Кселода побочные эффекты как бороться. Синонимы нозологических групп

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)

Производитель: Продуктос Рош С.А. де С.В.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Capecitabine

Номер регистрации: № РК-ЛС-5№014411

Дата регистрации: 05.03.2015 - 05.03.2020

Предельная цена: 452.45 KZT

Инструкция

• русский

Торговое название

Международное непатентованное название

Капецитабин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг

Состав

Одна таблетка 500 мг содержит

активное вещество: капецитабин 500 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 mPa.s), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

состав оболочки: Opadry 03А14380 розовый (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172))

Описание

Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета с выдавленной надписью «XELO-DA» на одной стороне и «500» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Капецитабин.

Код АТХ L01ВC06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты — 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Распределение

Исследования in vitro показали, что для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ (см. раздел «Механизм действия»).

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Исследований 1-й фазы по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и пакситаксела и обратной зависимости не обнаружили эффекта капецитабина на фармакокинетические параметры доцетаксела и пакситаксела (Cmax и AUC) или влияния доцетаксела и пакситаксела на фармакокинетику5"-ДФУР (основной метаболит капецитабина).

На основании данных применения капецитабина у 505 пациентов с колоректальным раком (1250 мг/м2 2 раза в сутки) был проведен популяционный фармакокинетический анализ. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента (индекс Карнофски), концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина и его биологической активности не происходит (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

По данным фармакокинетического исследования при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал пациентов самых различных возрастов (от 27 до 86 лет), в том числе 234 (46%) пациента в возрасте ≥ 65 лет, показал, что возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов и раздел «Фармакокинетика у особых категорий пациентов », подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью »).

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал 455 пациентов европеоидной расы (90.1%), 22 пациентов негроидной расы (4.4%) и 28 пациентов других рас и этносов (5.5%), показал, что фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кселода - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения Кселоды больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (3,0 - 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Показания к применению

Рак молочной железы

в комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины

в виде монотерапии для лечения пациентов с местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

Колоректальный рак

в качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки

для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)

Пищеводно-желудочный рак

в качестве первой линии терапии пациентов с распространенным пищеводно-желудочным раком.

Рак желудка

в комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии пациентов с аденокарциномой желудка II и III стадии после полной резекции

Способ применения и дозы

Стандартная дозировка

Таблетки Кселода принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак:

Рекомендованная начальная доза Кселоды для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером), что эквивалентно общей суточной дозе 2500 мг/м2 в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы:

В комбинации с доцетакселом Кселоду назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Кселодой премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак пищеводно-желудочный, желудка, толстой кишки и колоректальный рак :

При комбинированной терапии (за исключением иринотекана) рекомендуемая начальная доза Кселоды сокращается до 800-1000 мг/м2 дважды в сутки в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней, или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывной терапии (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

При комбинированной терапии с иринотеканом (XELIRI) рекомендуемая начальная доза Кселоды составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан назначается 200 мг/м2 в первый день каждого трехнедельного цикла (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

Включение в комбинированную терапию бевацизумаба не влияет на начальную дозу Кселоды. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III степени рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина или оксалиплатина в соответствии с инструкцией по их применению.

Дозу Кселоды рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Кселоды, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.

Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы Кселоды, рассчитанные на 1250 мг/м 2 поверхности тела.

Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы Кселоды, рассчитанные на 1000 мг/м 2 поверхности тела.

Коррекция дозы в процессе лечения

Общая токсичность

Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу Кселоды, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение Кселодой можно продолжить в начальной дозе, не снижая дозу и не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием Кселоды следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 7. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Пациенты, принимающие Кселоду, должны быть проинформированы о необходимости немедленно прекратить лечение при возникновении токсичности тяжелой или средней степени. Пропущенные из-за токсичности несколько приемов Кселоды не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/l и/или тромбоцитов <100 x 109/l нельзя назначать лечение Кселодой. Если результаты внеплановых лабораторных исследований, проводимых в ходе лечения, указывают на гематологическую токсичность 3-й и 4-й степени, терапию Кселодой необходимо прекратить.

(*) - в соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) Национального онкологического института Канады (NCIC CTG) и Общей терминологией критериев нежелательных явлений (CTCAE) Программы оценки терапии рака Национального онкологического института США (версия 3.0). Данные для ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии приведены в разделе «Особые указания и меры предосторожности».

Общие положения комбинированной терапии

В случае появления токсических реакций при использовании Кселоды в комбинации с другими препаратами, коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3, и инструкциями по применению соответствующих препаратов, используемых совместно с Кселодой.

В начале цикла: Если необходима отсрочка приема Кселоды или другого химотерапевтического препарата, то введение всех препаратов должно быть отложено до тех пор, пока не будут выполнены все требования для возобновления терапии.

Во время цикла терапии: Если токсические реакции, по мнению лечащего врача, не связаны с Кселодой, прием Кселоды следует продолжить и изменить дозу совместно применяемого препарата в соответствии с инструкцией по его применению.

Если другой(ие) препарат(ы) должен(ы) быть отменен(ы), то лечение Кселодой можно продолжить при соблюдении требований к возобновлению терапии Кселодой.

Пациенты с печеночной недостаточностью вследствие метастазирования в печень

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м2. Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

При появлении нежелательного явления 2-4 степени следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости - отмене лечения и дальнейшей коррекции дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин, прием Кселоды следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Кселодой, так и для комбинированных схем. Для расчета суточной дозы смотрите таблицы 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность Кселоды у детей не установлена.

Пожилые пациенты

При монотерапии Кселодой нет необходимости в коррекции дозы. Однако у пациентов старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации кселоды с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). Для расчета дозы обращайтесь к таблице 2.

Побочные действия

Клинические исследования

Возможная, вероятная и отдаленная взаимосвязь между приемом Кселоды и нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) была обнаружена в ходе клинических исследований монотерапии Кселодой (адъювантная терапия рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы), а также в исследованиях комбинированной терапии Кселодой и другими препаратами химиотерапии различных заболеваний. В таблицах, приведенных ниже, НЛР указаны с учетом частоты их возникновения, определенной в результате комплексного анализа данных семи клинических исследований. В рамках каждой категории частоты НЛР перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 5/100 - < 1/10 и редко ≥ 1/1000 и < 1/100.

Монотерапия препаратом Кселода

Данные по безопасности монотерапии Кселодой были получены в отношении пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и пациентов, получавших лечение по поводу метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака. Информация по безопасности включает в себя данные исследования фазы III адъювантной терапии рака толстой кишки (995 пациентов получали Кселоду и 974 пациента получали внутривенно 5-ФУ/лейковорин), данные 4 исследований фазы II пациенток с раком молочной железы (N=319) и данные 3 исследований (1 исследование фазы II и 2 исследования III) пациентов обоих полов с колоректальным раком (N=630). Профиль безопасности Кселоды у пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и у пациентов, получавших препарат для лечения метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, является аналогичным. Интенсивность НЛР классифицировалась в соответствии с категориями токсичности NCIC CTC.

Таблица 4. НЛР, наблюдавшиеся у 5% пациентов, получавших монотерапию препаратом Кселода

* стоматит, воспаление слизистой, изъязвление слизистой, изъязвление ротовой полости

Отдаленная связь между поражением кожи и использованием Кселоды была установлена менее чем у 2% пациентов, участвовавших в 7 клинических исследованиях (N=949).

Следующие НЛР относятся к токсическим реакциям на фторпиримидины и были по меньшей мере отдаленно связаны с приемом Кселоды менее, чем у 5% пациентов, участвовавших в семи клинических исследованиях (N=949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, НЛР, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых мембран, в том числе эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушения со стороны сердца: отек нижних конечностей, боли в груди, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы.

Нарушения со стороны нервной системы: искажение вкусовых ощущений, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, подавление деятельности костного мозга/панцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, реакции фотосенсибилизации, рецидив побочных эффектов лучевой терапии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения, боль в конечностях, летаргия, боль в груди (не связанная с сердцем).

Зрительные расстройства: раздражение глаз

Нарушения со стороны дыхательной системы: одышка, кашель

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: боль в спине, миалгия, артралгия

Психические расстройства: депрессия

Во время клинических исследований и в течение пострегистрационного наблюдения были зафиксированы случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь этих патологий с Кселодой не установлена.

Использование препарата Кселода в комбинированной терапии

В таблице 5 перечислены НЛР, связанные с использованием Кселоды в комбинированной терапии различных заболеваний наряду с другими препаратами химиотерапии, которые не были указаны среди реакций, имевших отношение к монотерапии капецитабином, или связаны с более высокой частотой возникновения. Профиль безопасности препарата при его использовании во всех сочетаниях и по всем показаниям был одинаков. Указанные реакции имели место у ≥5% пациентов, получавших Кселоду в сочетании с другими препаратами химиотерапии. Некоторые реакции являются типичными для химиотерапии (периферическая сенсорная невропатия в ответ на использование доцетаксела или оксаплатина), или связанные с приемом бевацизумаба (гипертензия); однако, нельзя исключить, что обострение было связано с приемом капецитабина

Таблица 5. Частые и очень частые НЛР на прием Кселоды в сочетании с различными препаратами химиотерапии (дополнительно к реакциям, связанным с монотерапией капецитабином).

Комбинированная терапия Кселодой и другими препаратами химиотерапии была связана с появлением реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%); однако, эти реакции наблюдались менее, чем у 5% пациентов.

Редкие и нечастые НЛР, возникавшие во время комбинированной терапии, совпадали с реакциями, имевшими место при монотерапии капецитабином или монотерапии комбинированным лекарственным средством (см. инструкцию по применению комбинированного лекарственного средства).

Изменения лабораторных показателей

В таблице 6 приведена информация об отклонениях лабораторных показателей, наблюдавшихся у 995 пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и у 949 пациентов с метастатическим раком молочной железы и метастатическим колоректальным раком, независимо от связи этих отклонений с использованием Кселоды.

Таблица 6. Изменения лабораторных показателейa: Монотерапия препаратом Кселода рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы

a Классификация лабораторных отклонений проведена в соответствии с системой оценки NCIC CTC.

Пострегистрационный опыт

За время пострегистрационного наблюдения была получения информация о следующих нежелательных лекарственных реакциях:

Противопоказания

известная гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата

известная гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами

дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином

тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин)

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались)

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

Лекарственные взаимодействия

Антикоагулянты - производные кумарина

У пациентов, принимавших Кселоду одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Кселоды (в одном случае - через месяц после ее завершения). При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина 20 мг приводил к повышению экспозиции к варфарину (AUC) на 57% и повышению МНО (международный нормализующее отношение) на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Кселодой требует осторожности.

Фенитоин

При одновременном использовании Кселоды с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с Кселодой фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Взаимодействие с пищей

Во всех клинических исследованиях пациенты принимали Кселоду в течение 30 минут после еды. Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Кселоду после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Антациды

Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику Кселоды и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических пациентов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Кселоды, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Соривудин и аналоги

Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Оксалиплатин

При комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Бевацизумаб

Не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Особые указания

Диарея

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие медикаменты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.

Дегидратация

Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае возникновения. Пациенты с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Кселоды надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Спектр кардиотоксичности Кселоды аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.

Кселода может вызывать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел Пострегистрационный опыт, Нежелательные явления). При появлении тяжелых кожных реакций, возможно связанных с использованием Кселоды, необходимо полностью прекратить прием препарата.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Третья степень ладонно-подошвенного синдрома характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Кселоды нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Кселоды с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, так как это может повлиять на эффективность цисплатина.

При лечении Кселодой может повышаться уровень билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, прием Кселоды следует приоcтановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления системы изоэнзимов цитохрома Р450 2С9 капецитабином. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациенты, принимающие Кселоду, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Пожилые пациенты

Среди пациентов мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Кселоду в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была такой же, как и в общей популяции. В группе пациентов 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта 3 и 4 степени, таких как диарея, тошнота и рвота, была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Почечная недостаточность

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кселоды пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-5- мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Кселодой. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Кселоды не известно.

Беременность

Если Кселоду применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Кселодой.

Грудное вскармливание

Во время лечения Кселодой следует прекратить кормление грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, желудочно-кишечные расстройства и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Форма выпуска и упаковка

Кселода – цитостатический лекарственный препарат. Кселода содержит капецитабин – лекарственное вещество, производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с опухолевым антигенным фактором (тимидинфосфорилазой) превращается в активный 5-флуороурацил. Таким образом, Кселода оказывает избирательное цитостатическое воздействие только на ткани опухоли, в том время, как воздействие на здоровые ткани минимальное.
Последовательное превращение капецитабина позволяет создать высокие локальные терапевтические концентрации 5-флуорурацила (при приеме лекарства Кселода у пациентов с ракой толстой кишки уровень 5-фторурацила в опухоли в 3,2 раза превышал таковой в здоровых тканях). Соотношение цитостатического вещества в тканях опухоли и плазме – 21,4, в здоровых тканях и плазме – 8,9.
Активность опухолевого антигенного фактора в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.
В клетках опухолей молочной железы, толстого кишечника, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей.
Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам.
В первую очередь, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который нужен для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления.
Во-вторых, в ходе синтеза РНК вероятно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.
После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ).
Прием пищи уменьшает скорость всасывания, но не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50% неизменного капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже.
Под влиянием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (данный процесс происходит как правило в печени и опухолевых тканях, которые содержат данный фермент).
5-ФУ и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия.
Активные анаболиты и 5-ФУ метаболизируются до неактивных веществ под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения капецитабина, 5-ФУ, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ – 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и считается дозозависимой. AUC 5-ФУ повышается к 14 дню терапии на 30-35% после чего остается стабильным.
Экскреция почками порядка 95,5% принятой дозировки, с калом – около 2,6%. В моче определяется как правило ФБАЛ (до 57% принятой дозировки), порядка 3% выводится в форме неизменного капецитабина.
В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита лекарства Кселода) и паклитаксела или доцетаксела.
Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику лекарства Кселода.
Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Показания к применению

Препарат Кселода используют для терапии пациентов с метастазирующим или местно распространенным раком молочной железы (в комплексе с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающего лекарственные средства антрациклинового ряда).
Кселода прописывают пациентам с местно распространенным и метастазирующим раком молочной железы после неэффективного курса химиотерапии, который включал антрациклиновые препараты и таксаны, а также при наличии у пациента противопоказаний к антрациклинам.
Кселода используется в адъювантной терапии рака ободочной кишки.
Кселода считается препаратом первого ряда в лечении колоректального рака с метастазами и распространенного рака желудка и пищевода.

Способ применения

Таблетки Кселода принимают перорально. Нужно принимать таблетку не позднее, чем через 30 минут после приема пищи. Длительность терапии и схему приема лекарства Кселода определяет врач.
В монотерапии, в основном, прописывают прием суточной дозировки капецитабина из расчета 2500 мг/квадратный метр поверхности тела. Препарат надлежит принимать в виде циклов, длящихся 3 недели: ежедневный прием суточной дозировки в течение 2 недель, 7 дней перерыва. Суточную дозу предлогается делить на 2 приема с равными интервалами.
В комбинированной терапии с доцетакселом, в основном, прописывают прием капецитабина в дозе 1250 мг/квадратный метр поверхности тела дважды в сутки. В такой дозировке препарат Кселода принимают в течение 2 недель, после чего делают 7 дней перерыва в сочетании с доцетакселом (в дозе 75 мг/квадратный метр поверхности тела 1 раз в 3 недели). Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.
Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжелой формы или заболевание прогрессирует, надлежит отменить препарат Кселода.
Расчет дозировки капецитабина по площади тела:

Побочные действия

При использовании лекарства Кселода наиболее часто (в 10% случаев) отмечалось развитие стоматита, нарушений стула, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.
Кроме того, вероятно развитие таких побочных эффектов:
Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности, но связь с приемом капецитабина не установлена.
Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Вероятно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.
Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.
Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, мозжечковая симптоматика, депрессия.
Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.
Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.
Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Система крови: анемия, панцитопения, нейтропения.
Лабораторные показатели: лимфоцитопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ/АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, снижение уровня натрия, кальция и калия.
Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.

Противопоказания

Препарат Кселода противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина и фторурацила в анамнезе.
Кселода не прописывают пациентам с выраженной почечной недостаточностью.
Препарат Кселода не предлогается назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги.
Данных о использовании лекарства у пациентов младше 18 лет нет.
Кселода надлежит с особой осторожностью использовать у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также пациентов приклонного возраста.

Беременность

Препарат Кселода считается потенциально тератогенным. Не предлогается применение лекарства Кселода в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста надлежит рекомендовать надежные методы контрацепции на период приема лекарства Кселода.
Не надлежит кормить грудью в период терапии препаратом Кселода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кселода не прописывают одновременно с соривудином, в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы.
Кселода потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном использовании. При необходимости одновременного приема данных препаратов надлежит контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов.
Надлежит с осторожностью назначать препарат Кселода сочетано с лекарственными средствами, метаболизм которых протекает при участии системы цитохрома Р450.
Кселода при одновременном использовании увеличивет плазменные концентрации фенитоина.
Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.

Передозировка

При приеме завышенных доз лекарства Кселода у пациентов вероятно развитие раздражения пищеварительного тракта, желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, вероятно угнетение функции костного мозга.
Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, Кселода по 60 или 120 штук в упаковке.

Условия хранения

Препарат Кселода надлежит хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия.
Срок годности лекарства Кселода – 3 года.

Синонимы

Капецитабин.

Состав

1 таблетка лекарства Кселода 150 содержит:
Капецитабина – 150 мг;

1 таблетка лекарства Кселода 500 содержит:
Капецитабина – 500 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.

• Инструкция по применению КСЕЛОДА
• Состав препарата КСЕЛОДА
• Показания препарата КСЕЛОДА
• Условия хранения препарата КСЕЛОДА
• Срок годности препарата КСЕЛОДА

Код ATX: Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (L) > Противоопухолевые препараты (L01) > Антиметаболиты (L01B) > Аналоги пиримидина (L01BC) > Capecitabine (L01BC06)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой (пленочной) светло-персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с выдавленной надписью "XELODA" на одной стороне и "150" - на другой.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3mPa.s), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Состав оболочки: Opadry 03A14380 розовый (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172)).

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (12) - коробки картонные.

Описание лекарственного препарата КСЕЛОДА основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, аналог пиримидина.

Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3.2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21.4 (3.9-59.9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9 (3.0–25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита - 5-ФУ.

При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день C max капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения C max составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч, а AUC - 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг×ч/мл соответственно.

Распределение

Капецитабин, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином) соответственно на 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН 2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T 1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день не отличались. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

Выводится с мочой - 95.5%, с калом - 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания к применению

Рак молочной железы:

• в комбинации с доцетакселом - для лечения местно-распространенного рака молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины;
• в виде монотерапии для лечения местно-распространенного или метастазирующего РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или при наличии противопоказаний к лечению антрациклинами.

Колоректальный рак:

• в качестве адъювантного лечения колоректального рака (КРР);
• в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком.

Рак желудка:

• для лечения распространенного рака желудка в качестве терапии первой линии.

Режим дозирования

Таблетки Кселода принимают внутрь, через 30 мин после еды, запивая водой.

В комбинации с доцетакселом

В комбинации с доцетакселом Кселода назначается в дозе 1250 мг/м 2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м 2 в виде часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Кселодой.

В комбинации с цисплатином

В комбинации с цисплатином Кселода назначается в дозе 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м 2 в 1-й день цикла в виде 2-часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели. Первая доза Кселоды принимается вечером 1-го дня, последняя – утром 15-го дня цикла.

Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению цисплатина до начала введения в комбинации с препаратом Кселода.

В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом

В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом Кселода назначается в дозе 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим перерывом в течение 7 дней. Первая доза препарата Кселода принимается вечером 1-го дня, последняя – утром 15-го дня. Бевацизумаб вводят 1 раз в 3 недели, в 1-й день 3-недельного цикла в дозе 7.5 мг/кг массы тела в виде в/в инфузии на протяжении 30-90 мин, затем вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2 поверхности тела в виде 2-часовой в/в инфузии.

Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина до начала введения в комбинации с препаратом Кселода.

Доза препарата Кселода рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела. Приведенные ниже таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы препарата Кселода, рассчитанные на 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2 поверхности тела.

Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы препарата Кселода, рассчитанные на 1250 мг/м 2 поверхности тела.

Таблица 2. Стандартные и уменьшенные дозы препарата Кселода, рассчитанные на 1000 мг/м 2 поверхности тела.

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие правила

Явления токсичности при лечении препаратом Кселода можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы препарата Кселода (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу препарата Кселода, то в последующем ее не следует повышать.

В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение препаратом Кселода можно возобновить в начальной дозе, не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием Кселоды следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием препарата Кселода можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кселода, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии (Таблица 3).

(*) – классификация Канадской группы по клиническим исследованиям Национального Института Рака критериев общей токсичности (версия 1) или классификация общей терминологии критериев побочных явлений Программы Оценки Терапии Рака Национального Института Рака, США (версия 3). Для ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. раздел "Особые указания".

Стандартная комбинированная терапия

Модификацию дозы при токсичности, которая развилась при комбинированном лечении, следует проводить в соответствии с рекомендациями в таблице 3 и инструкцией по медицинскому применению препаратов, которые использовали в комбинации с препаратом Кселода.

В начале цикла. Если необходимо задержать введение препарата Кселода или другого препарата химиотерапевтического режима, следует задержать введение всех препаратов, входящих в схему лечения, пока состояние пациента не будет удовлетворять критериям, позволяющим начать лечение препаратом Кселода и другими препаратами выбранной комбинации.

Во время цикла. Если во время проведения цикла комбинированной химиотерапии появились признаки токсичности, которые лечащий врач расценивает как не ассоциированные с препаратом Кселода (например, нейротоксичность, ототоксичность, сенсорная невропатия, задержка жидкости, в т.ч. плевральный или перикардиальный выпот, асцит, а также кровотечение, перфорация желудка или кишечника, протеинурия, артериальная гипертензия), то прием препарата Кселода следует продолжать, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с инструкцией по его применению.

Если другой препарат (или препараты) должен быть отменен по причине токсичности, то лечение препаратом Кселода можно продолжать, когда состояние больного будет удовлетворительным, чтобы продолжить прием препарата.

Гематология: лечение препаратом Кселода не следует начинать, если у пациента содержание нейтрофилов <1.5×10 9 /л и/или содержание тромбоцитов <100×10 9 /л. Если при внеплановом лабораторном исследовании во время курса химиотерапии обнаружена гематологическая токсичность 3 или 4 степени, прием препарата Кселода следует прервать.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести вследствие метастатического поражения печени нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м 2 . Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

Если у пациента появились нежелательные явления 2-4 степени токсичности, следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей корректировке дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. Если в процессе лечения КК уменьшился ниже 30 мл/мин , прием препарата Кселода следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии препаратом Кселода, так и для комбинированных схем. Расчет суточной дозы представлен в таблицах 1 и 2.

У пациентов пожилого возраста при монотерапии препаратом Кселода коррекция дозы не требуется. Однако у пациентов старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени токсичности, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени токсичности, требующие отмены препарата Кселода, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. При лечении препартом Кселода в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени токсичности и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому пациентам старше 60 лет , при комбинации препарата Кселода с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м 2 2 раза/сут). Расчет дозы представлен в таблице 2.

Побочное действие

Применение при беременности и кормлении грудью

Если Кселоду применяют при беременности, или беременность наступила во время приема препарата, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии Кселодой.

В период применения препарата Кселода грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

Применение при нарушениях функции почек

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.

Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов пожилого возраста при монотерапии препаратом Кселода коррекция дозы не требуется. Однако у пациентов старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени токсичности, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены препарата Кселода, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Особые указания

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие препараты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.

Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае его возникновения. Больные с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием препарата Кселода надо немедленно приостановить при обезвоживании степени 2 (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Спектр кардиотоксичности препарата Кселода аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС.

В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы:

• ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3 степени характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение препарата Кселода нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации препарата Кселода с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В 6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, т.к. это может повлиять на эффективность цисплатина.

При лечении препаратом Кселода возможно повышение концентрации билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышает ВГН, прием препарата Кселода следует приостановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

При изучении лекарственного взаимодействия препарата Кселода показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациентам, принимающим препарат Кселода, требуется тщательное наблюдение для выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться приостановка лечения или снижение дозы.

Среди больных мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших препарат Кселода в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была такой же, как и в общей популяции. В группе пациентов 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны ЖКТ 3 и 4 степени (в т.ч. диарея, тошнота и рвота) была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены препарата Кселода, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении препаратом Кселода в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении препаратом Кселода. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику препарата Кселода не известно.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы острой передозировки:

• тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, угнетение костномозгового кроветворения.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, принимавших препарат Кселода одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема препарата Кселода. При изучении лекарственного взаимодействия препарата Кселода показано, что одновременный прием однократной дозы варфарина 20 мг приводит к повышению AUC варфарина на 57% и повышению МНО на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Специальных исследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента 2С9 цитохрома P450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с препаратом Кселода требует осторожности.

При одновременном применении препарата Кселода с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 цитохрома P450. В случае одновременного приема необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику препарата Кселода и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику препарата Кселода, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому препарат Кселода нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

При комбинированной терапии капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Не наблюдалось клинически значимого действия бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Во всех клинических исследованиях больные принимали препарат Кселода в течение 30 мин после еды. Т.к. все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших препарат Кселода после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг

Состав

Одна таблетка 500 мг содержит

активное вещество: капецитабин 500 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 mPa.s), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

состав оболочки: Opadry 03А14380 розовый (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172))

Описание

Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета с выдавленной надписью «XELO-DA» на одной стороне и «500» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Капецитабин.

Код АТХ L01ВC06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Распределение

Исследования in vitro показали, что для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ (см. раздел «Механизм действия»).

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Исследований 1-й фазы по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и пакситаксела и обратной зависимости не обнаружили эффекта капецитабина на фармакокинетические параметры доцетаксела и пакситаксела (Cmax и AUC) или влияния доцетаксела и пакситаксела на фармакокинетику5"-ДФУР (основной метаболит капецитабина).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

На основании данных применения капецитабина у 505 пациентов с колоректальным раком (1250 мг/м2 2 раза в сутки) был проведен популяционный фармакокинетический анализ. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента (индекс Карнофски), концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина и его биологической активности не происходит (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

По данным фармакокинетического исследования при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал пациентов самых различных возрастов (от 27 до 86 лет), в том числе 234 (46%) пациента в возрасте ≥ 65 лет, показал, что возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов и раздел «Фармакокинетика у особых категорий пациентов», подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал 455 пациентов европеоидной расы (90.1%), 22 пациентов негроидной расы (4.4%) и 28 пациентов других рас и этносов (5.5%), показал, что фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кселода – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения Кселоды больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (3,0 – 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Показания к применению

Рак молочной железы

В комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины

В виде монотерапии для лечения пациентов с местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

Колоректальный рак

В качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки

Для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)

Пищеводно-желудочный рак

В качестве первой линии терапии пациентов с распространенным пищеводно-желудочным раком.

Рак желудка

В комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии пациентов с аденокарциномой желудка II и III стадии после полной резекции

Способ применения и дозы

Стандартная дозировка

Таблетки Кселода принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак:

Рекомендованная начальная доза Кселоды для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером), что эквивалентно общей суточной дозе 2500 мг/м2 в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы:

В комбинации с доцетакселом Кселоду назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Кселодой премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак пищеводно-желудочный, желудка, толстой кишки и колоректальный рак:

При комбинированной терапии (за исключением иринотекана) рекомендуемая начальная доза Кселоды сокращается до 800-1000 мг/м2 дважды в сутки в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней, или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывной терапии (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

При комбинированной терапии с иринотеканом (XELIRI) рекомендуемая начальная доза Кселоды составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан назначается 200 мг/м2 в первый день каждого трехнедельного цикла (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

Включение в комбинированную терапию бевацизумаба не влияет на начальную дозу Кселоды. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III степени рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина или оксалиплатина в соответствии с инструкцией по их применению.

Дозу Кселоды рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

Коррекция дозы в процессе лечения

Общая токсичность

Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если однажды пришлось уменьшить дозу Кселоды, то в последующем ее не следует повышать. В ситуациях, когда лечащий врач считает, что симптомы токсичности не представляют угрозу для жизни пациента, или их степень не тяжелая, лечение Кселодой можно продолжить в начальной дозе, не снижая дозу и не прерывая лечения.

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени прием Кселоды следует приостановить. После разрешения нежелательных явлений или уменьшения их выраженности до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе, или скорректировав ее в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 7. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения тяжести симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Пациенты, принимающие Кселоду, должны быть проинформированы о необходимости немедленно прекратить лечение при возникновении токсичности тяжелой или средней степени. Пропущенные из-за токсичности несколько приемов Кселоды не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/l и/или тромбоцитов <100 x 109/l нельзя назначать лечение Кселодой. Если результаты внеплановых лабораторных исследований, проводимых в ходе лечения, указывают на гематологическую токсичность 3-й и 4-й степени, терапию Кселодой необходимо прекратить.

Общие положения комбинированной терапии

В случае появления токсических реакций при использовании Кселоды в комбинации с другими препаратами, коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3, и инструкциями по применению соответствующих препаратов, используемых совместно с Кселодой.

В начале цикла: Если необходима отсрочка приема Кселоды или другого химотерапевтического препарата, то введение всех препаратов должно быть отложено до тех пор, пока не будут выполнены все требования для возобновления терапии.

Во время цикла терапии: Если токсические реакции, по мнению лечащего врача, не связаны с Кселодой, прием Кселоды следует продолжить и изменить дозу совместно применяемого препарата в соответствии с инструкцией по его применению.

Если другой(ие) препарат(ы) должен(ы) быть отменен(ы), то лечение Кселодой можно продолжить при соблюдении требований к возобновлению терапии Кселодой.

Пациенты с печеночной недостаточностью вследствие метастазирования в печень

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м2. Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

При появлении нежелательного явления 2-4 степени следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей коррекции дозы в соответствии с рекомендациями в таблице 3. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин, прием Кселоды следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Кселодой, так и для комбинированных схем. Для расчета суточной дозы смотрите таблицы 1 и 2.

Безопасность и эффективность Кселоды у детей не установлена.

Пожилые пациенты

При монотерапии Кселодой нет необходимости в коррекции дозы. Однако у пациентов старше 80 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации кселоды с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки).

Побочные действия

Клинические исследования

Возможная, вероятная и отдаленная взаимосвязь между приемом Кселоды и нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) была обнаружена в ходе клинических исследований монотерапии Кселодой (адъювантная терапия рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы), а также в исследованиях комбинированной терапии Кселодой и другими препаратами химиотерапии различных заболеваний. В таблицах, приведенных ниже, НЛР указаны с учетом частоты их возникновения, определенной в результате комплексного анализа данных семи клинических исследований. В рамках каждой категории частоты НЛР перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 5/100 - < 1/10 и редко ≥ 1/1000 и < 1/100.

Монотерапия препаратом Кселода

Данные по безопасности монотерапии Кселодой были получены в отношении пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и пациентов, получавших лечение по поводу метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака. Информация по безопасности включает в себя данные исследования фазы III адъювантной терапии рака толстой кишки (995 пациентов получали Кселоду и 974 пациента получали внутривенно 5-ФУ/лейковорин), данные 4 исследований фазы II пациенток с раком молочной железы (N=319) и данные 3 исследований (1 исследование фазы II и 2 исследования III) пациентов обоих полов с колоректальным раком (N=630). Профиль безопасности Кселоды у пациентов, получавших адъювантную терапию рака толстой кишки, и у пациентов, получавших препарат для лечения метастатического рака молочной железы и метастатического колоректального рака, является аналогичным. Интенсивность НЛР классифицировалась в соответствии с категориями токсичности NCIC CTC.

Отдаленная связь между поражением кожи и использованием Кселоды была установлена менее чем у 2% пациентов, участвовавших в 7 клинических исследованиях (N=949).

Следующие НЛР относятся к токсическим реакциям на фторпиримидины и были по меньшей мере отдаленно связаны с приемом Кселоды менее, чем у 5% пациентов, участвовавших в семи клинических исследованиях (N=949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, НЛР, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых мембран, в том числе эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения.

Нарушения со стороны сердца: отек нижних конечностей, боли в груди, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы.

Нарушения со стороны нервной системы: искажение вкусовых ощущений, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, подавление деятельности костного мозга/панцитопения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, реакции фотосенсибилизации, рецидив побочных эффектов лучевой терапии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения, боль в конечностях, летаргия, боль в груди (не связанная с сердцем).

Зрительные расстройства: раздражение глаз

Нарушения со стороны дыхательной системы: одышка, кашель

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы: боль в спине, миалгия, артралгия

Психические расстройства: депрессия

Во время клинических исследований и в течение пострегистрационного наблюдения были зафиксированы случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь этих патологий с Кселодой не установлена.

Использование препарата Кселода в комбинированной терапии

В таблице 5 перечислены НЛР, связанные с использованием Кселоды в комбинированной терапии различных заболеваний наряду с другими препаратами химиотерапии, которые не были указаны среди реакций, имевших отношение к монотерапии капецитабином, или связаны с более высокой частотой возникновения. Профиль безопасности препарата при его использовании во всех сочетаниях и по всем показаниям был одинаков. Указанные реакции имели место у ≥5% пациентов, получавших Кселоду в сочетании с другими препаратами химиотерапии. Некоторые реакции являются типичными для химиотерапии (периферическая сенсорная невропатия в ответ на использование доцетаксела или оксаплатина), или связанные с приемом бевацизумаба (гипертензия); однако, нельзя исключить, что обострение было связано с приемом капецитабина

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата

Известная гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином

Тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин)

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались)

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

Лекарственные взаимодействия

Антикоагулянты – производные кумарина

У пациентов, принимавших Кселоду одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Кселоды (в одном случае – через месяц после ее завершения). При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина 20 мг приводил к повышению экспозиции к варфарину (AUC) на 57% и повышению МНО (международный нормализующее отношение) на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Кселодой требует осторожности.

Фенитоин

При одновременном использовании Кселоды с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с Кселодой фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Взаимодействие с пищей

Во всех клинических исследованиях пациенты принимали Кселоду в течение 30 минут после еды. Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Кселоду после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Антациды

Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику Кселоды и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических пациентов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Кселоды, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Соривудин и аналоги

Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Оксалиплатин

При комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Бевацизумаб

Не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Особые указания

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие медикаменты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.

Дегидратация

Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае возникновения. Пациенты с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Кселоды надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Спектр кардиотоксичности Кселоды аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца.

В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.

Кселода может вызывать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел Пострегистрационный опыт, Нежелательные явления). При появлении тяжелых кожных реакций, возможно связанных с использованием Кселоды, необходимо полностью прекратить прием препарата.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Третья степень ладонно-подошвенного синдрома характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Кселоды нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Кселоды с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, так как это может повлиять на эффективность цисплатина.

При лечении Кселодой может повышаться уровень билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы, прием Кселоды следует приоcтановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления системы изоэнзимов цитохрома Р450 2С9 капецитабином. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациенты, принимающие Кселоду, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Пожилые пациенты

Среди пациентов мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Кселоду в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была такой же, как и в общей популяции. В группе пациентов 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта 3 и 4 степени, таких как диарея, тошнота и рвота, была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Почечная недостаточность

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кселоды пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-5- мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Кселодой. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Кселоды не известно.

Беременность

Если Кселоду применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Кселодой.

Грудное вскармливание

Во время лечения Кселодой следует прекратить кормление грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.

Передозировка

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, желудочно-кишечные расстройства и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Продуктос Рош С.А. де С.В., Мексика

Via Isidro Fabela Nte 1536-В, СР 50030, Col Parque Industrial, Toluca, Edo de Mexico, Mexico

Кселода - цитостатический лекарственный препарат. Кселода содержит капецитабин - лекарственное вещество, производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с опухолевым антигенным фактором (тимидинфосфорилазой) превращается в активный 5-флуороурацил. Таким образом, Кселода оказывает избирательное цитостатическое действие только на ткани опухоли, в том время, как влияние на здоровые ткани минимальное.
Последовательное превращение капецитабина позволяет создать высокие локальные терапевтические концентрации 5-флуорурацила (при приеме препарата Кселода у пациентов с ракой толстой кишки уровень 5-фторурацила в опухоли в 3,2 раза превышал таковой в здоровых тканях). Соотношение цитостатического вещества в тканях опухоли и плазме - 21,4, в здоровых тканях и плазме - 8,9.
Активность опухолевого антигенного фактора в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.
В клетках опухолей молочной железы, толстого кишечника, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей.
Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам.
В первую очередь, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который необходим для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления.
Во-вторых, в ходе синтеза РНК возможно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.
После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ).
Прием пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50% неизменного капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже.
Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (данный процесс происходит в основном в печени и опухолевых тканях, которые содержат данный фермент).
5-ФУ и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия.
Активные анаболиты и 5-ФУ метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения капецитабина, 5-ФУ, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ - 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-ФУ повышается к 14 дню терапии на 30-35% после чего остается стабильным.
Экскреция почками порядка 95,5% принятой дозы, с калом - около 2,6%. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57% принятой дозы), порядка 3% выводится в форме неизменного капецитабина.
В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита препарата Кселода) и паклитаксела или доцетаксела.
Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата Кселода.
Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Показания к применению

Способ применения

Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.
Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжелой формы или заболевание прогрессирует, следует отменить препарат Кселода.
Расчет дозы капецитабина по площади тела :

Коррекция дозы препарата Кселода в ходе терапии :
Токсические эффекты препарата можно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества.
При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести прием препарата Кселода прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина.
При токсичности четвертой степени тяжести прием препарата Кселода прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза.
Оценку степени тяжести токсичности проводит врач. Коррекцию дозы следует проводить под контролем врача-онколога.

Коррекция доз препарата Кселода при комбинированной терапии с доцетакселом :
Коррекцию дозы обоих препаратов необходимо проводить по общим принципам, исключая индивидуальные случаи. При алопеции, изменении ногтей и нарушении вкусовых ощущений корректировать дозу не обязательно.
В начале каждого цикла лечения необходимо учитывать возможность одновременного приема обоих препаратов, если необходимо отсрочить введение одного из них, второй также откладывают до того момента, когда будет возможность использовать и капецитабин и доцетаксел. Если доцетаксел необходимо отменить - продолжают монотерапию капецитабином в соответствующих дозах.
Гематологическая токсичность :
Прием капецитабина можно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Однако такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента и при развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин отменяют (возможно, с последующим восстановлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечения прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5x109/л. У пациентов с нейтропенией может потребоваться коррекция дозы доцетаксела.
У пациентов с количеством нейтрофилом менее 1,5x109/л или тромбоцитов менее 100x109/л комбинированная терапия доцетакселом и капецитабином не проводится.
При тяжелых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и назначают соответствующую терапию. Не следует в дальнейшем лечении использовать препарат, который вызывал развитие тяжелых аллергических реакций.
При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела снижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/квадратный метр поверхности тела) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.
При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют, допускается продолжение применения капецитабина без коррекции дозы.
Гепатотоксичность :
Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печеночных проб дозу доцетаксела можно снова увеличить до начальной.
При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию препаратом Кселода не рекомендуется.
При коррекции дозы необходимо помнить о том, что суточную дозу делят на 2 равные приема, разовая доза подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.
Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функций печени, которые обусловлены метастазами:
При легкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют.

Необходимо тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу препарата Кселода.
Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется назначать 3/4 стандартной дозы. При легкой степени нарушения функций почек коррекция дозы препарата Кселода не требуется.
Пациентам пожилого возраста начальную дозу препарата Кселода не корректируют. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

Побочные действия

Противопоказания

Беременность

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Передозировка

Условия хранения

Форма выпуска

Состав

1 таблетка препарата Кселода 500 содержит:
Капецитабина - 500 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.