруживаются пептические язвы, патогенез которых связан с резкой гиперпродукцией хлористоводородной кислоты, обусловленной повышенной выработкой гастрина.

У большинства пациентов выявляются дуоденальные язвы, реже наблюдается локализация поражений в желудке. Приблизительно у 20-25 % больных язвенные поражения располагаются в дистальной части двенадцатиперстной кишки, а также в тощей кишке (что не характерно для обычной язвенной болезни).

Размеры язвенного дефекта при синдроме Золлингера - Эллисона, как правило, не отличаются от таковых при язвенной болезни, хотя возможно формирование язв диаметром 2 см и более. Типичным, однако, для данного заболевания следует считать множественный характер поражения.

Симптомы Синдрома Золлингера - Эллисона

В отличие от язвенной болезни при синдроме Золлингера - Эллисона болевой синдром оказывается часто очень упорным и плохо поддается обычной противоязвенной терапии.

Характерным признаком синдрома Золлингера - Эллисона является диарея, которая наблюдается, по данным разных авторов, у 30-65 % больных. У 7-18 % пациентов поносы могут служить единственным проявлением заболевания. Причины развития диареи при синдроме Золлингера - Эллисона связаны с эвакуацией в тощую кишку значительного количества кислого содержимого с последующим усилением моторики тонкой кишки и развитием в ней воспаления, усилением секреции кгшия и замедлением всасывания натрия и воды в тонкой кишке за счет непосредственного влияния гастрина, обильной вторичной секрецией панкреатических гидрокарбонатов. Инактивация липазы при низких значениях рН приводит к возникновению стеатореи.

Приблизительно у 13 % больных с синдромом Золлингера - Эллисона отмечаются тяжелые проявления эзофагита, причем у части пациентов - с формированием пептических язв и стриктур пищевода.

Диагностика Синдрома Золлингера - Эллисона

В диагностике синдрома Золлингера - Эллисона важную роль играет исследование кислотообразующей функции желудка. У 50 % таких больных уровень базальной кислотной продукции превышает 15 мэкв/ч, а у 2/3 пациентов- 10 мэкв/ч. Диагностическая ценность названных критериев является все же недостаточно высокой, поскольку у немалого числа больных с язвенной болезнью дуоденальной локализации могут быть сходные значения базального кислотовыделения.

У больных с синдромом Золлингера - Эллисона в отличие от пациентов с обычными дуоденальными язвами отсутствует заметное увеличение кислотовыделения после стимуляции секреции; при этом показатели базальной кислотной продукции у большинства больных превышают 60 % от уровня стимулированной кислотной продукции.

Большое значение в распознавании синдрома Золлингера - Эллисона имеет определение уровня базального гастрина в сыворотке крови, проводимое радиоиммунным методом. Если у больных с язвенной болезнью базальньгй уровень сывороточного гастрина колеблется в пределах 50-70 пг/мл, то при синдроме Золлингера - Эллисона он составляет более 150-200 пг/мл, а у многих пациентов превышает нормальные показатели в 5-30 раз. Уровень базальной концентрации гастрина свыше 1000 пг/мл должен всегда настораживать в плане возможного наличия у больного данного заболевания. При этом следует помнить, что гипергастринемия (правда, не столь значительная, как при гастриноме) может быть при В12-дефицитной анемии, хронической почечной недостаточности, при стенозе привратника, у больных, перенесших обширную резекцию тонкой кишки, а также ваготомию.

В диагностике гастриномы широко применяются так называемые "провокационные тесты" с секретином, глюкагоном, солями кальция, стандартизированной пищевой нагрузкой.

Так, внутривенное введение секретина в дозе 1-2 ед. на 1 кг массы тела приводит к повышению первоначального уровня гастрина у 70-80 % больных с синдромом Золлингера - Эллисона, тогда как при обычных дуоденальных язвах происходит, наоборот, некоторое снижение концентрации гастрина. Аналогичный эффект вызывает и внутривенное введение глюкагона.

Внутривенное введение глюконата кальция (в дозе 4-5 мг на 1 кг массы тела) вызывает у больных с синдромом Золлингера - Эллисона подъем уровня гастрина более чем на 50 % (практически до уровня 500 пг/мл и выше), тогда как при язвенной болезни повышение уровня гастрина оказывается очень незначительным.

Напротив, применение теста со стандартизированной пищей (30 г белков, 20 г жиров и 25 г углеводов) не изменяет первоначальную концентрацию гастрина у больных с гастриномой, в то время как у пациентов с дуоденальными язвами наблюдается отчетливое повышение его содержания.

Сравнительно меньшую роль в распознавании синдрома Золлингера - Эллисона играют инструментальные методы исследования.

Так, при рентгенологическом исследовании желудка у этих больных удается отметить утолщение складок слизистой оболочки, что, однако, является весьма неспецифическим признаком.

С помощью УЗИ поджелудочной железы и компьютерной томографии оказывается возможным установление правильного диагноза лишь у 50-60 % больных, что объясняется часто небольшими размерами опухоли.

Точным методом распознавания синдрома Золлингера - Эллисона считается чреспеченочная селективная ангиография с взятием крови из панкреатических вен и последующим определением в ней уровня гастрина, что позволяет установить правильный диагноз у 80 % пациентов. Приведенный метод, однако, является технически сложным и требует большого опыта.

Лечение Синдрома Золлингера - Эллисона

У больных с синдромом Золлингера - Эллисона могут быть использованы как консервативные, так и хирургические методы лечения.

Радикальной может считаться лишь операция полного удаления гастриномы, что оказывается возможным лишь у 10 % больных. У многих пациентов к моменту операции выявляются уже метастазы в различные органы. Нередко также при лапаротомии не удается выявить опухоль из-за ее малых размеров.

В связи с указанными обстоятельствами раньше широко использовали другой вид оперативного вмешательства - тотальную гастрэктомию. В настоящее время с учетом активного применения в лечебной практике блокаторов Hi-рецепторов гистамина показания к тотальной гастрэктомии сузились. Сейчас ее используют при неэффективности названных препаратов, а также при осложненном течении язв.

Ваготомия пока еще не нашла широкого применения при лечении больных с гастриномой; эффективность этой операции при данном заболевании оценивается противоречиво.

Консервативное лечение больных с синдромом Золлингера - Эллисона предполагает в первую очередь использование блокаторов Нг-рецепторов гистамина. Средние терапевтические дозы (1200 мг циметидина или 450 мг ранитидина в сутки) часто оказываются недостаточными для заживления язв. В тяжелых случаях для получения клинического эффекта больным приходится назначать до 10-12 г циметидина и 1,5-6 г ранитидина в сутки. Хорошо зарекомендовала себя комбинация блокаторов Нг -рецепторов гистамина с селективными м-холинолитиками (гастроце-пин). Имеются данные об эффективности применения при синдроме Золлингера - Эллисона нового антисекреторного препарата омепразола.

Прогноз. Несмотря на часто злокачественный характер гастриномы, склонность к метастазированию, невозможность во многих случаях радикального удаления опухоли, прогноз при синдроме Золлингера - Эллисона оказывается лучше, чем при других злокачественных опухолях, что объясняется ее сравнительно медленным ростом.

Так, 5-летняя выживаемость больных с момента установления диагноза (даже при наличии метастазов в печени) колеблется, по данным литературы, от 50 до 80 %. Пятилетняя выживаемость при радикальных операциях достигает 70-80 %. Смерть нередко наступает не от прогрессирующего роста самой опухоли, а от осложнений язвенных поражений.

План обследования при подозрении на синдром Золлингера-Эллисона

Поскольку лишь у небольшой части больных с язвенным поражением ЖКТ оно обусловлено синдромом Золлингера-Эллисона, подозревать этот синдром следует лишь при определённых условиях:

  • Язвы двенадцатиперстной кишки, сочетающиеся с диареей, причина которой не установлена.
  • Рецидивирующие послеоперационные язвы.
  • Множественные изъязвления.
  • Язвы дистального отдела двенадцатиперстной или тощей кишки.
  • Семейный анамнез язвенных поражений.

Дальнейшее углублённое обследование для диагностики синдрома Золлингера-Эллисона проводят только при вышеперечисленных клинических ситуациях.

Диагноз синдрома Золлингера-Эллисона устанавливают на основании изучения уровня гастрина сыворотки крови. Одновременно проводят поиск возможных сопутствующих опухолей в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа. Следующий этап после установления диагноза - определение конкретной локализации опухоли (гастриномы) для оценки возможностей её хирургического удаления.

Подозрение на синдром Золлингера-Эллисона подтверждается следующими факторами.

  1. Доказательством желудочной гиперсекреции (базальная секреция хлористоводородной кислоты более 15 ммоль/ч при интактном желудке и выше 5 ммоль/ч - при резецированном; она составляет более 60% от максимальной кислой секреции, так как париетальные клетки уже в базальном состоянии стимулируются избыточно продуцируемым гастрином).
  2. Доказательством наличия натощаковой гипергастринемии, несмотря на гиперхлоргидрию (превышение нормального уровня сывороточного гастрина, равного 30-120 пг/мл, в десятки раз и более; используется антисыворотка, включающая все молекулярные формы пептида).
  3. Установлением гипергастринемии с помощью провокационного секретинового теста (внутривенное введение в течение 30 с секретина в дозе 2 кл. ед/кг, вызывающего обычно торможение высвобождения гастрина, при гастриноме приводит к парадоксальному повышению его уровня в крови - более чем на 100% от базального).

Анамнез и физикальное обследование

Основные симптомы синдрома Золлингера-Эллисона – боль в животе, сходная с проявлениями язвенной болезни, а также диарея и похудание. У 25% пациентов заболевание начинается желудочно-кишечным кровотечением.

В 75% случаев язвы расположены в верхней горизонтальной части двенадцатиперстной кишки, в 14% случаев - в её дистальном отделе и в 11% - в тощей кишке.

Диарея развивается у половины больных вследствие гиперсекреции соляной кислоты и сопровождается значительным похуданием. Повышение кислотности приводит к повреждениям слизистой оболочки тонкой кишки, инактивации липазы поджелудочной железы и осаждению жёлчных кислот, что вызывает стеаторею. Высокий уровень гастрина приводит к неполному всасыванию Na + и воды, при этом усиливается перистальтика кишечника.

Лабораторные исследования

Обязательные общеклинические методы обследования

  • общий анализ крови;
  • определение группы крови;
  • определение резус-фактора;
  • анализ кала на скрытую кровь;
  • общий анализ мочи.

Изменения результатов общеклинических исследований не характерны

Обязательные специализированные лабораторные исследования

Концентрацию гастрина в сыворотке крови определяют радиоиммунологическим методом при подозрении на синдром Золлингера-Эллисона. Содержание гастрина в сыворотке крови при этом заболевании повышено и составляет 200-10 000 нг/л (норма менее 150 нг/л).

При выявлении базальной гастринемии 200-250 нг/л следует проводить провокационные тесты с внутривенным введением кальция (5 мг/кг/ч в течение 3 ч) или секретина (3 ед/кг/ч). Тест положителен, если содержание гастрина в сыворотке крови повышается в 2-3 раза по сравнению с базальным уровнем (чувствительность и специфичность этого теста для выявления гастриномы составляет около 90%).

Сочетание повышенного уровня гастрина в крови с увеличенной базальной выработкой соляной кислоты делает диагноз весьма вероятным. Тем не менее изолированное выявление повышенной секреции соляной кислоты для диагностики синдрома Золлингера-Эллисона в настоящее время имеет лишь вспомогательное значение. Фракционное исследование желудочной секреции (выявление гиперсекреции соляной кислоты натощак более 15 ммоль/ч или 5 ммоль/ч после частичной резекции желудка заставляет предположить возможность гастриномы).

Неспецифический маркёр нейроэндокринных опухолей - хромогранин А. Его уровень более 10 нмоль/л (норма менее 4,5 нмоль/л) указывает на наличие множественной эндокринной неоплазии. Содержание его более 75 нмоль/л наблюдают при метастазах опухоли, что заставляет оценивать прогноз как неблагоприятный.

Радиоиммунное и иммуноферментное определение концентрации гормонов в плазме крови (паратиреоидного гормона, инсулина, пролактина, соматотропина, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) проводят для исключения синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа.

Определение в крови концентрации глюкозы (выявление возможной сочетанной опухоли, продуцирующей глюкагон). Определение в крови и моче содержания кальция и фосфора (выявление возможной патологии паращитовидных желёз).

Инструментальные исследования

Обязательные методы обследования

ФЭГДС или рентгенологическое исследование верхних отделов ЖКТ. При обнаружении язв обязательно проведение ФЭГДС в динамике.

УЗИ поджелудочной железы (выявление гастриномы), печени (наиболее частая локализация метастазов), почек, надпочечников, щитовидной железы с целью выявления первичного очага, метастазов, сочетанной патологии других эндокринных желёз. Рентгенография (флюорография) грудной клетки с целью выявления метастазов.

Специальный метод диагностики эндокринных опухолей органов пищеварения и их метастазов - сцинтиграфия с октреотидом, меченным радиоактивным 111In, обладающая наиболее высокими показателями чувствительности и специфичности по сравнению с другими методами определения локализации гастриномы. Введённый внутривенно октреотид через 24-48 ч определяется на соматостатиновых рецепторах и при сцинтиграфии позволяет визуализировать опухоль. Радиоизотопный октреотид может быть использован как для внутриоперационного выявления опухоли и её метастазов, так и для оценки радикальности проведённой операции.

Дополнительные методы обследования

Эндоскопическая ультрасонография позволяет выявить опухоли в головке поджелудочной железы, стенке двенадцатиперстной кишки, прилежащих лимфатических узлах.

КТ, магнитно-резонансная томография (МРТ), селективная абдоминальная ангиография, рентгенография и радиоизотопное сканирование костей. Исследования проводят для определения локализации гастриномы, исключения множественной эндокринной неоплазии I типа и метастазов опухолей.

Дифференциальная диагностика

При наличии характерной клинической картины язвенного поражения ЖКТ в сочетании с вышеперечисленными клиническими ситуациями дифференциально-диагностические мероприятия проводят для подтверждения собственно синдрома Золлингера-Эллисона, а также с целью выявления его наследственного (в рамках синдрома множественной эндокринной неоплазии) или приобретённого характера. Особое место в дифференциальном диагнозе занимает уточнение доброкачественного или злокачественного характера выявленной опухоли.

Показания к консультации других специалистов

В любом случае при выявлении синдрома Золлингера-Эллисона необходимы консультации эндокринолога и хирурга.

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Ю.В.ВАСИЛЬЕВ, д.м.н., профессор, ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

СИНДРОМ ЗОЛЛИНГЕРА - ЭЛЛИСОНА

Статья посвящена важным вопросам этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения синдрома Золлингера - Эллисона.

Ключевые слова: синдром Золлингера - Эллисона, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов, ингибиторы протонного насоса

В 1955 г. американские хирурги R.M.Zollmger и E.Ellison в своей статье сообщили о двух больных с выраженной гиперсекрецией желудочной кислоты, первичными пептическими изъязвлениями необычной локализации и неспецифическими островками клеток опухоли в поджелудочной железе. В их честь эту триаду клинических находок назвали «синдром Золлингера - Эллисона». В настоящее время он является самым распространенным клиническим синдромом в дифференциальной диагностике доброкачественных изъязвлений желудка и кишечника.

Синдром Золлингера - Эллисона в большинстве случаев ставят при наличии следующих признаков:

■ высокая гиперсекреция и гиперхлоргидрия желудочного сока (при почти нормальной секреции пепсина);

■ рецидивирующая пептическая язва желудочнокишечного тракта с опухолью, исходящей из клеток, не продуцирующих инсулин (не-р-клеток) «островкового аппарата» поджелудочной железы;

■ рецидивирующие боли в животе.

Однако все три признака присутствуют не всегда. Например, помимо одиночных язв желудочнокишечного тракта могут отмечаться множественные язвы (20-55%), а также малигнизация гастрином.

Причиной развития синдрома Золлингера - Эллисона является пролиферация секретирующих гастрин эндокринных клеток. У некоторых больных гиперплазия эндокринной части поджелудочной железы может быть обусловлена наличием

опухоли. В ходе изучения клеток опухоли, которая была удалена во время операции и помещена в питательную среду, был сделан вывод , что клетки культуры опухоли и среда преимущественно содержат гастрин с молекулярным весом 34 и в меньшем количестве гастрин Г-17 ^-17), причем концентрация гастрина постепенно уменьшалась и через 2 недели гормон в культуре не определялся. Возможно, это связано с постепенной дедифференциацией эндокринных эпителиальных клеток или с повышением активности фибробластов.

Выделяющие большие количества гастрина (2 000 pg/мл при норме 75 pg/мл) в циркулирующую по сосудам кровь гастрин-продуцирующие опухоли, приводящие к повышению секреции кислоты с образованием язв, получили название «гастрином» . В большинстве случаев они локализуются в поджелудочной железе (преимущественно в теле и хвосте), реже - в проксимальной части двенадцатиперстной кишки, очень редко - в воротах селезенки. Иногда синдром Золлингера - Эллисона может сочетаться с аберрантной поджелудочной железой, локализующейся в двенадцатиперстной кишке. Для гастрином характерна гиперплазия и пролиферация. Клетки содержат много ацидофильных секреторных гранул, часто вакуолизированы.

В сыворотке крови встречаются различные формы гастрина, идентичные антральному гастрину G-17. В крови больных с синдромом Золлингера

Эллисона преобладает гастрин G-34 с большим молекулярным весом (примерно 38 000), содержащий гастрин G-17. По сравнению с гастрином G-17 гастрин G-34 физиологически менее активен. Около 2% гастрина сыворотки крови у больных с синдромом Золлингера - Эллисона составляет гастрин с молекулярным весом 21 000, а в слизи-

стой оболочке были обнаружены фрагменты гастрина G-17.

Клинические проявления. При постановке диагноза «синдром Золлингера - Эллисона» важно проанализировать симптомы и анамнез заболевания, а также назначить лабораторные анализы и провести инструментальное обследование. Клинические симптомы данного заболевания могут варьировать в зависимости от наличия или отсутствия осложнений. Большинство больных предъявляют жалобы на часто возникающие, не всегда связанные с приемом пищи, периодические, временами резко выраженные, реже - постоянные и незначительные по интенсивности боли в пило-родуоденальной и/или эпигастральной области. Больных также беспокоит изжога, отрыжка, реже

Жидкий стул, тошнота, рвота кислым содержимым желудка (возникающая на высоте болей), дис-фагия. Прием пищи может снижать интенсивность болей. Характерен водянистый, обильный, содержащий значительное количество жира стул (стеато-рея). Диарея и стеаторея свидетельствуют о недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы. Нарушению абсорбции и возникновению стеатореи способствует гиперсекреция соляной кислоты, приводящая к повреждению желудочного и кишечного эпителия, инактивации кишечных ферментов, в т.ч. липолитических.

При развитии гипо- и нормохромной анемии, снижении уровня альбумина в сыворотке крови состояние больных ухудшается, нарастает снижение массы тела. Практически у всех больных с синдромом Золлингера - Эллисона наблюдается увеличение концентрации гастрина в сыворотке. Высокий уровень базальной секреции (10 мэкв/ч и более) и относительно слабое увеличение секреции желудочного сока на введение гистамина (по сравнению с базальным периодом) являются одними из характерных признаков синдрома Золлингера

Эллисона. У многих больных наблюдается выраженная гиперсекреция желудочной кислоты, однако у некоторых секреция соляной кислоты составляет от 150 до 300 мэкв при выделении за этот же период 3 000-12 000 мл желудочного сока, в основном по ночам.

Островки клеток опухоли диагностируют в 10-48% случаев, что обусловлено их малыми размерами. У больных с синдромом Золлингера - Эллисона в 38-68% случаев выявляется одиночная язва двенадцатиперстной кишки, а в 14-25% - язв нет. Язвы локализуются в постбульбарной части двенадцатиперстной кишки, иногда - в желудке и тощей кишке, а у больных, ранее перенесших резекцию желудка по поводу предполагаемой ранее язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, в тощей кишке вблизи гастроэнтероанастомоза.

Инструментальная диагностика. Выявить язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта позволяет рентгенологическое исследование. При проведении ангиографии в 20% случаев удается выявить признаки, свидетельствующие о наличии опухоли островкового аппарата поджелудочной железы. При сканировании отмечается увеличение поджелудочной железы. При эндоскопических исследованиях в желудке обнаруживается большое количество жидкости, наблюдается отечность слизистой оболочки, утолщение ее складок. У некоторых больных выявляются эрозии, эзофагит, пептическая стриктура пищевода, язвы желудка и (или) двенадцатиперстной кишки.

Лабораторная диагностика. Основным способом диагностики «стертых» форм синдрома Золлингера - Эллисона является определение уровня гастрина в сыворотке крови радиоиммуно-логическим методом.

Лабораторными критериями диагностики являются повышение уровня гастрина, наличие положительного секретинового теста, превышающего 200 pg/ml, и базальной секреции соляной кислоты в желудке, превышающей 15 mEq/h (не предшествующей операции на желудке); наличие базальной секреции соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка (предшествующей проведению операции на желудке); выявление уровня гастрина сыворотки более 1 000 pg/ml и уровня базальной секреции соляной кислоты в желудке более 15 mEq/h (не предшествующего операции на желудке); выявление уровня базальной секреции соляной кислоты в желудке, превышающего 5 mEq (предшествующего операции на желудке).

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Для постановки диагноза проводят пищевой, секретиновый и кальциевый провокационные тесты. С помощью радиоиммунологического метода гастрин сыворотки при проведении пищевого теста определяется за 30, 15, 1 минуту до и через 15, 30, 45, 60, 90, 120 и 150 минут после приема пищи

Одного ломтика хлеба, 200 мл молока, 50 г сыра, вареного яйца (30 г белка, 20 г жира и 25 г карбоната). При положительном результате увеличивается уровень гастрина сыворотки (по сравнению с базальным уровнем). Гиперфункция и гиперплазия G-клеток в антральном отделе желудка при синдроме Золлингера - Эллисона встречаются крайне редко.

При проведении секретинового теста за 10 минут до инъекции больному определяют гастрин сыворотки, затем внутривенно вводят секретин (из расчета 2и/кг веса тела), а через 1, 2, 5, 10, 20 и 30 минут после введения измеряют уровень гастрина. Положительным результатом считается увеличение гастрина сыворотки более чем на 200 pg/ml. Ошибочные отрицательные результаты отмечаются менее чем в 5% случаев, а ошибочные положительные результаты не встречаются.

В течение 4 часов после внутривенного введения глюконата кальция в дозе 5 мг/кг/ч берут пробы крови с 30-минутными интервалами для определения концентрации гастрина. При внутривенном введении кальция больным с высоким уровнем гастрина в сыворотке крови происходит значительное увеличение кислотопродукции в желудке.

При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать, что с возможной гиперга-стринемией часто ассоциируются заболевания, сопровождающиеся нормальной или сниженной секрецией соляной кислоты в желудке (хронический гастрит, рак желудка, феохромоцитома, пер-нициозная анемия, состояния, возникающие после проведения больным ваготомии) и увеличением секреции соляной кислоты в желудке (гастрит, сочетающийся со стенозом выходного отдела желудка, почечная недостаточность, гиперфункция и/или гиперплазия G-клеток в антральном отделе желудка, синдром короткой (short) кишки).

Язвы при синдроме Золлингера - Эллисона могут осложняться пенетрацией в соседние органы и/или кровотечением. Прогноз состояния больных зависит от уровня ингибирования или нейтрализации соляной кислоты в желудке и устранения гипергастринемии. Метастазы опухоли в жизненно важные органы, послеоперационные осложнения и кровотечения наиболее часто приводят к летальному исходу.

Медикаментозная терапия. Об эффективности проведения медикаментозной терапии свидетельствует прекращение диареи и исчезновение болей в эпигастральной области. Медикаментозная терапия синдрома Золлингера - Эллисона в течение долгого времени была неэффективна. Применение антацидных препаратов лишь кратковременно облегчало состояние больных. В 1977 г было замечено, что при однократном введении в желудок через зонд некоторых антацидных препаратов, содержащих алюминий (в т.ч. Фосфалюгеля), значительно повышается рН и концентрация гастрина в сыворотке крови. В связи с этим было выдвинуто предположение, что повышение гастри-на в сыворотке у больных с язвой двенадцатиперстной кишки после введения (приема) антацидных препаратов связано с повышением внутрижелудоч-ной рН, состоянием язвы, вагусными влияниями, индивидуальной реактивностью организма и другими факторами. Небольшое улучшение состояния больных с синдромом Золлингера - Эллисона, которые принимали антацидные препараты, обусловлено их воздействием на уровень кислоты, выделенной в желудок париетальными клетками слизистой оболочки.

Применение остальных препаратов в высоких дозах приводило к осложнениям, а в терапевтических дозировках было неэффективно.

В качестве радикального средства лечения применяли гастрэктомию (total gastrectomy). Однако при проведении данной операции был достаточно высок уровень операционной смертности. После гастрэктомии у пациентов часто возникали рефлюкс-эзофагит и ассоциированные с ним симптомы, а также признаки демпинг синдрома, чувство раннего насыщения после приема пищи, ане-

мия, диарея, похудание. У больных с множественными опухолями иногда развивался эндокринный неопластический синдром, сочетающийся с гипер-паращитоидизмом.

Эффективность терапии синдрома Золлингера

Эллисона значительно возросла лишь с появлением антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов, в частности циметидина и ранитидина, способных значительно ингибировать кислотообразование в желудке. Однако попытки увеличить стандартную дозу препаратов сопровождались развитием побочных эффектов и осложнений.

Частота развития побочных эффектов значительно снизилась с появлением антагонистов гиста-миновых Н2-рецепторов третьего поколения (фамотидина). Было замечено, что фамотидин (Гастросидин, Квамател) в дозе по 40 мг 2 раза в сутки значительно улучшает состояние больных с синдромом Золлингера - Эллисона. Применение антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов и анта-цидных препаратов позволяет не только снизить уровень кислоты в желудке, но и повысить эффективность лечения.

Позднее было установлено, что подавить кисло-тообразование в желудке на более продолжительный срок позволяют ингибиторы протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса обычно назначают для лечения синдрома Золлингера - Эллисона при любых вариантах кислотообразования, однако их назначение особенно показано в случаях реф-рактерности больных к антагонистам гистамино-вых Н2-рецепторов (в т.ч. при отсутствии достаточного уровня ингибирования выделения соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка).

Своевременно скорректировать схему лечения позволяет проведение теста на снижение кислотной продукции и/или суточной рН. В тяжелых случаях целесообразнее применять ингибиторы протонного насоса. При умеренном течении заболевания можно ограничиться стандартными дозами, но в индивидуальном порядке их назначают в дозе до 160 мг/сут.

Омепразол - первый препарат из группы ингибиторов протонного насоса, синтезирован-

ный в Швеции в 1979 г. Эзомепразол - изомер омепразола был разработан несколько позднее.

Биодоступность омепразола составляет 40-60%, связывание с белками плазмы - 95%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 1-3 часа, период полураспада составляет 0,7 часа. В настоящее время омепразол в виде монотерапии или в сочетании с антибиотиками является стандартным препаратом для лечения больных, страдающих кислотозависимыми заболеваниями.

■ При проведении дифференциальной диагностики следует учитывать, что с возможной гипергастринемией часто ассоциируются заболевания, сопровождающиеся нормальной или сниженной секрецией соляной кислоты в желудке.

Эзомепразол - первый ингибитор протонного насоса, изомер омепразола, обладающий сходным механизмом действия, более выраженным и стойким ингибирующим действием на секрецию кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка в течение суток. По сравнению с омепразолом, лансопразолом и рабепразолом он вызывает менее выраженные межиндивидуальные колебания кислотности. Создание эзомепразола, обладающего постоянными показателями фармакодинамики и фармакокинетики, позволило уменьшить зависимость этих показателей от метаболизма в печени при участии цитохрома Р450, т.е. обеспечить максимально возможную площадь под кривой «концентрация - время».

Омепразол, лансопразол, пантопразол и эзоме-празол в отличие от рабепразола значительно метаболизируются с помощью системы ферментов цитохрома Р450 у лиц с геном CYP2C19 и незначительно - с геном CYP2A4. Эзомепразол (Нексиум) эффективно ингибирует кислотообразование в желудке, имеет однородный состав и в отличие от других ингибиторов протонного насоса, имеющих

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

два изомера (К- и S-изомеры), одинаковых по химическому строению, но различающихся по свойствам, состоит из одного типа оптических молекул-изомеров ^-изомер).

Эзомепразол всасывается в тонкой кишке, а затем через кровеносные сосуды направляется в желудок. Концентрация эзомепразола (посредством диффузии) отмечается в просвете секреторных канальцев обкладочной клетки слизистой оболочки желудка. Превращение в сульфенамид (активную форму эзомепразола) позволяет связаться с тиоловыми группами цистеина в составе протонного насоса, провести ингибирование этого фермента и уменьшить секрецию соляной кислоты. В отличие от других ингибиторов протонного насоса эзомепразол медленнее метаболи-зируется в печени, а его биологическая доступность выше. Уже после первого приема препарата большее количество действующего вещества достигает обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, и в результате блокируется большее число протонных помп. Повышение биодоступности эзомепразола (благодаря более низкому клиренсу по сравнению с другими ингибиторами протонного насоса) позволяет повысить концентрацию этого препарата для торможения «работы» обкладочной клетки. Это объясняет более выраженный по сравнению с другими ингибиторами желудочной секреции тормозящий эффект эзоме-празола на секрецию соляной кислоты.

Таким образом, омепразол и эзомепразол обладают следующими преимуществами:

■ относительно быстро наступающий эффект устранения изжоги (жжения) и/или боли за грудиной и в эпигастральной области, особенно в дневное время у больных, страдающих различными кислотозависимыми заболеваниями (язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, синдромом Золлингера - Эллисона, нестероидной гастропатией и др.);

■ более интенсивное ингибирование кислотооб-разования в желудке на протяжении более длительного времени по сравнению с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидином и фа-мотидином) и антацидными препаратами;

■ высокая эффективность при использовании в различных схемах антихеликобактерной терапии и эффективность в лечении больных с гиперсекрецией соляной кислоты.

Вышеперечисленные достоинства омепразола и эзомепразола обусловливают эффективность использования этих препаратов в терапевтических дозах при лечении кислотозависимых заболеваний, в т.ч. в терапии синдрома Золлингера - Эллисона. В тяжелых случаях течения синдрома Золлингера

Эллисона для лечения больных целесообразнее использовать эзомепразол. Суточную дозировку препарата подбирает врач с учетом состояния больного.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурчинский Г.И. Язвенная болезнь / Руководство по внутренним болезням. - М.: Медицина, 1965. - Т. 4. - С. 183-236.

2. Васильев Ю.В. Болезни органов пищеварения. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина. - М.: Дубль Фрейг, 2002. - 93 с.

3. Howard J.J., Chremos A.N., Collen M.J., et al. Famotidine, a new potent, long-acting histamine H2-receptor antagonist; comparison with cimetidine and ranitidine in the treatment of Zollinger-Ellison syndrome // Gastroenterol.

1985. - Vol. 88. - P. 1026-1033.

4. Feurle G.E. The Action of Antacids on Serum Gastrin Concentrations in Man // Klin. Wschr. - 1977. - H. 55. - №21. - S. 1039-1042.

5. Lichtenberger L.M., Lechago J., Dockray G. J., Passaro E. Culture of Zollinger-Ellison Tumor Cells // Gastroenterology/ - 1975. - Vol. 68, 5(1). - P. 1119-1126.

6. McGuigan J.E. The Radioimmunoassay of Gastrin. Clinical Considerations // J. Amer. Med. Ass. - 1976. - Vol. 235.

4. - P. 405-406.

7. Metz D.S., Pisegna J.R., et al. Control of gastric acid Hypersecretion in the management of patient with Zollinger-Ellison syndrome // Wid. J. Surg. - 1993. - Vol. 17. - P. 463-468.

8. McTavish D., Backley M.M.T., Heel R.C. Omeprazole an updater review of its pharmacology and therapeutic use on acid-related disorders // Drugs. - 1991. - Vol. 2/2 (1).

9. Mignon M., Merrouchem M., Gardner J., et al. Rabeprazole therapy effective in Zollinger- Ellison syndrome and Idiopathic acid hypersecretion // Gut.-1999. - Vol. 44 (Suppl.1) - A125 (abstract no, TH 500).

Похожие публикации