Теории канцерогенеза: определения, основные положения. Современные представления о канцерогенезе

Одним из основных вопросов канцерогенеза является вопрос о том, подвергаются ли онкотрансформации одиночные клетки или первоначальный канцерогенный фактор(ы) воздействует(ют) на большое количество сходных клеток?

Моноклональное происхождение новообразований из клона (потомства) одной перерожденной клетки было показано на примере опухолей, происходящих из B-лимфоцитов (B-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют определенные иммуноглобулины, а также на некоторых других типах опухолей. При этом по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений, так называемые "многократные толчки".

Согласно теории "опухолевого поля", сначала поле образуется потенциально неопластических клеток, а затем, в результате размножения одной или большего количества таких клеток может развиться опухоль. При этом от отдельных клональных предшественников может возникнуть несколько обособленных новообразований. Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия других подобных новообразований. Например, развитие рака в одной из молочных желез повышает риск возникновения рака в другой приблизительно в 10 раз.

Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и "опухолевого поля" в настоящее время предложен ряд взаимосвязанных концепций:

Мутационная теория рака;

Эпигенетическая теория рака;

Хромосомная теория рака;

Теория раковых стволовых клеток;

Вирусная теория рака;

Иммунная теория рака;

Теория химического канцерогенеза;

Эволюционная теория рака.

Мутационная теория рака

Согласно мутационной теории, возникновение злокачественных опухолей связано с изменением (мутацией) генома клетки, и в большинстве случаев злокачественное новообразование имеет моноклональное происхождение, т.е. развивается из одной мутировавшей половой или чаще соматической клетки. Доказательством мутационной природы рака является обнаружение мутаций в протоонкогенах и генах-супрессоров опухолей, вызывающих злокачественную трансформацию клеток. Основные классы генов и их белковых продуктов, которые могут выступить в роли онкогенов или генов-супрессоров опухолей представлены в таблице 2.

Что это такое? Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных эукариотических клеток содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Протоонкогены являются нормальными клеточными генами. Более того, они участвуют в регуляции важнейших клеточных процессов - клеточного деления, клеточной смерти, репарации ДНК, и их повреждение в результате мутации приводит к неконтролируемому делению клеток и их повышенной устойчивости к апоптозу. Они обладают высокой эволюционной консервативностью, что также подтверждает их важную роль в жизнедеятельности клеток.

Таблица 2. Основные классы онкогенов и генов-супрессоров опухолей

Можно выделить несколько основных типов мутаций, приводящих к превращению протоонкогена в онкоген.

· Мутация протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена приводит к образованию изменённого белка.

Рассмотрим, например, мутации в гене-супрессоре опухолей TP53, кодирующем белок р53. Молекулы белка р53 могут находиться в различных конформационных состояниях (рис.3), выполняя разные физиологические функции.

Рисунок 3. Схематическое изображение различных конформационных состояний р53 (эпитопов), распознаваемых специфическими антителами. Онкогенные мутации вызывают необратимый переход молекулы в денатурированное состояние, при котором открывается ранее недоступный эпитоп и, наоборот, исчезают некоторые ранее доступные эпитопы (по: Б.П. Копнин Опухолевые супрессоры и мутаторные гены (avpivnik.ru/works/new/newinf05_doc).

В обычных условиях белок р53 находится в латентной форме со слабой транскрипционной активностью. При этом он связывает белки, участвующие в репарации ДНК, обладает активностью 3"-5"-экзонуклеазы и стимулирует рекомбинацию и репарацию ДНК. При различных стрессах и внутриклеточных повреждениях могут происходить пост-трансляционные модификации р53, в частности, фосфорилирование и ацетилирование определенных аминокислот, что определяет его переход в так называемую стрессовую конформацию. Такой белок значительно более стабилен, резко увеличивается его количество в клетке, и как фактор транскрипции, он эффективно активирует и/или подавляет экспрессию специфических генов-мишеней, следствием чего являются остановка клеточного цикла и апоптоз. Кроме того, активация белка р53 ведет к изменению экспрессии генов некоторых секретируемых факторов, в результате чего может изменяться размножение и миграция не только поврежденной, но и окружающих клеток. При этом, в стрессовой конформации, способность р53 стимулировать рекомбинацию и/или репарацию ДНК в значительной степени снижается. Основные функции активного белка р53 представлены на рисунке 4.

В белке р53 центральный домен (аминокислоты 120-290) непосредственно узнает и связывает специфические последовательности ДНК регулируемых генов, так называемые р53-реактивные элементы, состоящие из расположенных друг за другом последовательностей с общей структурой типа PuPuC(A/T)(A/T)GPyPyPy (Pu - пурин, Py - пиримидин). Именно в этом ДНК-связывающем домене локализуется большинство точечных мутаций, обнаруживаемых в различных опухолях человека.

Характерные для опухолевых клеток бессмысленные мутации приводят к резкому изменению конформации молекулы белка р53, в результате чего происходит потеря или ослабление способности связывать и активировать гены с р53-реактивными элементами, репрессировать другие специфические гены-мишени, ингибировать репликацию ДНК и стимулировать репарацию ДНК. Причем, так как р53 образует тетрамерные комплексы, мутации в одном аллеле гена ТР53 вызывают инактивацию и продукта второго, неповрежденного аллеля.

Мутации в гене TР53, приводящие к инактивации белка р53, являются наиболее универсальными молекулярными изменениями в различных новообразованиях человека.

Более чем в половине всех опухолей человека (50-60% новообразований более чем 50 различных типов) обнаруживаются мутации гена TР53. В отличие от других опухолевых супрессоров, для которых характерны мутации, прекращающие синтез белка (делеции, образование стоп-кодонов, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга мРНК), подавляющее большинство (более 90%) мутаций TР53 представляет собой бессмысленные мутации, ведущие к замене одной из аминокислот в белковой молекуле на другую.

Рисунок 4. Охранные функции р53. Факторы, вызывающие транскрипционную активацию р53 и биологические эффекты, вызываемые изменениями их экспрессии.

· Другим типом мутаций, приводящих к онкотрансформации клеток, являются точечные мутации регуляторной последовательности протоонкогенов, вызывающие повышение уровня их экспрессии.

Ярким примером таких мутаций является активация протоокогенов семейств ras и raf. Эти гены участвуют в управлении клеточным циклом и являются центральными регуляторами пролиферации и выживания клеток. Точечные мутации этих генов в онкотрансформированных клетках приводят к постоянной стимуляции пролиферации клеток, что способствует росту и инвазии опухоли и развитию метастазов. Мутации одного из генов семейства ras: H-ras, K-ras или N-ras обнаруживаются примерно в 15% случаев злокачественных новообразований у человека. У 30% клеток аденокарцином лёгкого и у 80% клеток опухолей поджелудочной железы обнаруживается мутация в онкогене ras, что ассоциируется с плохим прогнозом протекания заболевания. Мутации генов ras и raf , например, наблюдаются в более 90% клинических случаев меланомы человека. Существуют 3 основные формы мутаций в гене raf: A-raf, B-raf, C-raf. Формирование B-raf мутации играет ключевую роль в патогенезе меланомы. Мутантный белок BRAF постоянно активирует митоген-активируемые протеинкиназы ERK, которые регулируют клеточный цикл. Это стимулирует пролиферацию клеток. Подобные мутации наблюдаются приблизительно в 60-70% первичных меланом и в 40-70% случаев метастатических меланом. При этом B-raf мутации вовлечены в инициирование, но не в прогрессию меланом. Мутация V600E, при которой глутамат в положении 600 заменяет валин, найдена в 80-90% всех B-raf мутаций в меланоме; тогда как мутации в A-raf и C-raf при меланоме наблюдаются редко. Мутации в генах N-ras и B-raf также регулируют экспрессию субъединиц интегринов, что приводит к повышению инвазии клеток меланомы и васкуляризации опухоли, т.е. развитие в ней капиллярной сети.

· Перенос гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации).

Потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры тормозят процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки, а также регулируют апоптоз. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли, и в ряде случаев инактивация генов-супрессоров ведет к развитию онкологических заболеваний.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста, дифференцировки и программируемой гибели.

В настоящее время получены многочисленные подтверждения мутационной (генетической) теории рака. Однако, известно, что частота спонтанных мутаций отдельных генов человека в расчете на один ген крайне низка и составляет около 10-5, т.е. одна мутация на 100 тысяч генов. Суммарно частота доминантных мутаций в популяциях человека равна 1%, рецессивных - 0,25% и мутаций хромосом - 0,34%. Доля людей с врожденными дефектами, которые могут проявляться в разных возрастах, составляет около 11%. При этом для возникновения и дальнейшего развития опухоли недостаточно одной мутации, необходимо несколько разных мутаций.

В большинстве случаев для полного превращения нормальной клетки в опухолевую в ней должно накопиться порядка 5-10 мутаций. Последние исследования показывают, что прогрессия опухоли определяется не только генетическими, но и эпигенетическими изменениями, которые возникают значительно чаще, чем истинные мутации.

Оказалось, что именно ряд эпигенетических изменений во многом способствует дестабилизации генома и большей вероятности возникновения мутаций в генах.

Онкология - наука, которая занимается изучением раковых заболеваний (диагностикой, происхождением, лечением и профилактикой рака).

Канцерогенез (в переводе с лат. cancerogenesis; cancero - рак, и с греч. genesis, зарождение, развитие) - сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли.

Теории возникновения рака

На данный момент в науке выделяют несколько теорий канцерогенеза, но основной, общепринятой является мутационная теория. В большинстве случаев рак (злокачественные новообразования) развиваются из одной опухолевой клетки.

Мутационная теория происхождения рака

Согласно этой теории рак в организме человека возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, которые приводят к образованию дефектных белков.

Основоположник теории - немецкий биолог Теодор Бовери. Ещё в 1914 году он высказал предположение о том, что нарушения в хромосомах могут привести к возникновению рака. Также в поддержку этой теории выступали следующие учёные: Герман Мюллер, Альфред Кнудсон, Роберт Уэйнберг, Берт Фогельштейн, Эрик Фэрон, котрые в разное время на протяжение 1914 – 2003 гг. находили подтверждения, доказательства того факта, что рак является следствием генетических мутаций.

Теория случайных мутаций

Генетики утверждают,что в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. По предположению Лоренса Леба иногда под действием канцерогенов, оксидантов, или же в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК частота мутаций резко возрастает. Вывод – рак возникает вследствие огромного числа мутаций - от 10 000 до 100 000 на клетку. Но Лоренс Леб признаёт, что подтвердить или опровергнуть это предположение очень трудно.

Таким образом, канцерогенез – как следствие возникновения мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

Теория ранней хромосомной нестабильности

Основоположники - Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн. В 1997 г. они обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом и выдвинули идею, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к появлению мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах.

Основная идея теории - нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая иногда трансформируется в злокачественную опухоль, дающую метастазы.

Теория анеуплоидии

Автор - Питер Дюсберг (учёный из Калифорнийского университета в Беркли) создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах не играют абсолютно никакой роли в канцерогенезе.

Анеуплоидия - изменения, вследствие которых клетки содержат число хромосом, некратное основному набору хромосом. В последнее время под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации).

Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов, обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность того, что появится клетка, способная расти где угодно.

Гипотеза изначальной анеуплоидии в этой теории полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций.

Теория эмбриональных клеток

В разные годы разные учёные выдвигали гипотезы насчёт развития рака из эмбриональных клеток.

В 1875 году Конгейм (J.Cohnheim) высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития.

В 1911 году Рипперт (V.Rippert) предположил, что измененная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением.

В 1921 году Роттер (W.Rotter) высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма.

Тканевая теория онкогенеза

Причиной появления раковых клеток по это теории является нарушение тканевой системы контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами.

Основным фактом, который подтверждает механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке. Лабораторные исследования на мышах показали, что даже клетки с хромосомными нарушениями при дифференцировке нормализуются.

В своих работах Ю.М.Васильев исследует обратимость трансформации на молекулярно-генетическом уровне. Делая заключение, Ю.М.Васильев (1986) пишет: «Таким образом, между нормальным и трансформированным фенотипом клетки возможны обратимые переходы, вызываемые внешними факторами. Достижения последних лет привели к появлению принципиально новых взглядов на механизм автономии опухолевых клеток. Теперь известно, что такая независимость возникает не как следствие необратимой утраты клеткой способности реагировать на воздействие внешней среды, но как результат чрезмерной стимуляции клетки эндогенными онкобелками, имитирующими один из нормальных типов клеточной реакции, а именно реакции мембраны на молекулы - лиганды, не связанной с субстратом».

При повышенном режиме пролиферации нарушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сторону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверхстимуляция». Таким образом в тканевой модели связываются канцерогенный профиль, режим пролиферации, степень омоложения, искажение структуры и функции гомеостаза, а также неконтролируемый рост клоногенных клеток. В конечном итоге это может привести к злокачественным новообразованиям – раковым клеткам.

Статья подготовлена по данным из Википедии.

ВНИМАНИЕ! ВАЖНО! Информация предоставляется исключительно для ознакомления и не должна использоваться как руководство к самолечению. Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Пожалуйста, перед применением, проконсультируйтесь с лечащим врачом! Необходимость назначения, способы и дозы применения средства (или метода) определяются исключительно лечащим врачом!

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

Онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;

Немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;

Генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;

Мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Респераторный алколоз

Патофизиология. Резкое снижение уровня двуокиси углерода ведет к высвобождению из тканевых буферных систем ионов водорода, что сводит к минимуму алкалемию за счет уменьшения концентрации гидрокарбоната в плазме. Острый алкалоз вызывает усиление процесса гликолиза, а усилившаяся продукция молочной и пировиноградной кислот способствует уменьшению концентрации гидрокарбоната в сыворотке и одновременному увеличению в плазме концентрации соответствующих анионов на 1-2 ммоля. При хронической гипокапнии концентрация гидрокарбоната продолжает уменьшаться потому, что снижение рсо 2 угнетает канальцевую реабсорбцию и регенерацию этого аниона. Как и при респираторном ацидозе, компенсаторные реакции выглядят более полными при хроническом, а не при остром алкалозе (см. рис. 42-1). Уменьшение концентрации гидрокарбоната в плазме при острой гипокапнии составляет всего лишь около 2 ммоль/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения Р со 2 а при хронической гипокапнии - 4-5 ммоль/л на каждые 10 мм рт. ст. снижения Р со 2 . Уменьшение количества гидрокарбоната в плазме за счет компенсаторной активности почек на рис. 42-1 показано в виде разницы между линиями, соответствующими острому и хроническому респираторному алкалозу.

Патогенез. Респираторный алкалоз обусловлен острой или хронической гипервентиляцией, в результате которой снижается Рсо 2 . Причины респираторного алкалоза представлены в табл. 42-3.

Клинические проявления и диагностика. Гипервентиляция в зависимости от тяжести и скорости развития алкалоза может быть клинически явной и скрытой. Клиническая картина острого респираторного алкалоза довольно характерна; больные жалуются на парестезии, онемение и покалывание в коже, они часто находятся в состоянии бреда. При достаточно тяжелой форме алкалоза появляются признаки мышечной тетании. Алкалоз непосредственным образом усиливает нервно-мышечную возбудимость. Основной причиной мышечной тетании, по-видимому, скорее всего служит данный эффект, а не умеренное снижение количества ионов кальция в плазме. Тяжелая форма респираторного алкалоза может сопровождаться спутанностью или утратой сознания. Это происходит, вероятно, из-за гипокапнического спазма мозговых сосудов.

Таблица 42-3.Причины респираторного алкалоза

I. Гипоксия

Острая (например, вследствие пневмонии, астмы, отека легких) Хроническая (например, вследствие фиброза легких, правожелудочковой недостаточности, подъема на большую высоту)

II. Стимуляция дыхательного центра

Лихорадка

Интоксикация салицилатамн

Заболевания головного мозга (опухоль, энцефалит и др.)

IV. Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами

V. Цирроз печени

VI. Беременность

VII. Чрезмерная искусственная (механическая) вентиляция легких

Предполагаемый по данным клинического обследования диагноз должен быть подтвержден данными биохимического анализа гидрокарбонатной системы плазмы. Они свидетельствуют о гипокапнии и алкалемии, причем последняя может быть разной степени. Количество гидрокарбоната в плазме уменьшено, но редко бывает менее 15 нмоль/л.

Лечение.К оррекция основного заболевания - единственно правильный метод лечения при респираторном алкалозе. При синдроме острой гипервентиляции назначают седативные и успокаивающие средства. Если симптомы достаточно выражены, применяют метод возвратного дыхания через мешок. Обычно в результате всех этих мероприятий приступ гипервентиляции купируется

Метаболический ацидоз

Материал из интернета

Метаболический ацидоз представляет собой состояние, при котором слишком много кислых продуктов содержится в жидкостях организма.

Метаболический ацидоз возникает в случаях, когда организм вырабатывает слишком много кислых продуктов обмена, или когда почки не в полной мере выводят их из организма. Существует несколько типов метаболического ацидоза:

1. Диабетический ацидоз (также называемый диабетическим кетоацидозом) - развивается, когда в результате нарушения обмена при неконтролируемом течении диабета в организме в избытке образуются кетоновые тела, представляющие собой слабые органические кислоты.

2. Гиперхлоремический ацидоз, возникающий в результате чрезмерных потерь бикарбоната натрия, как может произойти, например, при тяжёлой диарее.

3. Лактоацидоз - накопление в организме молочной кислоты. Это может произойти в результате:

Злоупотребления алкоголем;

Злокачественных опухолей;

Интенсивных физических упражнений в течение длительного времени;

Печёночной недостаточности;

Низкого уровня сахара в крови (гипогликемия);

Приёма медикаментов, например, салицилатов;

Длительного кислородного голодания при шоке, сердечной недостаточности или по причине тяжёлой анемии;

Судорожного припадка.

Другие причины метаболического ацидоза:

Заболевания почек (тубулярный почечный ацидоз дистальной и проксимальной части канальцев).

Отравление аспирином, этиленгликолем (содержится в антифризах) или метанолом.

Сильное обезвоживание.

Симптомы.

Как правило, симптомы обусловлены основным заболеванием или состоянием, которое привело к ацидозу. Метаболический ацидоз обычно проявляется учащённым дыханием, оглушённым, сопорозным или заторможенным состоянием. Тяжёлый метаболический ацидоз может закончиться шоком и привести к смерти. В некоторых ситуациях метаболический ацидоз может быть сравнительно лёгким, хроническим состоянием.

Исследования и тесты.

Анализ артериальной крови на газовый состав.

Анализ сывороточных электролитов.

Анализ на рН мочи.

Анализы артериальной крови на газовый состав и сывороточные электролиты (основные показатели обмена) способны подтвердить наличие ацидоза и определить, возник ли он в результате дыхательной недостаточности или это чистый метаболический ацидоз.

Для определения собственно причины ацидоза могут потребоваться и другие исследования.

Лечение.

Лечение в основном направлено на основное заболевание. При определённых обстоятельствах для улучшения кислотно-основного состояния крови может быть назначен бикарбонат натрия в виде инфузионных растворов или в виде питьевой соды внутрь.

Перспективы (прогноз).

Чего можно ожидать, будет зависеть от течения основного заболевания, приведшего к ацидозу.

Возможные осложнения.

При очень тяжёлом течении метаболический ацидоз может привести к шоку и смерти.

Когда обращаться к врачу.

Обращения за медицинской помощью требует любое заболевание, которое может привести к метаболическому ацидозу.

Профилактика.

Лечение и тщательный контроль протекания сахарного диабета 1 типа позволяет предотвратить развитие диабетического кетоацидоза - одного из видов метаболических ацидозов.

Дыхательный ацидоз

Дыхательный ацидоз – состояние, при котором кровь имеет кислую реакцию, вызванную повышением в ней концентрации углекислого газа вследствие недостаточной функции легких или расстройств дыхания.

Количество углекислого газа в крови определяется частотой и глубиной дыхания. В норме, если растет содержание углекислого газа, pH крови снижается и реакция крови становится кислой. Высокое содержание углекислого газа в крови стимулирует отделы мозга, регулирующие дыхание, которые в свою очередь стимулируют более быстрое и глубокое дыхание.

Дыхательный ацидоз - первичное повышение парциального давления диоксида углерода в артериальной крови; при сохранении функции почек рН снижен, а уровень бикарбонат-ионов увеличивается.

Этиология и патогенез

Уровень раСО2 зависит от объема альвеолярной вентиляции, тогда как образование диоксида углерода определяется той долей энергии (процентом калорий, используемых для энергообмена), которая берется из углеводов. Любое повышение раСО2 (из-за увеличения количества диоксида углерода) быстро нивелируется усиленной вентиляцией легких. Поэтому дыхательный ацидоз - это результат недостаточной альвеолярной вентиляции, приводящей к задержке диоксида углерода в легких. Он возникает:

При угнетении дыхательного центра под влиянием фармакологических средств, наркоза, неврологических заболеваний или изменения чувствительности к диоксиду углерода (например, в случае сердечно-легочного синдрома при ожирении);

При аномалиях, связанных с грудной клеткой (например, при полиомиелите, myastenia gravis, синдроме Гийена-Барре, сдавлении грудной клетки);

При резком уменьшении площади поверхности альвеол, участвующих в газообмене, что бывает при состояниях, характеризующихся дисбалансом вентиляции и перфузии, например при хронических обструктивных заболеваниях легких (эмфиземе, хроническом бронхите), тяжелой пневмонии, отеке легких, астме или пневмотораксе;

При обструкции гортани или трахеи.

Неврологические изменения с задержкой диоксида углерода могут быть связаны с развитием ацидоза спинномозговой жидкости или внутриклеточного ацидоза в головном мозге. Дыхательному ацидозу часто сопутствуют гипоксемия и метаболический алкалоз, которые могут вносить свой вклад в развитие неврологических нарушений.

Метаболический алкалоз

Метаболический алкалоз характеризуется повышением рН крови и увеличением концентрации бикарбоната.

Этиология

Увеличение уровня бикарбоната плазмы крови происходит в результате повышенного его образования в желудке или в почках со снижением почечной экскреции или в результате экзогенного применения бикарбоната или других щелочей

Применение диуретиков и минералокортикоидов

Применение щелочей в виде бикарбоната натрия (например, при кардиореанимации) или в виде органических ионов (например, лактата, цитрата и ацетата, метаболизирующих в бикарбонат в печени)

Быстрая коррекция гиперкапнии. Вслед за длительным респираторным ацидозом компенсаторно повышается образование бикарбоната почками. Если затем (за счёт ИВЛ) рС02 артериальной крови резко снижается, развивается преходящая гипербикарбонатемия и повышается рН крови (состояние, обозначаемое как постгиперкапнический метаболический алкалоз).

Электролиты сыворотки крови. Повышение содержания бикарбоната и снижение уровня хлорида. Возможна гипокалиемия

Газовый состав артериальной крови. Повышение уровня бикарбоната и изменчивые величины рС02

Мочевые индексы. Если нет сокращения объёма внеклеточной жидкости (например, вследствие избытка минералокортикоидов) или происходит ингибирование почечной реабсорбции хлорида натрия (например, вследствие приёма мочегонных), то концентрация хлорида в моче повышается. Если же дополнительно сокращается объём внеклеточной жидкости (например, в результате рвоты), то хлорид в моче обычно не определяется.

Коррекция основного заболевания

Уменьшение выведения почками бикарбоната путём увеличения объёма внеклеточной жидкости с помощью р-ров, содержащих NaCl (внутрь или в/в)

При метаболическом алкалозе с гипокалиемией (например, при чрезмерной минералокортикоидной активности) – препараты калия (например, хлорид калия)

При гиперкапническом метаболическом алкалозе – натрия или калия хлорид (при гиповолемии) или хлорид аммония

Осторожное назначение ацетазоламида (диакарба) или других ингибиторов проксимальной канальцевой реабсорбции бикарбоната.

Проблема возникновения рака до настоящего времени не имеет однозначного решения, как у ученых различных академических школ, так и простых обывателей. Вопросов о причинах и механизмах происхождения рака гораздо больше, чем научных ответов на них. Единственным общепризнанным научным фактом в генезе рака, где все точки зрения исследователей абсолютно сходятся – это канцерогены и их роль в происхождении рака. Канцерогенами могут быть самые различные факторы или воздействия окружающей среды (психогении, инфекции, вирусы, ионизирующая радиация, интоксикация в результате патогенетического химического воздействия, курения, алголизации, пищевого и ингаляционного отравления и т.д.) или эндогенные нарушения гомеостаза организма (стресс, гипоксия, наличие и накопление генетических мутаций, ведущих к нарушениям в системе репликации ДНК, дисметаболические и эндокринные расстройства, и т.д.), приводящие к генетическим изменениям ядра соматической клетки. В остальном точки зрения исследователей на происхождение рака и других злокачественных опухолей значительно расходятся. Мы не будем детально останавливаться на канцерогенах, так как эта тема очень неплохо изучена и информации по этому вопросу достаточно много и она имеет очень высокий уровень доказательности. Мы адресуем читателя к современному отечественному руководству для врачей « Канцерогненез», изданному в издательстве «Медицина» в 2004 году ведущими специалистами НИИ канцерогенеза ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН.

Мы хотим очень коротко, отдельными мазками, остановиться на последних современных концепциях канцерогенеза рака и уделить особое внимание новейшим научным точкам зрения на канцерогенез («Канцерогенез как форма видообразования» и «концепция раковых стволовых клеток ») и подробно изложить самые новые точки взгляды на происхождение рака, которые мы разделяем и поддерживаем. Мы полагаем, что именно они помогли нам обосновать свой, не совсем традиционный, информационный взгляд на возможную терапию (циторегуляторную терапию) рака и других злокачественных опухолей и сделать новую постановку задач для биотехнологов, биохимиков, клеточных биологов, математиков и конечно же онкологов в лечении опухолей (см. монографии Брюховецкий А.С. "Клеточные технологии в нейроонкологии: циторегуляторная терапия глиальных опухолей головного мозга».- М., ИГР.- 2011.- 736 с. и Брюховецкий А.С. «Клиническая онкопротеомика:персонифицированная противоопухолевая клеточная терапия.-М.,Полиграф-Плюс.- 2013.- 404 с.

Итак, на данный момент в современной онкологии выделяют несколько теорий канцерогенеза, но основной и общепринятой является мутационная теория, согласно которой в большинстве случаев рак (злокачественные новообразования) развиваются из одной опухолевой клетки. Согласно этой теории рак в организме человека возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, которые приводят к образованию дефектных белков. Основоположник теории – немецкий биолог Теодор Бовери (Teodor Boveri) профессор Вюрцбургского университета. Ещё в 1914 году он высказал предположение о том, что нарушения в хромосомах могут привести к возникновению рака. В дальнейшем эти нарушения были квалифицированны им как мутации.

С 60-х годов прошлого столетия в онкологии и фундаментальных науках, изучающих биологию рака, была сформулирована концепция мутагенеза как основной причины развития опухолей. Основная идея канцерогенеза рака и опухолей в этой научной теории отводилась мутации одного или нескольких генов, что по мнению исследователей, и приводило к нарушениям кариотипа, неуправляемой пролифе-рации, автономности и бессмертности опухолевой ткани. Было показано, что в соматической клетке существует система протоонкогенов и генов-супрессоров, которые формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью. Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков - продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.). Также раскрыт патогенез лимфомы Беркитта, при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом, где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.

Гены-супрессоры представлены группой генов, чья функция противоположна функции протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и другие неоплазии.

К сожалению, теория мутагенеза опухолей пока не дала ответ на ряд очень важных теоретических вопросов на причины развития опухолей, не смогла объяснить феномены индивидуальной анеуплодии кариотипа при раке и конечно же не позволила разработать эффективные средства для терапии рака и других злокачественных опухолей. Мы не будем останавливаться на этой хорошо известной теоретической платформе механизмов развития рака, так как она очень подробно изложена в основных современных руководствах по онкологии, специализированной литературе о биологии рака и в Викепедии. Пытливый читатель найдет описание этой теории в целом каскаде научных исследований за последние 50 лет. В поддержку этой теории выступали Герман Мюллер, Альфред Кнудсон, Роберт Уэйнберг, Берт Фогельштейн, Эрик Фэрон, которые в разное время на протяжение 1914 – 2010 гг. находили подтверждения, доказательства того факта, что рак является следствием генетических мутаций.

Другая теория канцерогенеза - теория случайных мутаций. Автор теории случайных мутаций учёный из Вашингтонского университета Лоренс Леб (Lawrence A. Loeb), который утверждал, что в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. По предположению Лоренса Леба иногда под действием канцерогенов, оксидантов, или же в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК частота мутаций резко возрастает. Вывод исследователя – рак возникает вследствие огромного числа мутаций - от 10 000 до 100 000 на клетку. Но Лоренс Леб признаёт, что подтвердить или опровергнуть это предположение очень трудно. Таким образом, по теории Lawrence A. Loeb канцерогенез – как следствие возникновения случайных мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

Не менее общепризнанной теорией происхождения опухоли является теория ранней хромосомной нестабильности. Основоположники этой теории - Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн. В 1997 г. они обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом и выдвинули идею, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к появлению мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Основная идея теории - нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая, по мнению авторов, иногда трансформируется в злокачественную опухоль, дающую метастазы.

Существует альтернативная точка зрения на происхождение рака, которая определяется как «теория анеуплоидии». Автор этой теории Питер Дюсберг (Piter Duesberg) учёный Калифорнийского университета из Беркли в 2003 г. создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах не играют абсолютно никакой роли в канцерогенезе. Анеуплоидия - изменения, вследствие которых клетки содержат число хромосом, некратное основному набору хромосом. В последнее время под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации). Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов, обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность того, что появится клетка, способная расти где угодно. Гипотеза изначальной анеуплоидии в этой теории полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций. Данная теория неоднократно подвергалась критике потому, что не объясняла причины и механизмы формирования анеуплоидий.

Исследователи из Клиники Мейо (США) с помощью известных и новых методик воспроизведения человеческого рака в организме мышей смогли доказать, что рак, несомненно, связан с анеуплоидией, а также выявили причины и механизм этой связи. Обнаружено, что клетки не способны подавить опухоль при наличии неполного митоза. «Это все равно, что потерять антивирусное программное обеспечение на компьютере, ? поясняет представитель клиники Боб Неллис (Bob Nellis). ? такая клетка как бы сама говорит раку: приди и возьми меня». Тем не менее, далеко не всегда подобная хромосомная аберрация приводит к раку. Это зависит от индивидуальной генетической истории, а также от типа рака. Ученые установили, что чаще всего анеуплоидия вызывает рак толстой кишки и лимфому. Прежде никто точно не знал, то ли анеуплоидия приводит к раку, то ли вызывается им. Поэтому долгое время теория анеуплоидий в происхождении рака была одной из целого ряда конвенциональных точек зрения. Однако в 2011 году P. Duesberg с сотрудниками сумел очень серьезно объективизировать ряд научных факторов долгое время изучая кариотипы различных типов рака. Более подробно мы остановимся на новой концепции в происхождении рака в следующем разделе этой главы.

Также существует еще одна теория возникновения рака из эмбриональных клеток. В разные годы разные учёные выдвигали гипотезы насчёт развития рака из эмбриональных клеток. В 1875 году J.Cohnheim высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития. В 1911 году V.Rippert предположил, что измененная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением. В 1921 году W.Rotter высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма.

Еще одна точка зрения на происхождение рака сформулирована в теории тканевого онкогенеза. Одним из авторов теории тканевого онкогенеза можно по праву назвать Ю.М. Васильева. Причиной появления раковых клеток по этой теории является нарушение тканевой системы контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Основным фактом, который подтверждает механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке. Лабораторные исследования на мышах показали, что даже клетки с хромосомными нарушениями при дифференцировке нормализуются.

В своих работах Ю.М.Васильев исследовал обратимость этой трансформации на молекулярно-генетическом уровне. Делая заключение, Ю.М.Васильев (1986) пишет: «Таким образом, между нормальным и трансформированным фенотипом клетки возможны обратимые переходы, вызываемые внешними факторами. Достижения последних лет привели к появлению принципиально новых взглядов на механизм автономии опухолевых клеток. Теперь известно, что такая независимость возникает не как следствие необратимой утраты клеткой способности реагировать на воздействие внешней среды, но как результат чрезмерной стимуляции клетки эндогенными онкобелками, имитирующими один из нормальных типов клеточной реакции, а именно реакции мембраны на молекулы - лиганды, не связанной с субстратом».

При повышенном режиме пролиферации нарушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сторону эмбрионализации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате возникает «сверхстимуляция». Таким образом, в тканевой модели связываются канцерогенный профиль, режим пролиферации, степень омоложения, искажение структуры и функции гомеостаза, а также неконтролируемый рост клоногенных клеток. В конечном итоге это может привести к злокачественным новообразованиям – раковым клеткам.

Результаты исследования опубликованы в журнале «Cancer Cell», а в другом издании? Journal of Cell Biology ? сотрудники Национального онкологического института (США) показали, что пространственная организация генов может быть ключом к диагностике злокачественных образований. Они обнаружили, что в клетках тканей, пораженных раком молочной железы, некоторые гены меняют свое положение по сравнению со здоровыми клетками. Выяснение позиции всего лишь одного гена? HES5 ? позволило ученым со стопроцентной точностью диагностировать рак.

Теория четырёхстадийного канцерогенеза также является одной из существующих теорий происхождения рака описана в Викепедии (Россия) и Галицким В. А. (2003) в работе «Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов» . Согласно этой теории, материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизацию генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции» - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии. Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза - опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.

Существует несколько теорий возникновения новообразований; сущность их сводится к сле­дующему:

1). Теория раздражения (выдвинутая в 1863 г. Р. Вирховым): опухоли возникают вследствие длительного хронического раздражения (механического, химического, термического, эндокринного, нейрогенного и т. д.); примеры: развитие рака верхней челюсти под влиянием зубных протезов и их кламмеров или хрониче­ского гайморита; развитие рака челюсти на поч­ве длительно протекающего хронического ба­нального остеомиелита или гранулирующего пе­риодонтита, актиномикоза, туберкулеза и т. д.

2). Эмбриональная теория Конгейма: опухоли возникают из зародышевых клеток или их скоп­ления, которые могут развиваться (в различных участках эмбриона) в избыточном количестве, в большем, чем нужно для постройки части органа. Некоторые оставшиеся неупотребленными клетки могут со временем превратиться в ис­точник опухолевого роста. Происходит это под влиянием внутренних или внешних раздражаю­щих факторов. Примеры: развитие рака из слюнной железы, расположенной случайно в толще одной из миндалин; развитие рака челюсти из эпителиальных клеток Маляссэ.

3). Инфекционно-вирусогенетическая теория. Она поэтапно разрабатывалась П. И. Кубасовым (1889), Д. И. Ивановским (1892), К. Rous (1911), R. Shope (1933), F. Bitther (1936) и др. К на­стоящему времени описано уже свыше ста виру­сов, являющихся бесспорно онкогенными (способными вызвать опухоли у различных жи­вотных). Они делятся на две группы: со­держащие РНК и содержащие ДНК.

Особенности онковирусов:

1) способны стиму­лировать рост клеток, в которых они размно­жаются;

2) обладают некоторым тропизмом к определенным тканям, например - эпителию;

3) оставаясь в латентном состоянии, действуют синергически (совместно) с канцерогенными веществами, вызывая наиболее злокачественные опухоли;

4) внедряясь в клетку, онковирус из­меняет ее генетически, чем и обусловливается его онкогенность.

Каждая из перечисленных теорий в опреде­ленной мере объясняет этиологию и патогенез онкообразований; однако, эта проблема еще окончательно не решена. Вероятнее всего онко­логический процесс полиэтиологичен и поэтому нуждается в дальнейшем изучении.

Канцерогенные вещества

Химические и биологические вещества, спо­собные вызвать злокачественное новообразова­ние, называют канцерогенными. Канцерогены можно разде­лить на химические, физические, биологиче­ские; к числу химических канцерогенов относят вещества органического происхождения (поли­циклические углеводороды), неорганического происхождения (мышьяк, хроматы), а также эн­догенные вещества (желчные кислоты, гормо­ны). К серии физических канцерогенных факто­ров относят: все виды лучей ионизирующего из­лучения, ультрафиолетовые лучи (например, солнечная радиация), хроническую и однократ­ную травму (ушибы, отморожения, ожоги). К биологическим канцерогенам относятся различ­ного рода вирусы.

Канцерогены, воздействуя на органы и ткани человека, способны вы­звать доброкачественные и злокачественные опухоли спустя определенный латентный период, продолжи­тельность которого зависит от химического строения канцерогена, способов его введения, чувствительности и др. факторов.

Механизм действия канцерогенов изучен не­достаточно, однако есть основания предпола­гать, что они, соединяясь с белками, нарушают обмен веществ в зоне приложения и во всем организме; особенно страдают структуры РНК и ДНК. Доказательством их общетоксического действия является то, что опухоль может воз­никнуть не только в месте приложения канце­рогена, но и в отдаленных участках организма.

Люди, работающие с радиоактивными веществами и не соблюдающие правил охраны их труда, заболевают лейкозом в 10 раз чаще, чем люди других специальностей. Длительное травмирование слизистой полости рта (плохо или давно изготовленными съемными протеза­ми с «присосами», протяжными кламмерами, нависающими пломбами или острыми краями разрушенных зубов) способно спровоцировать рак полости рта.

Значительную роль играют эндогенные (вырабатываемые в организме) канцерогены - стероидные гормоны, витамины группы Д, желчные кислоты, близко примыкающие по своему химическому строению к полицикличе­ским углеводородам. Циркулирующие в организме различные гормоны обладают одним общим свойст­вом: они могут возбуждать пролиферативные реакции во всех тканях; например, при раке внутренних органон и молочной железы в эн­докринных органах происходит ряд морфологи­ческих нарушений (в щитовидной и половых железах, в гипофизе, поджелудочной железе, надпочечниках). Это влечет за собой нарушение внутритканевого обмена, усиление регенератор­ных процессов и в итоге - возникновение рака, в том числе рака полости рта, лица, челюстей.

Наиболее обобщенной, полной и систематизированной классификацией предраков слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ является классификация, предложенная А. Л. Машкиллейсоном (1970):

КЛАССИФИКАЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА И КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ.

Облигатные предраковые заболевания.

Болезнь Боуэна.

Бородавчатый предрак красной каймы губ.

Абразивный преканцерозный хейлит Манганотти.

Ограниченный предраковый гиперкератоз красной каймы губ.

Хронические язвы слизистой оболочки и красной каймы губ.

Факультативные предраковые заболевания с большей потенциальной злокачественностью.

Лейкоплакия эрозивная и веррукозная.

Папиллома и папилломатоз неба.

Кожный рог.

Кератоакантома.

Факультативные предраковые заболевания с меньшей потенциальной злокачественностью.

1. Лейкоплакия плоская.

   Хронические язвы слизистой оболочки рта.

   Эрозивная и гиперкератотическая формы красной волчанки и красного плоского лишая.

   Пострентгеновский хейлит и стоматит.

   Метеорологический хейлит.

К облигатным предракам относят патологические изменения в тканях, которые рано или поздно переходят в рак. Следовательно, требуют хирургического лечения в момент диагностики.

Факультативные предраки разделены на две группы. К первой группе относят те формы, которые необходимо незамедлительно удалять хирургическим путем, подвергая удаленную ткань патогистологическому исследованию. Ко второй группе относят заболевания, которые следует лечить консервативным путем и только при подозрении на озлокачествление прибегать к биопсии с последующим морфологическим исследованием.

ОБЛИГАТНЫЕ ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ