Карбапенемы противопоказания. Антибиотики-карбапенемы

Вернуться к номеру

Карбапенемы в современной клинической практике

Резюме

Резистентность бактерий представляет собой серьезную проблему антибактериальной терапии и в этом плане может иметь тяжелые социальные по­следствия. По сообщению агентства Рейтер, в 2004 году в США погибло около 70 тыс. пациентов с нозокомиальными инфекциями, причем у половины из них инфекции были вызваны флорой, резистентной к антибиотикам, которые обычно применяются для лечения таких инфекций. Опубликованы данные о более высокой летальности пациентов с инфекциями, вызванными резистентной флорой . Имеются сведения о дополнительных затратах системы здравоохранения, связанных с резистентностью нозокомиальной флоры, которые, по некоторым оценкам, составляют от 100 миллионов до 30 миллиардов долларов в год .

Основными механизмами резистентности микроорганизмов являются продукция ферментов, которые инактивируют антибиотики; нарушение или изменение структуры рецепторов, с которыми необходимо связаться антибиотикам для подавления бактериального роста; снижение концентрации антибиотиков внутри бактерий, связанное с невозможностью их попадания внутрь бактериальных клеток из-за нарушения проницаемости внешней оболочки или активного выведения с помощью специальных насосов.

Резистентность к антибиотикам наблюдается повсеместно и имеет неблагоприятную тенденцию к повышению. К настоящему времени, кроме резистентности к определенному препарату или группе препаратов, выделяют полирезистентные бактерии, т.е. резистентные к основным группам антибактериальных препаратов (β-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам), и панрезистентные, против которых, согласно данным микробиологических исследований, не имеется активных антибиотиков.

История создания антибактериальных препаратов была непосредственно связана с решением определенных клинических задач: поиском препаратов с высокой природной активностью для подавления стрептококков (пенициллин, ампициллин), стафилококков (оксациллин), грамотрицательной флоры (аминогликозиды); преодолением побочных эффектов (аллергия к природным пенициллинам); повышением пенетрации антибиотиков в ткани и клетки (макролиды, фторхинолоны). Однако применение антибиотиков привело к активации процессов защиты микрофлоры от них. Поэтому при разработке препаратов, которые в настоящее время широко применяются в клинике, стала актуальной задача преодоления природной и приобретенной резистентности нозокомиальной флоры. Наиболее яркими представителями этой относительно новой генерации препаратов являются карбапенемы.

Разработка карбапенемов и их структурно- функциональные особенности

Подобно пенициллинам и цефалоспоринам карбапенемы имеют природный источник. Первый карбапенем — тиенамицин является продуктом Streptomyces cattleya. Основной структурой тиенамицина и последующих карбапенемов, подобно пенициллинам, является пятичленное β-лактамное кольцо. Химической особенностью карбапенемов, отличающей их от пенициллинов, является замена углерода азотом в 1-й позиции и наличие двойных связей между 2 и 3 атомами углерода, высокая устойчивость к гидролизу β-лактамного кольца в 6-й позиции и наличие тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Считается, что последнее из перечисленных отличий связано с повышенной антисинегнойной активностью карбапенемов.

Первый из карбапенемов — имипенем появился в клинической практике в 1986 году. Для повышения стабильности этого препарата против почечной дигидропептидазы-1 имипенем стали комбинировать с ингибитором этого фермента — циластатином, что существенно улучшило его фармакокинетику в почках.

Меропенем появился в клинической практике в 1996 году. Основным химическим отличием от имипенема было наличие трансгидроксиэтильной группы в 6-м положении, которая определяла стабильность препарата к действию различных β-лактамаз, уникальность микробиологических и фармакологических характеристик. Появление боковой диметилкарбамилпирролидинтио-группы во 2-м положении пятичленного кольца резко повысило активность препарата против Pseudomonas aeruginosa и других важнейших грамотрицательных бактерий. Метильная группа в 1-й позиции создала стабильность препарата к действию почечной дигидропептидазы-1, что позволило использовать препарат без циластатина.

Эртапенем стал третьим препаратом в линейке карбапенемов в 2001 году. Подобно меропенему, он стабилен к почечной дигидропептидазе-1 и различным β-лактамазам. Химическим отличием этого препарата стало замещение метильной группы остатком бензойной кислоты во 2-й позиции пятичленного кольца, что резко повысило его связывание с белками плазмы. Этот показатель достигает 95 %, у имипенема — 20 % и 2 % — у меропенема. В результате этого увеличился период полувыведения препарата из плазмы, появилась возможность его введения 1 раз в сутки. Модификация химической структуры оказала негативное влияние на его активность в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii . В отношении Psedomonas aeruginosa предполагается, что существенное изменение заряда, увеличение молекулярного веса и липофильности нарушило пенетрацию эртапенема через мембранный пориновый канал (OprD), который является важнейшим порталом для пенетрации карбапенемов .

В 2010 году появился новый карбапенем — дорипенем. Его химическая структура напоминает меропенем и эртапенем, отличается наличием сульфаммониламинометилпирролидинтиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Это изменение привело к повышению активности против Staphylococcus aureus, при этом активность против грамположительной флоры существенно не изменилась по сравнению с меропенемом .

Механизм действия и значение пенициллинсвязывающих белков

Карбапенемы, как и другие β-лактамные антибиотики, являются бактерицидными ингибиторами синтеза клеточной стенки благодаря их связыванию с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). ПСБ — это цитоплазматические белки клеточной стенки, завершающие синтез пептидогликана — скелета клеточной стенки. Карбапенемы связываются со всеми основными ПСБ грамотрицательных бактерий. Основным отличием связывания с ПСБ карбапенемов и других β-лактамов является высокая аффинность к ПСБ-1а и -1b Pseudomonas aeruginosa и E.coli, что приводит к быстрому киллингу бактерий, увеличивает количество погибших бактерий. Среди карбапенемов, в свою очередь, имеются различия в аффинности к ПСБ-2 и -3 грамотрицательных бактерий. Имипенем имеет большее сродство к ПСБ-2 по сравнению с ПСБ-3. Это приводит к тому, что до возникновения лизиса бактерии приобретают сферическую или эллипсовидную форму. Однако аффинность к ПСБ-2 и -3 Pseudomonas aeruginosa одинаковая. Аффинность меропенема и эртапенема к ПСБ-2 и -3 E.coli значительно выше, чем у имипенема. Точно так же аффинность к ПСБ-2 Pseudomonas aeruginosa у меропенема выше, чем у имипенема, однако в отношении ПСБ-3 она выше в 3-10 раз. Аффинность к ПСБ-2, -3 у меропенема и дорипенема одинаковая . При этом имеются индивидуальные различия микробных штаммов в аффинности ПСБ к различным карбапенемам.

Фармакодинамические особенности карбапенемов

В большей степени зависят от кратности введения препаратов, чем от концентрации в крови, что отличает их от аминогликозидов и фторхинолонов, эффективность которых напрямую связана с концентрацией препарата в плазме. Максимальный бактерицидный эффект карбапенемов наблюдается при достижении концентрации в плазме, превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4 раза . В отличие от карбапенемов эффективность аминогликозидов и фторхинолонов возрастает пропорционально их концентрации в плазме и может быть ограничена только максимально разрешенной разовой дозой препарата .

Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата. Этот показатель выражается в процентах (T > МПК %). Теоретически идеально было бы поддерживать концентрацию карбапенема все 100 % интервала между введениями препарата. Однако это не обязательно для достижения оптимального клинического результата . Более того, этот интервал является разным у различных β-лактамных антибиотиков. Для достижения бактериостатического эффекта антибиотика необходим показатель 30-40 % для пенициллинов и цефалоспоринов и 20 % — для карбапенемов. Для достижения максимального бактерицидного эффекта необходимо достижение показателя 60-70 % для цефалоспоринов, 50 % — для пенициллинов и 40 % — для карбапенемов . Несмотря на то что пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы убивают бактерии с помощью одного механизма, различия в показателях T > МПК отражают различия в быстроте киллинга, который наименее быстрый у цефалоспоринов и наиболее быстрый — у карбапенемов . Молекулярными причинами различия этого процесса у цефалоспоринов и карбапенемов может быть различная аффинность этих препаратов к ПСБ-1а и -1b.

Другой важной характеристикой этих препаратов является продолжительность постантибиотического эффекта (ПАЭ). ПАЭ — это эффект препарата, который продолжается после его удаления из системы. Среди β-лактамов ПАЭ наиболее часто наблюдается у карбапенемов. ПАЭ имипенема против некоторых микробов, включая P. aeruginosa, продолжается 1-4,6 часа . Необходимо отметить, что этот показатель может существенно варьировать среди штаммов, принадлежащих к одному роду. У меропенема ПАЭ подобен имипенему . Продолжительность ПАЭ эртапенема в отношении грамположительных бактерий составляет 1,4-2,6 часа. У дорипенема ПАЭ против S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa наблюдался около 2 часов, причем только в отношении штаммов S.aureus и P.aeruginosa .

Спектр активности и клиническая эффективность

Карбапенемы имеют наиболее широкий спектр активности среди всех антибактериальных препаратов. Они активны против грамположительных и грамотрицательных микробов, включая аэробов и анаэробов. Показатель МПК50 позволяет оценить их природную активность и резистентность, по этому показателю они сходны с фторхинолонами и аминогликозидами. У некоторых бактерий отсутствует природная чувствительность к карбапенемам, например у S.maltophila, B.cepacia, E.faecium и резистентных к метициллину стафилококков . Имеются определенные различия между карбапенемами по природной активности, что может быть связано с нарушением пенетрации препаратов через клеточную мембрану и активности эффлюксных насосов. Данные по сравнительной активности всех 4 препаратов в отношении одних и тех же клинических штаммов микробов очень ограниченны. Однако имеются экспериментальные данные глобальных сравнительных исследований активности этих препаратов, которые также не являются исчерпывающими . Например, в одном из них нет сравнительной оценки определенных значений МПК: минимальная концентрация для дорипенема и меропенема составила 0,008 мкг/мл, для эртапенема — 0,06 мкг/мл, а для имипенема — 0,5 мкг/мл, поэтому у 3023 штаммов E.coli сравнение МПК90 оказалось возможным только при указанных выше показателях. Тем не менее имеются данные прямого сравнения МПК дорипенема, меропенема и имипенема в отношении энтеробактерий, P.aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, которые указывают на их сходную природную активность по показателю МПК50, который был аналогичным или отличался на одно-двукратное разведение . Только в отношении Proteus mirabilis активность меропенема была в 4 раза выше, чем активность дорипенема, и оба препарата оказались достоверно активнее имипенема, эти же тенденции сохранились и в отношении МПК90. Все три препарата оказались одинаково активными против чувствительных и резистентных к пенициллину S.pneumoniae. Резистентность, связанная с модификацией пенициллинсвязывающих белков, оказывала достоверное влияние на активность карбапенемов: МПК50 и МПК90 резистентных к пенициллину штаммов оказались в 32-64 раза выше, чем у чувствительных, при этом МПК90 оставалась ниже 1 мкг/мл. Дорипенем имел сходную с имипенемом активность против S.aureus и E.faecalis. Против чувствительных к цефтазидиму энтеробактерий, которые не продуцировали β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), активность эртапенема, меропенема и дорипенема была равной и превосходила таковую имипенема. Однако активность эртапенема была существенно ниже против неферментирующей грамотрицательной флоры (P.aeruginosa, A.baumannii) . В отношении S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis и E.faecalis активность карбапенемов была примерно одинаковой, включая эртапенем. В отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов активность карбапенемов также была одинаковой с МПК50 1 мкг/мл и ниже.

Карбапенемы и механизмы резистентности

Резистентность к β-лактамам имеется у грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. У грамположительных бактерий не имеется механизмов резистентности, связанных с изменением свойств внешней мембраны, или ферментов, способных разрушать карбапенемы. Появление резистентности грамположительных бактерий связано с изменением пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), например с появлением ПСБ-2а с низкой аффинностью ко всем β-лактамам у резистентных к метициллину S.aureus (MRSA). У грамотрицательных бактерий наличие внешней мембраны и различных β-лактамаз приводило к появлению резистентности, связанной с продукцией инактивирующих ферментов (β-лактамаз), нарушением структуры ПСБ, снижением накопления препарата в перипластическом пространстве из-за снижения проницаемости белков-поринов внешней мембраны или эффлюксных насосов, выводящих различные антибиотики из микробной клетки. Из них наибольшее значение имеет продукция β-лактамаз и снижение клеточной проницаемости.

Бета-лактамазы расширенного спектра и класса AmpC

Продукция β-лактамаз является наиболее частым механизмом резистентности грамотрицательных бактерий. Расположение гидроэтилгруппы в положении 6 определяет высокую стабильность карбапенемов по сравнению с цефалоспоринами и пенициллинами к гидролизу β-лактамазами , в особенности цефалоспориназами (БЛРС и AmpC). Поэтому реальным отличием карбапенемов от других β-лактамных антибиотиков является именно стабильность к действию БЛРС и AmpC.

AmpC — цефалоспориназы с широким спектром активности, разрушающие пенициллины (в том числе защищенные) и большинство цефалоспоринов. Необходимым условием разрушения антибиотиков является высокий уровень продукции этого фермента микробом. У P.aeruginosa и многих энтеробактерий (E.coli, K.pneumoniae) в хромосомах содержится информация о синтезе AmpC, однако синтез начинается при определенных условиях — при контакте с антибиотиком. Такой характер образования и выделения фермента называется индуцибельным. Однако при наличии врожденной предрасположенности к гиперпродукции фермента в результате мутации может происходить его депрессия . Цефалоспориназы AmpC имеются на плазмидах некоторых энтеробактерий, наиболее часто они встречаются у K.pneumoniae и E.coli . Некоторые передающиеся плазмидами AmpC могут иметь индуцибельный фенотип. Вне зависимости от того, является ли AmpC хромосомной или плазмидной, ее гиперпродукция у энтеробактерий и P.aeruginosa приводит к резистентности почти ко всем β-лактамам. Тем не менее многие энтеробактерии — гиперпродуценты AmpC остаются чувствительными к цефепиму и карбапенемам, а большинство P.aeruginosa — гиперпродуцентов AmpC оказываются чувствительными к имипенему, меропенему и дорипенему.

Продукция БЛРС является вторым механизмом резистентности к β-лактамам. Продукция этих ферментов приводит к резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам . Источником этих ферментов для энтеробактерий оказалась Kluyvera spp. . Необходимо отметить, что этот тип β-лактамаз может быть подавлен ингибиторами β-лактамаз (сульбактам, тазобактам, клавулановая кислота), поэтому защищенные пенициллины и цефалоспорины могут сохранять свою активность в отношении продуцентов БЛРС. Однако карбапенемы считаются препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных энтеробактериями — продуцентами БЛРС . Показано, что E.coli и K.pneumoniae остаются чувствительными ко всем карбапенемам, за исключением эртапенема, и МПК90 достоверно не изменяется. МПК90 эртапенема у продуцентов БЛРС оказывается примерно в 4 раза выше, чем у «диких» штаммов .

Карбапенемазы

Кроме БЛРС и AmpC, некоторые бактерии имеют ферменты (карбапенемазы), информация о которых кодирована на хромосоме или плазмидах . Такие ферменты способны продуцировать некоторые энтеробактерии, P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Карбапенемазы представляют сложную проблему для лечения тяжелых инфекций карбапенемами, однако прямой корреляции между продукцией карбапенемаз и резистентностью к карбапенемам выявить не удалось. Одним из объяснений этого факта является различие гидролитической активности карбапенемаз в отношении различных субстратов, каковыми являются различные препараты карбапенемов . Другими причинами могут быть одновременное снижение пенетрации через бактериальную стенку (изменение структуры пориновых белков) или недоступность целевых пенициллинсвязывающих белков (наличие карбапенемаз в перипластическом пространстве). При наличии продукции карбапенемаз в клинических ситуациях не следует применять карбапенемы для лечения инфекций, вызванных такими микробами.

Резистентность, связанная с поринами

Снижение пенетрации внутрь бактериальной клетки является одним из механизмов резистентности к карбапенемам у энтеробактерий . Наиболее хорошо изучена резистентность P.aeruginosa, связанная с изменением структуры порина OprD, который осуществляет пассивный захват основных аминокислот и коротких пептидов, но также служит каналом для карбапенемов . Именно этот механизм резистентности характерен для карбапенемов и не влияет на чувствительность к другим β-лактамным АБ. У P.aeruginosa этот механизм связан с рядом генетических механизмов и приводит к повышению МПК имипенема в 4-16 раз, меропенема — в 4-32 раза, дорипенема — в 8-32 раза . Несмотря на кажущееся преимущество имипенема, его МПК становится выше уровня, который рассматривается как чувствительный (4 мкг/мл), а МПК дорипенема и меропенема остаются ниже 4 мкг/мл .

Резистентность P.aeruginosa, связанная с эффлюксом

У потенциально резистентных P.aeruginosa в хромосоме имеются гены, кодирующие информацию о нескольких эффлюксных насосах, выводящих из клетки различные антибиотики. Наиболее изученными являются Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN и MexXY. Эти насосы способны выкачивать из цитоплазмы и перипластического пространства клетки различные препараты. В результате изучения этих насосов открылись перспективы разработки новых антибактериальных препаратов, способных контролировать процесс их работы. С учетом этого стала понятной необходимость отдельного рассмотрения их роли в резистентности к имипенему, меропенему и дорипенему у P.aeruginosa.

Точно не установлены насосы, выводящие имипенем. Однако показано, что при высокой экспрессии двух эффлюксных насосов (MexCD-OprJ и MexEF-OprN) происходит значительное снижение чувствительности P.aeruginosa к имипенему. Показано, что этот механизм не связан с комбинацией β-лактамазной активности AmpC и OprD . В то же время высокая экспрессия MexCD-OprJ и MexEF-OprN приводит к достоверному снижению чувствительности к имипенему за счет снижения экспрессии OprD .

В отличие от имипенема меропенем является подходящим субстратом для эффлюксных насосов: показано, что он выводится из клеток с помощью MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN . По данным других исследований, только гиперпродукция MexAB-OprM определяет резистентность к меропенему . Влиянием этого механизма объясняется различие в резистентности к имипенему и меропенему штаммов P.aeruginosa, имеющих такие насосы. Важно отметить, что повышенная продукция MexAB-OprM не обязательно приводит к подъему МПК выше уровня чувствительности , однако свидетельствует о вероятном взаимодействии этого механизма с другими (например, резистентности, связанной с OprD) и поэтому имеет важное клиническое значение. В отношении дорипенема показано, что он является субстратом для MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN эффлюксных насосов, более подробных сведений в литературе нет . Таким образом, взаимодействие механизмов, связанных с выведением, нарушением проницаемости, β-лактамазной активности и доступности ПСБ приводит к клинически значимой резистентности к карбапенемам.

Дозирование и клиническая фармакокинетика

Все карбапенемы являются водорастворимыми веществами и вводятся внутривенно или внутримышечно из-за низкого всасывания из желудочно-кишечного тракта. Основные дозировки препаратов представлены в табл. 1.

Величина связывания с белками является важным показателем фармакокинетики и антибактериальной активности препаратов. Фармакодинамический анализ антибактериальных препаратов требует учета связывания с белками и обсуждения кинетики именно «свободного» препарата. Как показано в табл. 1, связывание с белками имипенема (20 %), дорипенема (8 %) и меропенема (3 %) существенно различается . Изменение структуры эртапенема существенно повысило дозозависимое связывание с белками: до 95 % при концентрации в плазме ниже 100 мг/л и 85 % — выше 300 мг/л. Высокая связь с белками приводит к более продолжительному выведению: период полувыведения эртапенема составляет 4 часа по сравнению с 1 часом для других карбапенемов. Фармакокинетический профиль «свободного» препарата после введения дозы 500 мг показывает его эквивалентность у имипенема, меропенема и эртапенема. При этом преимущественно почечный клиренс препарата наблюдается у имипенема, меропенема и дорипенема.

Из-за продолжительного периода полувыведения эртапенем является единственным карбапенемом, который вводится 1 раз в сутки (500 мг или 1 г) . Меропенем вводится по 500 мг или 1 г через 8 часов, а имипенем по 500 мг или 1 г через 6-8 часов. Снижение почечного клиренса требует снижения дозировки препаратов, однако при применении эртапенема этот клиренс должен быть ниже 30 мл/мин, при применении меропенема — ниже 51 мл/мин. Судорожный потенциал имипенема требует особого внимания при выборе дозировки препарата с учетом функции почек и массы тела. Снижение дозировки имипенема должно начинаться после снижения клиренса ниже 70 мл/мин и у пациентов с массой тела менее 70 кг.

Как было указано ранее, эффективность карбапенемов зависит от продолжительности интервалов между введениями препарата, когда его концентрация выше МПК. Оптимизация фармакодинамических показателей может быть достигнута с помощью введения более высокой дозы, укорочения периода между введениями и увеличения продолжительности инфузии препарата . Наиболее привлекательным методом является увеличение продолжительности инфузии, т.к. это позволяет оптимизировать фармакодинамические показатели без существенного увеличения экономических затрат. Однако продолжительность инфузии лимитирована стабильностью препарата в растворе: меропенем и имипенем при комнатной температуре должны быть введены в течение 3 часов; стабильность дорипенема достигает 12 часов . В настоящее время продолжительная инфузия карбапенемов может рассматриваться в отношении меропенема и дорипенема. Однако максимально разрешенной дозировкой меропенема являются 6 г препарата в сутки, а дорипенема — 1,5 г/сут. Для оптимизации фармакодинамических показателей необходимо применение максимальной дозы и продолжительной инфузии препарата. Фармакодинамическое моделирование показало, что применение меропенема в дозе 6 г в сутки и 3-часовой инфузии создает условия для подавления флоры, которая интерпретируется при микробиологическом тестировании, как резистентная (до 64 мкг/мл). Возможность применения дорипенема в таких ситуациях -ограничивается его низкой разрешенной суточной дозой (1,5 г).

Карбапенемы и судороги

Все β-лактамы способны вызывать судороги, особенно при неправильном дозировании в условиях нарушения функции почек или низкой массе тела, определенной хронической патологии или повышенной судорожной активности . Повышение судорожной активности было выявлено еще в процессе проведения III фазы клинического исследования имипенема, а позже — меропенема и эртапенема . Различные механизмы могут приводить к возникновению судорог, однако для карбапенемов основным механизмом является подавление рецепторов GABAa . Показано, что боковая цепь во 2-м положении 5-членого кольца карбапенемов является ответственной за это осложнение. Причем при наиболее высокой концентрации (10 ммоль/л) имипенем подавляет 95 % GABAа рецепторов, связывающих 3Н-мусцимол, меропенем подавляет 49 %, а дорипенем — 10 % . Этим механизмом объясняется возникновение судорог у 1,5-6 % пациентов, получавших имипенем . При ретроспективном исследовании дозозависимого эффекта было показано значение низкой массы тела, сниженной функции почек, наличия судорог в анамнезе, наличия другой патологии ЦНС и высоких доз имипенема/циластатина, которые нужно рассматривать в качестве факторов риска возникновения судорог . Избыточной дозой имипенема/циластатина является та, которая превышает рекомендуемую дневную дозу на 25 %, и обычная доза у пациентов с нарушением функции почек или сопутствующей патологией ЦНС. Тщательный контроль дозирования препарата позволил снизить частоту возникновения судорог до уровня, который наблюдается при применении меропенема и эртапенема (~0,5 %) .

Заключение

Карбапенемы в настоящее время -остаются наиболее надежными препаратами для лечения нозокомиальных инфекций у тяжелых пациентов, особенно в случаях инфекций, вызванных резистентной флорой. С учетом современных тенденций роста и распространения резистентности нозокомиальной флоры карбапенемы являются основными препаратами для лечения инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными микробами (энтеробактериями, P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Разрешенные суточные дозы и возможность продленной инфузии позволяют рассматривать меропенем как единственный препарат, фармакодинамика которого может быть оптимизирована для подавления флоры, которая с микробиологических позиций определяется резистентной к меропенему и другим карбапенемам.

Список литературы

1. Chow J.W. et al. // Ann. Intern. Med. — 1999. — 115. — 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Infect. Dis. — 1987. — 9. — 1065-1078.
3. Phelps C.E. // Med. Care. — 1989. — 27. — 193-203.
4. Firtsche T.R. et al. // Clin. Microbiol. Infect. — 2005. — 11. — 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 2004. — 54. — 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrob. Chemother. — 2004. — 53 (Suppl. 2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999. — 43. — 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. — 1996. — 49. — 199-209.
10. Davis T.A. et al. // ICAAC. — 2006 (Abstract C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. // Jpn. J. Chemo-ther 2005. — 53 (Suppl. 1). — 56-69.
12. Craig W. // Diagn. Microbiol. Infect Dis. — 1995. — 22. — 89-96.
13. Craig W. // Clin. Infect. Dis. — 1998. — 26. — 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. — 1991. — 74. — 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. Dis. — 1985. — 152. — 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. Dis. — 1985. — 152. — 373-378
17. DeRyke C.A. et al. // Drug. — 2006. — 66. — 1-14.
18. Hanberger H. et al. // Eur. J. Clin Microbiol. Infect. Dis. — 1991. — 10. — 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimicrob. Agents Chtmother. — 1984. — 26. — 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. chemother. — 1986. — 18. — 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimicrob. chemother. — 1989. — 24 (Suppl. 1). — 225-231.
22. Odenholt I. // Expert Opin. Investig. Drugs. — 2001. — 10. — 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J. Chemother. — 2005. — 53 (Suppl.1). — 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimicrob. chemother. — 2003. — 52. — 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. // Ann. Pharmacother. — 1994. — 28. — 1045-1054.
26. Jones R.N. // Am J. Med. — 1985. — 78 (Suppl. 6A). — 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. chemother. — 2005. — 55. — 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1998. — 42. — 94-99.
29. Cassidy P.J. // Dev. Ind. Microbiol. — 19881. — 22. — 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 1996. — 6. — 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. // Curr. Pharm. Des. — 1999. — 5. — 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrob. chemother. — 2003. — 52. — 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimicrob. chemother. — 2002. — 40. — 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2006. — 50. — 1123-1129.
35. Bradford P.A. // Clin Microbiol. Rev. — 2001. — 14. — 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 1994. — 13 (Suppl. 1). — 2-11.
37. Bonnet R. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 1-14.
38. Bradford P.A. et al. // Clin. Infect. Dis. — 2004. — 39. — 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diag. Microbiol. Infect. Dis. — 2005. — 52. — 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Expert Opin. Investig. Drugs. — 2002. — 11. — 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2001. — 45. — 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2001. — 45. — 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48. — 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999. — 43. — 1669-1673.
46. Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1990. — 34. — 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. — 1990. — 265. — 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. — 2004. — 236. — 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1993. — 37. — 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1999. — 43. — 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. — 2006. — 59. — 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2005. — 49. — 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1995. — 39. — 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infect. Dis. — 2005. — 40. — S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1995. — 39. — 645-649.
56. Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2000. — 44. — 3322-3327.
57. Physicians’ Desk Reference. — Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. — 2004. — 26. — 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // American Society of Health-System Pharmacists. — San Francisco, 2007. — Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Am J. Med. — 1988. — 84. — 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neuropharmacology. — 1989. — 28. — 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 1988. — 32. — 758-760.
63. Barrons R.W. et al. // Ann. Pharmacother. — 1992. — 26. — 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Cong. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2007. — Abstr. P834
65. Day L.P. et al. // Toxicol. Lett. — 1995. — 76. — 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Res. — 1992. — 18. — 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Toxicology. — 2006. — 222. — 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. // Ann. Pharmacother. — 1990. — 24. — 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. // Ann. Pharmacother. — 1993. — 27. — 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 2006. — 58. — 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Drugs. — 2005. — 65. — 2151-2178.

Карбапенемы обладают ультрашироким спектром действия, бактерицидным эффектом. Карбапенемы назначают, если не действует 4 поколение цефалоспоринов.

1 поколение – имипенем – разрушается дегидропептидазой-1 почек, поэтому комбинируют с ингибитором дегидропептидазы-1 циластатином 1:1; комбинированные препараты – тиенам, примаксин

2 поколение – меропенем

Вводят в/В, в/М 2-4 раза в сутки, хорошо проникают в полости и ткани, в т.ч. в с-м жидкость.

Спектр действия

Спектр действия: ультраширокий – заменяют комбинацию из 2-4 антибиотиков. 2 поколение более активно в отношении энтеробактерий и псевломонад. Природная устойчивость у хламидий, микоплазм, коринебактерий, микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых видов псевдомонад, т.к.внутрь клетки антибиотик не проникает.

Показания к применению

Показания : резервные антибиотики при тяжелых инфекционных заболеваниях, имеющих аэробно-анаэробный характер. В послеоперационном периоде, в гинекологии, при сепсисе, менингите, осложненных инфекциях МВП, интенсивной терапии новорожденных, 2 поколение + менингит, вызванный полирезистентными Гр- бактериями.

Побочные эффекты

Побочные эффекты: карбапенемы относительно малотоксичны –

• возможны аллергические реакции,
• местно-раздражающее действие,
• тромбофлебит,
• диспепсия,
• кандидоз,
• редко – нефротоксичность, тремор, гипертонус мышц, парестезии, псевдомембранозный колит.

Поколения карбапенемов

Известно два поколения карбапенемов:

поколение:

• имипенем,
• тиенам,
• промаксин.

поколение:

• меропенем (меронем).

Тиенам и примаксин представляют комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1:1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, фермента, разрушающего имипенем в почках. Меропенем названным энзимом не разрушается.

Фармакодинамика карбапенемов

Карбапенемы — бета-лактамные антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки в момент митоза. При этом их механизм действия имеет целый ряд важных особенностей. Они значительно лучше и быстрее, чем другие бета-лактамные препараты проникают в микробную клетку. Карбапенемы для этого используют не только F-пориновые трансмембранные белки (как и многие другие антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, тетрациклины, левомицетин), но и специальные Д2-белки, так как их молекулы значительно меньше.

Кроме того, у них очень высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ), которых обнаружено уже 8 типов. Причем они могут связываться и с таким труднодоступным белком как ПСБ-2, синтезируемый определенными штаммами микроорганизмов (например, энтерококками, пневмококками и др.), устойчивыми ко многим антибиотикам. Названные особенности в механизме действия карбапенемов во многом объясняют их большой спектр действия.

Фармакологическое действие карбапенемов:

Фармакологический эффект карбапенемов – бактерицидный. При этом необходимо отметить, что у карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект, длящийся 7-10 ч. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не способны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершающие борьбу с инфекцией. В отличие от других бета-лактамных антибиотиков, только у карбапенемов постантибиотический эффект направлен и против Гр. «+», и против Гр. «-» бактерий. Еще одна особенность действия карбапенемов – способность подавлять выработку и освобождение эндотоксинов Гр. флорой, что предотвращает возникновение серьезных гемодинамических нарушений.

Карбапенемы – высокоактивные антибиотики. Их средние терапевтические концентрации близки к МПК. Это самые активные препараты в отношении Гр. « + » флоры и бактероидов, что касается Гр. * – » флоры, то они уступают только фторхинолонам. Подавление быстрорастущих микроорганизмов происходит в течение 2-8 ч, а медленно делящихся – в течение 8-20 ч.

Спектр действия карбапенемов

Спектр действия – ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекдионных препаратов. Карбапенемы влияют на Гр. «+» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая энтерококки, листерии и CI. difficile, хотя чувствительность последних к этим антибиотикам низкая (МПК > 8 мкг/мл). В спектре их действия оказываются Гр. «-» микроорганизмы (аэробы и анаэробы), включая серрадии, псевдомонады, цитробактер, ацинетобактер и энтеробактер. Другими словами, спектр действия карбапенемов способен охватить такой перечень микроорганизмов, для элиминации которых обычно применяют четыре антибактериальных препарата, например – цефалоспорин III поколения, аминогликозид, метронидазол и ампициллин.

Меропенем менее активен (в 2-4 раза), чем тиенам и примаксин, в отношении стафилококков (золотистого, эпидермального, сапрофитного, коагулазонегативных), но более активен (в 2 – 8 раз) в отношении Гр. «-» энтеробактерий и псевдомонад.

Однако следует назвать микроорганизмы, у которых есть первичная (природная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии туберкулеза и лепры, флавобактерии, особый штамп энтерококка (Enterococcus faecium), разновидности псевдомонад (Ps. cepacia и Xanthomonas maltophilia), метициллинрезистентные стафилококки и грибки.

Вторичная (индуцированная) резистентность микроорганизмов к карбапенемам развивается редко и медленно. Исключением являются только псевдомонады, золотистый и эпидермальный стафилококк и ацинетобактер. У этих микробов быстро возникает устойчивость к данным антибиотикам. Необходимо подчеркнуть, что сами карбапенемы не разрушаются ни хромосомными, ни плазмидными бета-лактамазами, но индуцируют выработку хромосомных бета-лактамаз ко всем другим бета-лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами. По этой же причине не имеет смысла назначать бета-лактамы после применения карбапенемов.

Карбапенемы детям — инструкция по применению

Карбапенемы вводят только парентерально (в/в, в/м). Причем препараты, предназначенные для внутривенного введения можно вводить только внутривенно. Их разводят в буферном растворе натрия гидрокарбоната и вводят болюсно медленно, в течение 5-7 мин. Для инфузионного, капельного введения препарат разводят или в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы и вводят в течение 30-60 минут.

Препарат в приготовленном виде надо хранить в холодильнике (+4 °С) не дольше 24 ч до момента инъекции, применение карбапенемов после истечения этого срока противопоказано. Препараты, предназначенные для внутримышечного введения, можно вводить только внутримышечно. Их разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором. Получается суспензия, которую хранят в холодильнике не дольше 4 ч до момента инъекции.

Биоусвоение из мышц составляет более 75%. С белками плазмы крови связывается 15-25% тиенама или примаксина и 2% меропенема. Поэтому после их введения в крови возникает высокая концентрация свободного препарата, готового проникать в ткани и оказывать действие. У них большой объем распределения, но тем не менее при гемодиализе происходит их выведение из организма, что необходимо помнить в случае передозировки. Меропенем лучше других проникает в ЦНС. Период полуэлиминации при внутривенном введении равен 1 ч (у новорожденных – 2 ч), при внутримышечной инъекции – 2,6 ч.

Кратность назначения препаратов:

• при внутривенном введении для тиенама, примаксина – 4 раза в сутки; меропенема – 3 раза в сутки;
• при внутримышечном введении – 2 раза в сутки.

Имипенем в щеточной кайме тубулярного эпителия проксимальных канальцев почек под влиянием дегидропептидазы I превращается в нефротоксичные продукты. Поэтому чистый имипенем практически не используют. В клинической практике применяют тиенам и примаксин, которые, как уже было сказано, содержат ингибитор дегидропептидазы I. Меропенем, в силу особенности своего химического строения, не превращается в токсичные для почек вещества.

Экскреция осуществляется главным образом в неизмененном виде почками (тиенам, примаксин – 50%, меропенем – 70%) за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

При почечной недостаточности применение препаратов следующее: необходимо изменить режим дозирования при внутривенном введении, если Cl кр < 80 мл/мин; при внутримышечном, если Cl кр < 30 мл/мин. Однако, следует отметить, что карбапенемы можно вводить даже при Cl кр < 5 мл/мин, если у больного каждые 48 ч проводят гемодиализ.

Взаимодействие с другими препаратами

Карбапенемы нельзя вводить вместе с другими незащищенными бета-лактамными антибиотиками (возникает антагонизм).

Применение карбапенемов в одном шприце с другими препаратами не рекомендуют (химическое взаимодействие).

У карбапенемов большая широта терапевтического действия, это малотоксичные препараты.

• При в/м введении – боль в месте инъекции; при в/в – уплотнение вен, тромбофлебит.
• Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия. Следует отметить, что перекрестная реакция с другими бета-лактамными антибиотиками возникает крайне редко.
• Суперинфекция (кандидоз).
• Нефротоксичность (чаще при использовании имипенема).
• При внутривенном введении тиенама или примаксина, но не меропенема, у больных с нарушенной функцией почек и заболеванием ЦНС (менингитом, черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией) могут появиться слабость, тремор, гипертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги.
• Другие осложнения описаны как единичные случаи: артериальная гипертензия; повышение активности печеночных энзимов и уровня билирубина в сыворотке крови; псевдомембранозный (или геморрагический) колит; агранулоцитоз, генерализованная панцитопения.

Клинико-фармакологическая группа

Антибиотик группы карбапенемов

Форма выпуска, состав и упаковка

0.5 г — флаконы (1) — пачки картонные.
0.5 г — флаконы (10) — коробки картонные.
0.5 г — флаконы (50) — коробки картонные.

Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Вспомогательные вещества: натрия карбонат.

1 г — флаконы (1) — пачки картонные.
1 г — флаконы (10) — коробки картонные.
1 г — флаконы (50) — коробки картонные.

Фармакологическое действие

Оказывает бактерицидное действие (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. Практически не разрушается в почечных канальцах де-гидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином — специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксичные продукты метаболизма, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин. Бактерицидные и бактериостатические концентрации практически не различаются. Взаимодействует с рецепторами — специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки, подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пснициллиназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирую-щие и пенициллиназопродуцирующие).

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytic, Propionibacterium acnes.

Фармакокинетика

При внутривенном введении (в/в) 250 мг в течение 30 мин максимальная концентрация (Cmax) в плазме — 11 мкг/мл, для дозы 500 мг — 23 мкг/мл, для дозы 1,0 г — 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для Cmax и площади под кривой «концентрация — время» (AUC) нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2,0 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении 500 мг в течение 5 мин Cmax — 52 мкг/мл, 1,0 г -112 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови — 2 %.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (СМЖ) больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. Период полувыведения (T1/2) — 1 ч, у детей до 2 лет — 1,5 — 2,3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками — 70 % в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), требуется коррекция дозы. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T1/2 — 1,5 ч. Меропенем выводится при гемодиализе.

Показания

Инфекционно-воспалительные заболевания (монотерапия или в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами (ЛС)), вызванные чувствительными к меропенему возбудителями:

Инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальные);

Интраабдоминальные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит);

Инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);

Инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);

Инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит, пельвиоперитонит);

Бактериальный менингит;

Септицемия, подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильной нейтропенией (эмпирическое лечение в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми ЛС).

Противопоказания

Гиперчувствительность к меропенему или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе;

Детский возраст до 3 мес.

С осторожностью

Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами, пациентам с колитами.

Дозировка

Внутривенно (в/в) болюсно или инфузионно.

Взрослым и детям старше 12 лет — 500 мг каждые 8 ч при пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекционио-воспалительных заболеваниях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей ; 1,0 г каждые 8 ч при госпитальной пневмонии, перитоните, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с симптомами фебрильной нейтропении, септицемии ; 2,0 г каждые 8 ч при менингите .

При

Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо ввести рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.

Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью , пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин).

Детям в возрасте от 3 мес до 12 лет — 10-20 мг/кг каждые 8 ч, в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. Детям до 12 лет, но с массой тела более 50 кг , следует использовать дозы для взрослых. При менингите — 40 мг/кг каждые 8 ч.

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

Приготовление и введение растворов препарата:

— для внутривенной болюсной инъекции разводить водой для инъекций до концентрации раствора 50 мг/мл (10 мл на каждые 500 мг), вводить в течение 5 мин.

— для внутривенной инфузии разводить в 50-100 мл совместимого инфузионного раствора (0,9 % раствор натрия хлорида, 5-10 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы с 0,225 % натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы с 0,15 % калия хлорида, 2,5 и 10 % раствор маннитола), вводить в течение 15-30 мин.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастралыюй области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха; кандидоз слизистой оболочки полости рта; псевдомембранозный колит.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ЛДГ.

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность, отек в месте введения.

Прочие: ложноположительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия, инфаркт миокарда, снижение или повышение артериального давления, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, одышка.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Возможна передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек, гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Может уменьшить концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови.

Особые указания

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Опыт применения меропенема у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом отсутствует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Применения препарата при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Противопоказано детям до 3 мес.

При нарушениях функции почек

При хронической почечной недостаточности (ХПН) дозу корректируют в зависимости от КК:

При нарушениях функции печени

Коррекция дозы не требуется у больных с печеночной недостаточностью

Применение в пожилом возрасте

Коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов с нормальной функцией почек (КК более 50 мл/мин).

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия и сроки хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.

По истечении срока годности препарата, неиспользованные флаконы осторожно вскрыть, содержимое растворить в большом количестве воды и слить в канализацию.

Описание препарата МЕРОПЕНЕМ основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Карбапенемы (имипенем-циластатпин, меропенем) - это сравнительно новый класс антибиотиков, структурно связанный с бета-лактамными антибиотиками, но имеющий наиболее широкий спектр антимикробного действия, включающий многие грамположитель- ные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Механизм действия карбапенемов основан на связывании их со специфическими бета-лактамотропны- ми белками клеточной стенки и торможении синтеза пептидогликана, приводящем к лизису бактерий. Первым препаратом из этой группы был полусинтетиче- ский антибиотик имипенем. Он оказывает бактерицидное действие против грамотрицательных, грамположительных микроорганизмов, анаэробов, enterobacter (энтеробактерий), угнетая синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с РВР2 и РВР1, что приводит к нарушению процессов элонгации. Одновременно он ус-

тойчив к действию бета-лактамаз, но разрушается дегидропептидазами почечных канальцев, что приводит к снижению его концентрации в моче, поэтому его обычно вводят с ингибиторами почечной дегидропептидазы - циластатином в форме коммерческого препарата «притаксин».

Имипенем хорошо проникает в жидкости и ткани, включая и цереброспинальную жидкость. Вводится обычно в дозе 0,5-1,0 г внутривенно каждые 6 часов. Период полувыведения препарата составляет 1 час.

Роль имипенема в терапии до конца не определена. Препарат успешно используется при инфекциях, вызываемых чувствительными микроорганизмами, резистентными к другим препаратам. Особенно эффективен для лечения смешанных аэробно-анаэробных инфекций, однако синегнойная палочка может быстро стать резистентной к нему. В этом случае вводят одновременно антибиотик из группы аминогликозидов и имипенем.

Среди побочных эффектов, вызываемых имипене- мом, отмечается тошнота, рвота, кожные реакции, диарея. Больные с аллергическими реакциями на пенициллин могут давать аллергию на имипенем.

К этой группе относится антибиотик меропенем, который почти не разрушается почечными дегидропептидазами, и поэтому более эффективен против синегнойной палочки и действует на штаммы, резистентные к имипенему.

По механизму, характеру и спектру антимикробного действия аналогичен имипенему. Антимикробная активность проявляется против грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов. По своей антибактериальной активности меропенем почти в 5- 10 раз превосходит имипенем, особенно против грамположительных кокков и стрептококков. В отношении стафилококков и энтерококков меропенем значи-

тельно более активен, чем цефалоспорины 3-го поколения.

Меропенем обладает бактерицидным действием в концентрациях, близких к бактериостатическим. Стабилен к действию бета-лактамаз бактерий, в связи с чем проявляет активность в отношении многих микроорганизмов, резистентных к другим препаратам. Так как он хорошо проникает через тканевые барьеры, его целесообразно применять при тяжелых инфекциях, таких как пневмонии, перитониты, менингиты, сепсис.

Меропенем является антибиотиком выбора в качестве монотерапии внутрибольничной инфекции.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

К группе цефалоспоринов относятся препараты, полученные на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Все цефалоспорины, как и другие β-лактамные антибиотики, характеризуются единым механизмом действия. Отдельные представители существенно отличаются по фармакокинетике, выраженности антимикробного действия и стабильности к бета-лактамазам (Цефазолин, Цефотаксим, Цефтазидим, Цефепим и др.). Цефалоспорины используют в клинической практике с начала 1960 г., в настоящее время их делят на четыре поколения и в зависимости от применения - на препараты для парентерального и перорального введения.

Препараты 1-го поколения наиболее активны в отношении грамположительных бактерий, не обладают устойчивостью к бета-лактамазам - Цефалексин (Кефлекс), Цефазолин (Кефзол), Цефаклор , Цефадроксил (Биодроксил).

Препараты 2-го поколения проявляют высокую активность в отношении грамотрицательных возбудителей, сохраняют активность к грамположительным бактериям и повышают устойчивость к беталактамазам - Цефамандол, Цефаклор (Цеклор), Цефуроксим (Аксетин, Зинацеф), Цефуроксим аксетил (Зиннат).

Препараты 3-го поколения высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, не инактивируются многими бета-лактамазами (исключая расширенного спектра и хромосомные) - Цефотаксим (Клафоран), Цефоперазон (Цефобид), Цефтриаксон (Азаран, Роцефин), Цефтазидим (Фортум), Цефтибутен (Цедекс), Цефиксим (Супракс).

Препараты 4-го поколения обладают высоким уровнем антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивы к гидролизу хромосомными бета-лактамазами - Цефепим (Максипим, Максицеф), Цефпиром (Кейтен).

Комбинированные цефалоспорины способствуют повышению и поддержанию эффективной концентрации антибиотика и усиливают антимикробную активность препарата: Цефоперазон + Сульбактам (Сульперазон, Сульперацеф).

Цефалоспорины с более выраженной устойчивостью к бета-лактамазам (цефазолин, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим и др.). Оральные цефалоспорины (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим, цефтибутен) активны в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы.

Общие подходы к использованию цефалоспоринов:

• инфекции, вызываемые возбудителями, не чувствительными к пенициллинам, например, клебсиеллы и энтеробактерии;
• в случае проявления аллергических реакций на пенициллин цефалоспорины являются антибиотиками резерва первой очереди, однако у 5-10% больных наблюдается перекрестная аллергическая чувствительность;
• при тяжелых инфекциях используют в комбинации с полусинтетическими пенициллинами, особенно ацилуреидопенициллинами (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин);
• могут применяться при беременности, не обладают тератогенными и эмбриотоксическими свойствами.

Показаниями к назначению являются внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции нижних и верхних дыхательных путей и органов малого таза. Цефалоспорины применяют при инфекции, вызванной гонококками, для лечения гонореи применяют цефтриаксон, цефотаксим, цефиксим. В терапии лечения менингита используют препараты, которые проникают гематоэнцефалический барьер (цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим). Цефалоспорины 4-го поколения используют для лечения инфекций на фоне иммунодефицитных состояний. Во время применения цефоперазона и в течение двух дней после лечения этим антибиотиком следует избегать употребления алкогольных напитков во избежание развития дисульфирамоподобной реакции. Непереносимость алкоголя возникает вследствие блокады фермента альдегиддегидрогеназы, накапливается токсичный ацетальдегид и возникает чувство страха, озноб или жар, затрудняется дыхание, усиливается сердцебиение. Возникает ощущение нехватки воздуха, падение артериального давления, больного мучает неукротимая рвота.

Карбапенемы

Карбапенемы применяют в клинической практике с 1985 г., препараты этой группы имеют широкий спектр антимикробной активности, к ним чувствительны «гр+» и «гр-» бактерии, включая и синегнойную палочку. Основными представителями являются Имипенем, Меропенем и комбинированный препарат Тиенам (Имипенем + Циластатин). Имепенем разрушается в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I , поэтому его комбинируют с циластатином, подавляющим активность этого фермента. Препараты устойчивы к бета-лактамазам, хорошо проникают в ткани и жидкости организма. Применяются при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистенной и смешанной микрофлорой, осложненных инфекциях мочевыделительной системы и органов малого таза, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Меропенем используют для лечения менингита. Карбапенемы нельзя сочетать с другими β-лактамными антибиотиками ввиду их антагонизма, а также смешивать в одном шприце или инфузионной системе с др. препаратами!

Взаимодействие β-лактамных антибиотиков с другими ЛС