Диагностика и лечение рака печени в отделении детской онкологии мц "ихилов" в тель-авиве. Первичные опухоли печени у детей

Первичные опухоли у детей младшего возраста встречаются редко. В двух третях случаев их обнаруживают на первом году жизни. Опухоли могут развиваться из гепатоцитов и/или поддерживающих структур. Вторичные опухоли крайне редки, обычно наблюдаются при нейробластоме надпочечников.

Диагноз

Биохимические показатели могут быть не изменены. Самыми частыми отклонениями являются высокая активность ГГТП и повышенный уровень α 2 -глобулина в сыворотке. Возможно увеличение концентрации α-фетопротеина. Локализацию и размеры опухоли необходимо уточнить с помощью УЗИ, КТ и, при необходимости, ангиографии.

Прицельная биопсия печени обычно служит надёжным методом подтверждения диагноза.

Мезенхимальная гамартома

Мезенхимальная гамартома - редкая аномалия развития, в основном жёлчных протоков. Обнаруживается у детей младше 2 лет. Лечение консервативное, при необходимости гамартому иссекают.

Злокачественная мезенхимома (недифференцированная саркома)

Выявляется у детей в возрасте 6-12 лет. При гистологическом исследовании определяется саркома с розовыми ШИК-положительными включениями в цитоплазме. Опухоль иссекают, затем назначают химиотерапию. Имеются данные о длительной выживаемости больных.

Аденомы

Аденомы - редкие опухоли, не склонные к озлокачествлению, которые со временем могут подвергаться обратному развитию. Состоят из балок гепатоцитов, имеют фиброзную капсулу. Лечение консервативное.

Гепатоцеллюлярная карцинома

ГЦК обычно обнаруживают у детей старше 5 лет, чаще у мальчиков. Как правило, это крупная одиночная опухоль с поздним метастазированием. Цирроз печени может отсутствовать.

В большинстве случаев причиной служит вирусный гепатит В или С, особенно на Дальнем Востоке. ГЦК может также развиваться при гигантоклеточном гепатите, атрезии жёлчных путей, поликистозе печени (включая врождённый фиброз печени), тирозинозе и гликогенозах.

Проявления заболевания включают уменьшение массы тела, выбухание живота, как правило, в правом верхнем квадранте, боли, асцит и желтуху. Иногда в опухоли обнаруживают очаги обызвествления.

Лечение

Единственным обнадёживающим методом лечения является удаление опухоли, однако сделать это удаётся редко. Рост и развитие ребёнка после лобэктомии не нарушаются. Для уменьшения размеров опухоли перед резекцией применяют химиотерапию.

У больных с фиброламеллярной формой прогноз значительно лучше и чаще имеется возможность удаления опухоли.

Гепатобластома

Эта редкая опухоль состоит из эпителиального и мезенхимального элементов, обычно выявляется у детей в возрасте до 3 лет и приводит к смерти в возрасте до 5 лет.

Сообщалось о её сочетании с гем и гипертрофией, опухолью Вильмса, фетальным алкогольным синдромом и полипозом толстой кишки у матери. Продукция опухолью хорионического гонадотропина может приводить к преждевременному половому созреванию.

Иногда опухоль сочетается с гиперхолестеринемией.

Химиотерапия может увеличить продолжительность жизни больного и сделать возможной резекцию печени. Трансплантация печени приводит к снижению уровня хорионического гонадотропина.

Прогноз определяется степенью дифференцировки опухоли.

Гемангиоэндотелиома у грудных детей

Эта сосудистая, обычно доброкачественная опухоль у грудных детей состоит из выстланных эндотелием каналов, имеющих размеры капилляров, и может сочетаться с гемангиомами кожи. Выявляется в возрасте до 6 мес как объёмное образование в животе. Наличие артериовенозных шунтов в опухоли обусловливает развитие сердечной недостаточности. В эпигастральной области иногда выслушивается систолический шум. При разрыве опухоли развивается гемоперитонеум. Опухоль часто сочетается с пороками развития.

Микроангиопатический гемолиз в аномальных, извитых, узких сосудах опухоли приводит к тяжёлой анемии и тромбоцитопении.

При КТ выявляется типичная картина гемангиомы. Для динамического наблюдения используют УЗИ.

Лечение симптоматическое. При рефрактерной сердечной недостаточности или разрыве опухоли производят эмболизацию ветвей печёночной артерии. Прогноз благоприятный.

Лечение

При опухолях типа первичной карциномы единственной надеждой на излечение служит иссечение опухоли. При доброкачественных заболеваниях эта операция приводит к излечению больного. Даже при злокачественных новообразованиях возможно выздоровление, так как опухоли обычно одиночные, крупные и поздно метастазируют. В любом случае часто используют паллиативное лечение. После лобэктомии печени нарушений роста и развития ребёнка не происходит.

При невозможности резекции печени прогноз чрезвычайно неблагоприятный.

Признаки и симптомы опухолей печени

Наиболее частым проявлением опухолей печени у детей является увеличение размеров живота и определяемое уплотнение. Из других симптомов следует отметить потерю аппетита и похудение. Жидкий стул или запоры встречаются редко.

Малокровие (анемия), повышение температуры, рвота и желтуха обычно появляются при далеко зашедшем опухолевом процессе, причем чаще у больных гепатоцеллюлярным раком.

В редких случаях у больных гепатобластомой отмечается преждевременное половое созревание за счет выработки опухолью гормона - человеческого хорионического гонадотропина.

Диагностика опухолей печени

При ощупывании живота можно определить один или несколько опухолевых узлов в правом подреберье. Расширенная венозная сеть на передней брюшной стенке и асцит (жидкость) в животе может указывать на поражение печеночных вен и нижней полой вены.

Наиболее необходимым лабораторным методом диагностики злокачественных опухолей печени является определение в крови уровня особого белка - альфа-фетопротеина (АФП). Уровень его повышен у большинства пациентов с гепатобластомой и у 50% детей с гепатоцеллюлярным раком.

Увеличение количества тромбоцитов (тромбоцитоз) периферической крови является одним из признаков гепатобластомы.

(взятие кусочка опухоли для микроскопического изучения) при помощи пункции или во время операции выполняется в тех случаях, когда данные проведенного всестороннего обследования сомнительны.

Рентгенография грудной клетки дает возможность обнаружить метастатическое поражение легочной ткани, которое встречается в 20% случаев на момент диагностики основной опухоли.

Рентгенография брюшной полости позволяет выявить кальцификаты (обызвествления) в опухолях печени и исключить другие опухолевые заболевания, например, метастазы нейробластомы.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) помогает подтвердить происхождение опухоли из печени, уточнить ее расположение и распространение в органе, выявить поражение печеночных сосудов.

Компьютерная томография (КТ) с контрастированием, магнитно-резонансная томография (МРТ), радиоизотопное сканирование печени, ангиография (контрастное исследование сосудов) применяются для получения дополнительной информации, необходимой при планировании объема операции.

Определение стадии (распространенности) злокачественных опухолей печени

После всестороннего обследования уточняется стадия заболевания, которая важна для планирование лечения и оценки прогноза (исхода) болезни.

I стадия - опухоль полностью удалима.

II стадия - после удаления опухоли остаются отдельные опухолевые клетки.

III стадия - разрыв опухоли во время операции, наличие пораженных лимфатических узлов или лишь частичное удаление опухоли.

IV стадия - наличие отдаленных метастазов

Лечение опухолей печени

Основным методом лечения опухолей печени является . Прогноз (исход) заболевания в основном зависит от того, насколько радикально (полностью) удалена опухоль.
Оперативное вмешательство у детей с гепатоцеллюлярным раком затруднено в связи с тем, что обычно имеются множественные опухолевые узлы внутри печеночной ткани.

Предоперационная химиотерапия с использованием винкристина, платины, адриамицина (доксорубицина), вепезида позволяет в ряде случаев уменьшить размеры гепатобластомы, что дает возможность в дальнейшем выполнить полное удаление опухоли.
В послеоперационном периоде химиотерапия назначается для уничтожения оставшихся опухолевых клеток. У больных с гепатоцеллюлярным раком химиотерапия малоэффективна.

Лучевая терапия может быть применена лишь с паллиативной целью для снятия боли и уменьшения проявлений желтухи.

Результаты лечения злокачественных опухолей печени

Исход заболевания целиком зависит от стадии опухоли и радикальности оперативного вмешательства.
Так, у больных с гепатобластомой выживаемость в течение 2.5 лет при I стадии составляет более 90%, а у детей с IV стадией - менее 30%.

В целом, с учетом всех стадий заболевания, выживаемость в течение 2,5 лет у больных с гепатобластомой выше, чем у пациентов с гепатоцеллюлярным раком и составляет соответственно 60% и 15%.

Что происходит после окончания лечения?

После завершения всей программы лечения больные должны находиться под постоянным наблюдением врачей и проходить обследование (рентгенография грудной клетки, УЗИ, КТ, МРТ).

Важным методом исследования является определение уровня АФП, на основании которого можно судить об эффективности лечения и возникновении рецидива (возврата) болезни.

Несмотря на то, что опухоль печени у детей – явление достаточно редкое, тем не менее, 70% из них относится к числу . В этом ряду гепатобластомы занимают лидирующую позицию – на их долю приходится 80% случаев первичных злокачественных новообразований печени.

Понятие о болезни и статистика

Согласно данным зарубежной медицинской статистики, среди населения Европы и Северной Америки на долю первичного рака печени приходится чуть более 1% случаев детского и 10% всех прочих видов рака .

Гепатобластомой называют злокачественное низкодифференцированное новообразование печени, имеющее эмбриональное происхождение. Именно поэтому ее так часто обнаруживают у грудничков до года и у малышей до трех лет. Случаи выявления гепатобластом у детей старше пяти лет крайне редки.

Развивающаяся чаще всего в тканях правой доли печени, гепатобластома представляет собой плотное бескапсульное новообразование (оно может быть как одиночным, так и множественным) желто-белой окраски, напоминающее узел и способное вырабатывать желчь.

Свободно прорастающая в ткани пораженного органа, гепатобластома отличается ярко выраженным дольчатым строением и наличием очагов некроза и кровоизлияний.

Ткани гепатобластомы содержат большое количество незрелых и относящихся к разным стадиям развития гепатоцитов, совершенно непригодных для выполнения присущих им функций в силу недостаточной развитости этих клеток.

На фото показана гепатобластома печени

Микроскопический анализ тканей, составляющих основу гепатобластом, позволяет разделить их на два морфологических типа:

• эпителиальные;
• смешанные.

Причины злокачественной опухоли

Какие-либо точные причины, провоцирующие развитие гепатобластомы, современной медицине до сих пор неизвестны. Медицинская статистика констатирует, что гепатобластома нередко выявляется у детей, страдающих наследственными аномалиями, наделенными склонностью к озлокачествлению.

К числу таких аномалий относятся:

• синдром Видемана-Беквита;
• гемигипертрофия (асимметрия лица и тела);
• семейный аденоматозный ;
• наследственная тирозинемия (болезнь, характеризующаяся поражением сразу трех жизненно важных органов: поджелудочной железы, печени и почек).

Нередки случаи сочетания гепатобластом с (злокачественными опухолями почек). Иногда толчком к развитию злокачественной опухоли печени является гепатит B, перенесенный грудным младенцем, а также инфицирование его организма яйцами глистов ().

Есть предположение о наличии взаимосвязи между вероятностью развития гепатобластомы и приемом некоторых оральных контрацептических средств будущей матерью (даже до наступления беременности).

К числу серьезных факторов риска относят также выраженный алкогольный синдром плода и наличие гликогеновой болезни первого типа.

Симптомы гепатобластомы

Для гепатобластомы начального периода развития характерно бессимптомное протекание. Первые проявления и характерная клиническая картина появляются, когда заболевание, прогрессируя, достигает стадии метастазирования.

К числу специфических проявлений гепатобластомы можно отнести наличие:

• увеличившегося в объеме, выбухающего живота;
• объемного уплотнения, локализующегося в области правого подреберья;
• выраженного болевого синдрома.

Дальнейшее прогрессирование злокачественной опухоли печени приводит к утрате аппетита, некоторому снижению массы тела, повышенной слабости, общему недомоганию и легкой тошноте. Наличие диспепсических расстройств, проявляющихся в развитии изжоги, отрыжки, рвоты, нарушениях стула (в виде запоров или поноса) при гепатобластоме отмечается крайне редко.

Присоединение рвоты, желтушность кожных покровов, резкое снижение массы тела, стойкое повышение температуры тела до уровня фебрильных значений является свидетельством того, что опухолевый процесс достиг своей финальной стадии.

В очень редких случаях, когда опухолевые ткани продуцируют специфическую гормональную субстанцию – хорионический гонадотропин (именуемый гормоном беременности), у ребенка может наблюдаться раннее половое созревание.

Гепатобластомы относятся к категории быстрорастущих злокачественных новообразований. Учитывая обстоятельство, что через печень проходит ряд крупных артерий и вен, относящихся к большому кругу кровообращения, гепатобластомы обладают высокой вероятностью метастазирования в ткани костей, легких, головного мозга и органы брюшной полости. Путь метастазирования – гематогенный.

Диагностика печени у детей

Методы диагностики гепатобластом не отличаются специфичностью. Учитывая бессимптомность протекания болезни, очень редко удается обнаружить гепатобластому на ранних сроках ее возникновения.

В подавляющем большинстве случаев выявленная опухоль имеет уже большие размеры, но, к счастью для пациента, метастазы еще отсутствуют.

В современных клиниках проводится полная патологическая экспертиза, делающая особый акцент на анализ параметров печени.

• При физикальном осмотре малыша специалист без труда определяет наличие уплотнения, расположенного в области правого подреберья.
• Поскольку чревата развитием сильного кровоизлияния (геморрагии), врачи предпочитают прибегать к ранней пробной лапаротомии (операции, открывающей доступ к внутренним органам через микроразрез брюшной стенки). В ходе ревизии брюшной полости для лабораторных анализов берут образцы опухолевой ткани и лимфатических узлов, расположенных вплотную к гепатобластоме. Иногда в ходе диагностической лапаротомии специалисту удается осуществить полную резекцию (удаление) злокачественного новообразования.
• и позволяет выявить локализацию новообразования, степень его распространенности, количество уплотнений (узлов), наличие поражений, коснувшихся крупных кровеносных сосудов печени.
• Уточнить топографию заболевания помогают процедуры эхографии и сцинтиграфии.
• Для выявления применяют рентгенографию грудной клетки. Как свидетельствует статистика, к моменту диагностирования опухоли они отмечаются у каждого пятого пациента.
• проводится для выявления кальцификатов в печеночных новообразованиях, позволяющих исключить наличие других опухолевых процессов.
• Разрабатывая план будущей операции, специалист назначает целый комплекс исследований: , ангиографию, сканирование тканей печени (радиоизотопное), . Данные этих исследований помогают уточнить объем требующегося хирургического вмешательства.
• При наличии определенных сомнений в правильности поставленного диагноза выполняется биопсия опухолевых тканей. Забор небольшого образца выполняется в ходе операции или путем выполнения пункции.
• На этапе дифференциального диагностирования гепатобластому отделяют от целого ряда заболеваний, обладающих сходной симптоматикой ( , кистозоподобного расширения желчного протока и т. п.).

Хирургическая терапия

Лечение гепатобластомы является радикальным и предусматривает единственный путь – хирургическую резекцию злокачественного новообразования, осуществляемую одновременно с долями печени (одной или несколькими).

Высокая регенерирующая способность (регенеративный потенциал) данного органа позволяет ему спустя определенное время восстановить первоначальные размеры.

Операция, в ходе которой осуществляют сегментарную долевую резекцию, называется лобэктомией. Оперативное вмешательство, направленное на удаление одной из половин печени, называют гемигепатэктомией. В зависимости от того, какая именно половина подлежит резекции, операция бывает левосторонней или правосторонней.

Химиотерапия

В особо сложных случаях оперативное вмешательство предваряют курсом . Лечение медикаментозными препаратами способствует уменьшению размеров злокачественного новообразования и тем самым сокращает объем будущего хирургического вмешательства.

Гепатобластома, сжавшаяся в размерах, поддается более полному иссечению. Даже если операция прошла успешно, маленьким пациентам назначают курс послеоперационной химиотерапии. Его назначение – справиться с раковыми клетками, которые не были удалены в ходе операции.

Другие способы лечения

В качестве паллиативной полумеры, облегчающей страдания прооперированных пациентов, применяют лучевую терапию. С ее помощью специалистам удается купировать болевой синдром и уменьшить проявления желтухи.

При позднем диагностировании гепатобластомы, успевшей дать метастазы, малышу назначается длительный курс лечения антибиотиками и химиотерапия. Иногда целесообразна пересадка здорового органа (трансплантация) печени.

Стадирование

Классификацию злокачественной опухоли печени по стадиям осуществляют, учитывая остаточный объем новообразования после резекции пораженного органа.

1. Гепатобластома, полностью удаленная в ходе хирургического вмешательства и не давшая метастазов, соответствует первой стадии.
2. Вторая стадия присваивается гепатобластоме, не успевшей дать метастазов, но не поддавшейся полному удалению при операции (часть раковых клеток осталась в пораженном органе).
3. Третьей стадии соответствует опухоль, не полностью удаленная на макроскопическом уровне и вовлекшая в патологический процесс регионарные лимфоузлы. Метастазы на данной стадии также отсутствуют.
4. Четвертая стадия присваивается заболеванию, давшему отдаленные метастазы.

Прогноз

Прогноз при гепатобластоме печени находится в прямой зависимости от времени ее обнаружения и ещё от целого ряда факторов: возраста и пола пациента, толерантности его организма к назначенному лечению, стадии гепатобластомы на момент диагностирования и даже эффективности сотрудничества лечащих специалистов.

Чаще всего эти опухоли протекают бессимптомно и могут случайно обнаруживаться при УЗИ. Тем не менее инфантильная гемангиоэндотелиома может вызывать тяжелые симптомы в виде увеличения живота, гепатомегалии, тяжелого артериовенозного шунтирования крови и сердечной недостаточности, гемодинамической анемии, тромбоцитопении и выраженной коагулопатии (синдром Казабаха - Меррита), разрыва опухоли с внутри-брюшным кровотечением и респираторным дистрессом. Редко возникает билиарная обструкция с желтухой. Гистологически эти опухоли построены из тяжей нормальных, хотя и незрелых гепатоцитов, разделенных сосудистыми пространствами, выстланными одним слоем высокого эндотелия. Размер этих сосудистых пространств определяет, будет ли опухоль классифицироваться как гемангиоэндотелиома или кавернозная гемангиома. Повышенной митотической активности в этих опухолях, как правило, не отмечается. Гемангиоэндотелиома может иметь альтернативную гистологическую картину: более плеоморфные эндотелиальные клетки, местами формирующие папиллярные структуры. Такие опухоли имеют тенденцию трансформироваться в злокачественную ангиосаркому. Сосудистые неонатальные опухоли печени часто подвергаются спонтанной регрессии.

Мезенхимальная гамартома - доброкачественная опухоль печени мезенхимального генеза, встречающаяся у плодов и новорожденных. В мировой литературе до настоящего времени нет единого мнения о природе мезенхимальной гамартомы: опухоль это или порок развития. Микроскопически опухоль представляет собой многополостные кисты, выстланные эндотелием или эпителием желчных протоков, окруженные фиброзной или миксоидной тканью, содержащей желчные протоки и множественные сосуды, в частности ветви портальной вены. Часто имеется тонкая фиброзная капсула, но может наблюдаться и прорастание в прилежащую сдавленную или склерозиро-ванную печеночную паренхиму. Мезенхимальная гамартома ведет себя как доброкачественная опухоль и редко дает рецидивы после резекции, может спонтанно регрессировать или трансформироваться в недифференцированную саркому.

Гепатобластома является самой частой опухолью печени в раннем детском периоде, однако на неонатальные опухоли приходится менее 10%. Гепатобластома - злокачественная опухоль печени. Гистологически опухоль представлена злокачественной эпителиальной печеночной тканью различной степени дифференцировки, чаще всего с эмбриональным или фетальным компонентами. Иногда опухоль содержит злокачественную мезенхимальную ткань с незрелыми участками фиброза, веретеновидных клеток, хрящеподобного остеоида.

Такие опухоли называют смешанными гепатобластомами. Возникновение гепатобластомы ассоциировано с генетическими аномалиями и пороками развития, а именно с синдромом Видемана - Беквита, трисомией 18, алкогольной фетопатией, семейным аденоматозным полипозом. У новорожденных, по сравнению с более старшими возрастными группами, в опухолях преобладает достаточно дифференцированный фетальный компонент. Неонатальные гепатобластомы отличаются более ранним системным метастазировнием, при этом из-за фетального кровообращения опухоль редко метастазирует в легкие. Внутриутробно гепатобластома может быть причиной полигидроамниона и мертворождения. Возможен разрыв опухоли во время родов, что приведет к массивному кровотечению. Неонатальные гепатобластомы не продуцируют большого количества α-фетопротеина, в отличие от гепатобластом у детей старшего возраста.

Для цитирования: Vos A., Kuijper C.F. ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ // РМЖ. 1996. №9. С. 4

Проф. д-р A. Vos и г-жа C.F. Kuijper, детские хирурги.

Корреспонденция: проф. д-р A. Vos, Pediatric Surgical Centre Amsterdam, location Academic Hospital Vrije Universiteit, P.O. Box 7057, 1007MB Amsterdam, Netherlands.

Введение

Среди всех первичных опухолей печени у детей 70% являются злокачественными. Наиболее часто встречаются гепатобластома и гепатоцеллюлярная карцинома. Доброкачественные опухоли редки; большинство из них сформировано гемангиомами или гемангиоэндотелиомами. Зачастую опухоль печени у маленького ребенка обнаруживается поздно, и при использовании картинообразующего исследования, как правило, выясняется, что полное оперативное удаление ее невозможно, потому что, например, поражены обе доли печени, опухоль слишком велика или мультифокальна или потому, что она вышла за пределы печени.
В связи с открытием чувствительности большинства злокачественных опухолей печени у детей к некоторым цитостатикам лечение их в последнее время сильно изменилось. Одновременно значительно возросли шансы на выживание. Все чаще применяется химиотерапевтическое лечение перед операцией.

Предоперативная система распределения по стадиям по "Societe d"Oncologie Pediatrique liver tumour study"
(SIOPEL I); I- три граничащих друг с другом сектора свободны; II- два граничащих друг с другом сектора свободны; III- свободны один сектор или два, не граничащих друг с другом; IV- свободных секторов нет.

Первые результаты законченного недавно "изучения опухолей печени Общества Педиатрической Онкологии" ("Societe d"Oncologie Pediatrique liver tumour study" - SIOPEL 1) подтверждают преимущества выбора этого метода. В связи с этим становится важной разработка новой системы градации для разделения опухолей по группам уже до операции и возможного сравнения эффективности различных цитостатиков.
Экспериментальное исследование показало недавно генетические аспекты, главным образом, для гепатобластомы.

Эпидемиология

Первичные эпителиальные опухоли печени у детей стоят на 3-м месте среди наиболее часто встречающихся новообразований брюшной полости (после нейробластомы и нефробластомы). Первичные опухоли печени составляют примерно 1 % от общего числа злокачественной патологии у детей. Гепатобластома встречается в 1,5 - 6,5 раза чаще гепатоцеллюлярной карциномы, но в областях, эндемичных по гепатиту В, часто наблюдается обратное.

Симптомы

Увеличение размера всего живота или наличие массы, прощупываемой в животе, чаще всего являются первыми проявлениями. У мальчиков опухоли встречаются в 2 раза чаще, чем у девочек. Сопровождающими симптомами зачастую являются анемия и уменьшение аппетита. Значительное снижение массы тела встречается нечасто. Гепатобластома наблюдается практически исключительно у очень маленьких детей, а гепатоцеллюлярная карцинома чаще наблюдается у детей более старшего возраста. Иногда первые симптомы вызываются интраабдоминальным кровотечением при разрыве опухоли, что при карциноме встречается чаще, чем при бластоме.
Лабораторное обследование Обычно имеется анемия. При гепатобластоме часто наблюдается тромбоцитоз. Также описана гиперхолестеролемия. У подавляющего большинства пациентов (70%) с гепатобластомой сильно повышено содержание альфа-фетопротеина в крови. Поэтому эта величина может быть использована для определения эффективности лечения.

Картинообразующее обследование

В связи с тем, что полное хирургическое удаление опухоли все еще является единственной возможностью в достижении полного излечения, важным является получение точного изображения опухоли и окружающих тканей. Наиболее часто применяются эхографическое обследование (с применением или без Doppler), ядерно-магнитно-резонансная томография (ЯМР), компьютерно-томографическое сканирование (КТС) и ангиография.
В большинстве случаев диагноз ставится с помощью эхографии, но для получения точного изображения границ опухоли и, что еще важнее, количества и анатомической локализации оставшейся нормальной печеночной ткани необходимы ЯМР и/или КТС. В некоторых центрах всегда выполняется ангиография, несмотря на то что это более инвазивное исследование. Другие применяют это исследование лишь в более осложненных случаях (J.B.Otte, письменное сообщение, 1995). При применении таких методов лечения, как химиоэмболизация или интраартериальная перфузия, выполнение ангиографии, безусловно, абсолютно необходимо.

Определение стадий

Наиболее используемая система определения стадий при солитарных опухолях у детей базируется на операционных находках. Известная американская система разделяет опухоли на 4 стадии:
- I стадия: полная резекция;
- II стадия: микроскопически неполная резекция;
-III стадия: макроскопически неполная резекция;
- IV стадия: отдаленные метастазы.

Также часто применяется система опухоль - узел метастаз (TNM). В 1990 г. исследовательской группой SIOPEL 1 была разработана система, благодаря которой опухоли могут быть разделены на стадии до химиотерапевтического или хирургического лечения (см. рисунок). В этой системе, которая использует исключительно картинообразующее обследование, печень подразделяется на 4 сектора. Левая доля печени состоит из латерального (сегменты II и III) и медиального сектора (сегмент IV), а правая доля из переднего (сегменты V и VIII) и заднего сектора (сегменты VI и VII). Для определения не затронутых опухолью секторов может применяться разделение в одну из четырех групп. Внепеченочное распространение опухоли обозначается одной из четырех букв. Опыт с этой системой разделения, примененной у 115 пациентов с гепатобластомой, которым была проведена резекция части печени с имеющейся опухолью, показывает, что систему можно эффективно использовать.

Лечение

Операция. Злокачественная опухоль печени у ребенка может быть излечена лишь путем ее тотального хирургического удаления. Недавние технические усовершенствования в хирургии печени увеличили возможности достижения этой цели. Обычно у ребенка доступ через брюшную полость бывает достаточным для выполнения даже развернутых операций на печени. Дети также переносят временное прерывание кровообращения печени без выявляемого ущерба в течение более 1 ч при нормотермальных обстоятельствах (F. Gauthier, письменное сообщение, 1994).
Лучшее знание сегментальной анатомии печени, разработка ультразвуковой диссекции, аргонового лазера (Valleylab Inc, Boulder, USA) и периоперативное применение эхоскопии привели к значительному прогрессу. Кроме этого, большое влияние оказали положительные результаты пересадки печени, главным образом у детей. Стало возможным лечить некоторых пациентов с неоперабельными опухолями с помощью трансплантации. В свою очередь трансплантационная хирургия внесла значительный вклад в техническое понимание, необходимое для выполнения часто осложненных экстраанатомических резекций или даже ех vivo-резекций печени (частичная аутотрансплантация после удаления опухоли) с применением изобретательных методов для восстановления кровоснабжения здоровой части печени.
Химиотерапия. Цитостатики, в особенности цисплатин (цисплатил), нарушающий функцию ДНК и доксорубицин (растоцин), подавляющий синтез нуклеиновых кислот, вызывают некроз и сморщивание опухоли. Также описаны хорошие результаты применения комбинации ифосфамида (ifosfamide), цисплатина и доксорубицина. Возможна замена комбинации винкристина (онковин), циклофосфамида (эндоксан) и доксорубицина на винкристин, циклофосфамид и флюороурацил (эфудикс). Применение карбоплатина (carboplatine) и этопозида комбинированно с трансплантацией описано при недостаточном результате обычного лечения. Возникновение невосприимчивости определенных химиопрепаратов редко наблюдается у пациентов с гепатобластомой, однако недавно такие факты все же были описаны в качестве проблем, возникших при лечении у некоторых больных, которые очень долго получали цитостатики.
Радиотерапия. До настоящего момента радиотерапия не применяется в большом масштабе при злокачественных опухолях у детей. Лишь одна публикация сообщает об успехе этого лечения.

Стратегии лечения

Резекция с последующей химио- и радиотерапией. В 1972 г. американская группа по изучению рака у детей (Childrens Cancer Study Group - CCSG) начала первое изучение опухолей печени у детей (CCG 831).
Пациенты, у которых опухоль могла быть полностью удалена, не получали дополнительного лечения. Если опухоль локализовалась в доле печени, применялось лечение дактиномицином (dactinomycine), винкристином и циклофосфамидом, плюс - радиотерапия. Дети с распространенной мультифокальной патологией получали только цитостатическое лечение.
Из 40 пациентов лишь 7 продолжительное время оставались живы и всем им было проведено или радикальное иссечение опухоли, или, при микроскопически определяемом остатке, последующее лечение радиотерапией. В исследовании CCG 881 были добавлены доксорубицин и 5-xFU. Это привело примерно к 44% излечению. Исследование позволило сделать 2 важных вывода: опухоли, которые изначально невозможно было подвергнуть резекции, стали операбельными благодаря применению химиотерапии, и комбинация доксорубицина и цисплатина дала хороший результат, в особенности у детей с гепатобластомой.
Нынешняя точка зрения CCSG состоит в том, что первичное лечение должно состоять из оперативного удаления опухоли. При неоперабельных опухолях назначается химиотерапия. После этого опухоль все-таки может стать операбельной или назначается радиотерапия. Ясно, что дети с гепатобластомой имеют лучший прогноз, чем дети с гепатоцеллюлярной карциномой.
Первичная диагностическая операция и резекция в "простых" случаях. В другом варианте - сначала химиотерапия, а затем операция "второго взгляда". Немецкое Общество Педиатрической Онкологии и Гематологии (German Society for Pediatric Oncologie and Hematologie) с января 1988 г. применяет следующую схему: первичная лапаротомия у всех детей с опухолью печени. Резекция опухоли выполняется лишь тогда, когда обычная лобэктомия может быть проведена достаточно широко вокруг опухоли. Опухоли, которые распространяются на обе доли печени, лишь биоптируются. Затем, если подтвержден злокачественный характер, следует химиотерапия. Вторая операция проводится после 2 или 3 курсов химиотерапии, уже с целью удалить всю опухолевую ткань, даже если это предполагает развернутую резекцию. Химиотерапия состоит из применения комбинации ифосфамида, цисплатина и доксорубицина. Если лечение опухоли было недостаточно эффективным, то цисплатин и доксорубицин применяются в высоких дозах путем постоянного вливания, аналогично тому, как это проводилось в исследовании CCG 832. Средствами второй фазы являются карбоплатин, этопозид, метотрексат (трексан) и эпирубицин (epirubicine).
С 1988 по 1993 г. в исследование были включены 94 ребенка, из которых 64 имели гепатобластому. У 30% пациентов опухоль могла быть полностью удалена при первом вмешательстве. У 6% из них остался микроскопически определяемый остаток. В 56% случаев не была выполнена первичная резекция, а в 8% случаев имелись метастазы. Из 36 пациентов, которые подверглись второй операции, у 30 была выполнена резекция. Ни один из пациентов, у которых не было полного удаления опухоли, не выздоровел после химиотерапии.
Шансы на излечение у пациентов с гепатобластомой равнялись 100% для 1 стадии, 75% для II стадии, 67% для III стадии и 0% для IV стадии. Имелись осложнения, но не было случаев смертности из-за операции.
Следующее исследование имеет новый протокол, в котором первичная лапаротомия не обязательна для детей от 6 мес до 3 лет с опухолью, которая растет в обеих долях печени и вызывает сильно повышенное содержание альфа-фетопротеина.
Предоперативная химиотерапия во всех случаях. Различные публикации о предоперативной химиотерапии при лечении гепатобластомы появились уже много лет назад.
Исследование SIOPEL 1 было организовано по этому принципу. После проведения биопсии опухоли пациенты получали лечение цисплатином (80 мг/м 2 в сутки) и доксорубицином (60 мг/м 2 (PLADO) в течение 2 сут) путем внутривенного вливания. Затем пациенты оценивались на возможность проведения резекции после 4 или 5 курсов химиотерапии.
Исследование осуществлялось в период с 1990 по 1994 г. Участвовал 91 центр из 30 различных стран.
Были включены 193 пациента, из которых 153 имели гепатобластому и 40 - гепатоцеллюлярную карциному. Первые результаты указывают на то, что для пациентов с гепатобластомой выживаемость составляет 76%. В этой группе рецидив встречается нечасто. Для гепатоцеллюлярной карциномы выживаемость составляет 40%. Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой имеют гораздо худший прогноз из-за более высокой смертности и гораздо большего риска рецидива.
Роль цитостатического лечения при этой опухоли ясна гораздо меньше. Для неоперабельных пациентов, которые хорошо реагируют на применение PLADO, необходимо принимать в расчет трансплантацию.
Альтернативные методы лечения. К. Yokomori и соавт. недавно сообщили о полном излечении нерезецируемой гепатобластомы после вливания через а. hepatica 5 FU, винкристина, доксорубицина и цисплатина. Также наблюдался успех химиоэмболизации после неудачного предшествовавшего лечения.

Гепатобластома

Исходно это эмбриональная опухоль, которая может встречаться также антенатально не только у человека, но и у других млекопитающихся. Роль окружающей среды как фактора риска возникновения этой опухоли неизвестна. Не имеется связи с инфекцией гепатита В.
По сравнению с нормальной популяцией гепатобластома чаще встречается у лиц с семейным полипозом толстого кишечника и синдромом Beckwith Wiedemann, что указывает на возможные изменения в 5 и 11 хромосомах. В одной из статей также сообщается факт о том, что 6 из 7 пациентов имели силь ную реакцию на цитокератин (cytokeratine).
Обычно различают 4 гистологических типа. Дифференциацию проводят на основе важнейшего эпителиального компонента: фетальный, эмбриональный, мелкоклеточный недифференцированный и макротрабекулярный анапластический. Хотя большое прогностическое значение имеют другие факторы, прогноз при лучшем дифференцированном (фетальном) типе более благоприятен, тогда как анапластический тип менее благоприятен и иногда дает более слабый ответ на химиотерапию. В 10-20% случаев метастазы имеются уже при постановке диагноза, но даже при их наличии эффективное лечение может привести к излечению значительный процент пациентов.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Гепатоцеллюлярная карцинома в большинстве случаев связана с вирусной инфекцией гепатита В. Метастазы с момента наблюдения имеются уЗО - 50% пациентов. Билобарное поражение наблюдается в 5070% случаев. В связи с тем что полное хирургическое удаление опухоли является единственной возможностью излечения, прогноз значительно хуже, чем при гепатобластоме. Единственное исключение составляет фиброламеллярный тип, который исключительно подходит для оперативного лечения, хотя при этом типе опухоли химиотерапия не имеет абсолютно никакого успеха. Выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме в некоторых группах не выше 10 20%. Первые результаты исследования SIOPEL 1, похоже, также указывают и на то, что шанс на выживание приближается к 40%.

Вывод

В последние годы результаты комбинированного химиотерапевтического и оперативного лечения первичных злокачественных опухолей печени у детей демонстрируют значительное улучшение. При гепатобластоме, наиболее часто встречающейся опухоли, процент излечения ныне приближается к 80%, однако мультифокальность, рецидив и возникновение нечувствительности к химиотерапии все еще формируют серьезные препятствия.
Лечение гепатоцеллюлярной карциномы продолжает оставаться дискуссионным и показывает более худшие результаты.

Литература:

1. Clatworthy HWjr, Schiller M, Grosfeld JL. Primary liver tumors in infancy and childhood. 41 cases variously treated. Arch Surg 1974:109:143-7.
2. Ni YH, Chang MH, Hsu HY, Hsu HC, Chen CC, Chen Wj, et al. Hepatocellular carcinoma in childhood. Clinical manifestations and prognosis. Cancer 1991:68:1737-41.
3. Wheatley JM, LaQuaglia MP. Management of hepat ic epithelial malignancy in childhood and adolescence . Semin Surg Oncol 1993:9:532-40.
4. Chen WJ, Lee JC, Hung WT. Primary malignant tumor of liver in infants and children in Taiwan. J PediatrSurg 1988:23:457-61.
5. Lack ЕЕ, Neave С, Vaw ter GF. Hepatoblastoma. A clinical and pathological study of 54 cases. Am J SurgPathol 1982:6:693-705.
6. American Joint Committee on Cancer. Manual for staging of cancer, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott 1987:87-92.
7. Vos A, Plaschkes J. Pre-surgical staging for malignant liver tumors in children. Med Pediatr Oncol 1994:23:233.
8. Vos A. Ultrasonic liver dissection. In: Schweizer P, editor. Hepatobiliary surgery in childhood. Stuttgart: Schattauer Verlag, 1991:44.
9. Schweinitz D von, Burger D, Weinel P, Mildenberger H. Die Therapie maliggner Lebertumoren des Kindesaltes. Ein Zwischenbericht der multizentrischen Studie HB^ der GPOH. Klin Pediatr 1992:204:214-20.
10. Lockwood L, Heney D, Giles GR, Lewis IJ, Bailey CC. Cisplatin-resistant metastatic hepatoblastoma: complete response to carboplatin, etoposide, and liver transplantation. Med Pediatr Oncol 1993:21:517-20.
1 1. Schweinitz D von, Hecker H, Harms D, Burger D, Bode U, Weinel P, et al. Complete resection before development of drug resistance is essential for survival from advanced hepatoblastoma. A report from the German Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB-89. J Ped Surg 1995 (in print).
12. Habrand JL, Nehme D, Kalifa C, Gauthier F, Gruner M, Sarrazin D, et al. Is there a place for radiation therapy in the management of hepatoblastomas and hepatocellular carcinomas in children? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992:23:525-31.
13. Evans AE, Land VJ, Newton WA, Randolph JG, Sather HN, Tefft M. Combination chemotherapy (vincristine, adriamycin, cyclophosphamide and 5fluoracil) in the treatment of children with malignant hepatoma. Cancer 1982:50:821-6.
14. Milderberger H, Burger D, Weinel P. Das Hepatoblastom: Eine katamnestische Untersuchung und Vorschlag eines Therapiekonzeptes. Z Kinderchir 1989:44:78-82.
15. Andrassy RJ, Brennan LP, Siegel MM, Weitzman JJ, Siegel SE, Stanley P, et al. Preoperative chemotherapy for hepatoblastoma in children: report of six cases. J Pediatr Surg 1980:15:517-22.
16. Pritchard J , Plaschkes J, ShafFord EA, et al. SIOPEL 1. The first SIOP hepatoblastoma (HB) and hepatocellular carcinoma (HCC) study. Preliminary results. Med Pediatr Oncol 1992:20:389.
17. Yokomori К, Hori T, Asoh S, Tuji A, Takemura T. Complete disappearance of unresectable hepatoblastoma by continious infusion therapy through hepatic artery. J Pediatr Surg 1991:26:844-6.
18. Pentecost MJ, Daniels JR, teitelbaum GP, Stanley P. Hepatic chemoembolisation:, safety with portal vein thrombosis. J Vase Interv Radiol 1993:4:347-51.
19. Herrera Savall M, Perez Payarols J, Henales Villate V, Sanchez de Toledo Codina J, Mas Bonet A, Muntaner Gimbernat LL. Hepatoblastoma. Presentacion de un caso diagnosticado intrautero. An Esp Pediatr 1993:39:265-7.
20. Ding SF, Michail NE, Habib NA. Genetic changes in hepatoblastoma. J hepatol 1994:20:672-5.
21. Pontisso P, Barzon M, Basso G, Cecchetto G, Perilongo G, Alberti A. Cytokeratins patterns in childhood primary liver tumors. Int J Clin Lab Res 1993:23:225-7.
22. Plaschkes J, Perilongo G, Shafford E, Brock P, Brown J, Dicks-Mireaux C, et al. SIOP trial report. Overall preliminary results of SIOPEL-I for the treatment of hepatoblastoma (HB) with preoperative chemotherapy, continious infusion cisplatin and doxorubicin (PLADO). Med Pediatr Oncol 1994:23:170.
23. Plaschkes J, Perilongo G, Shafford E, Brock P, Brown J, Dicks-Mireaux C, et al. SIOP trial report. Overall preliminary results of SIOPEL-I for the treatment of hepatoblastoma (HB) with preoperative chemotherapy, continious infusion cisplatin and doxorubicin (PLADO). Med Pediatr Oncol 1994:23:287.
Взято из Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139(38): 1918- 22 с разрешения главной редакции и авторов.