Синдром Вискотта-Олдрича: описание заболевания.

Содержание статьи

Патогенез синдрома Вискотта-Олдрича

Клиника синдрома Вискотта-Олдрича

Лечение синдрома Вискотта-Олдрича

Эпидемиология

Сочетание синдрома Вискотта-Олдрича с Х-сцепленной тромбоцитопенией встречается у 4-10 из 1 млн родившихся живыми. Географический фактор не имеет значения.

Болеют почти исключительно лица мужского пола. Случаи заболевания лиц женского пола, хоть и описаны в литературе, но очень редки и связаны с подавлением активности одной из X-хромосом.

Женщины в подавляющем большинстве случаев выступают лишь в роли гетерозиготных носителей и сами почти никогда не болеют, однако для женщин с врождённой тромбоцитопенией оценка гена WASP может оказаться важным диагностическим исследованием .

Этиология

Ген WAS, мутации в котором приводят к развитию данного заболевания, локализован на коротком плече Х-хромосомы . Возникновение мутации в гене, ответственном за синтез белка WASp, приводит к появлению дефектной формы белка или к полному его отсутствию, что влечёт за собой развитие нарушений иммунитета и гемостаза.

Известно более 350 мутаций в гене WAS, которые приводят к иммунодефициту и тромбоцитопении .

Тип мутации гена WAS существенно коррелирует со степенью тяжести заболевания: те, которые привели к производству усечённого белка, сопровождаются значительно более тяжёлыми симптомами, чем те, которые кодируют нормальную длину белка WASp. Аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования могут произойти при обоих типах мутаций, но пациенты с усечённым геном WAS подвергаются повышенному риску .

Наследование

Как любое другое Х-сцепленное рецессивное заболевание, Синдром Вискотта - Олдрича наследуется следующим образом.

Женщина-носитель при каждой беременности имеют 25%-ную вероятность родить здоровую дочь-носителя (как она сама), 25%-ную вероятность родить здоровую дочь без носительства мутантного гена, 25%-ную вероятность родить больного сына и 25%-ную вероятность родить здорового сына. Это также означает, что каждая дочь имеет 50 % шанс стать носителем, а каждый сын имеет 50 % вероятность наличия заболевания .

Примерно у 1/3 пациентов с вновь диагностированным СВО причиной заболевания является новая мутация, произошедшая во время оплодотворения яйцеклетки, то есть не унаследована от матери .

Клиническая картина

Синдром Вискотта-Олдрича поражает мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом , геморрагическим синдромом (снижением количества тромбоцитов , гемоглобина, эритроцитов) и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов , который ведёт к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРЗ , бронхолёгочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например кровавая диарея. Изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов - низкий IgM, высокий IgA, очень высокий IgE, уровень IgG может быть нормальным, пониженным или повышенным . Дефицит В- и Т- лимфоцитов делает детей восприимчивыми к заболеваниям, вызванным бактериями, вирусами и грибами. Распространены инфекционные поражения дыхательных путей. У детей, доживших до 10-летнего возраста, развивается по крайней мере одно аутоиммунное заболевание ; до трети пациентов страдают онкологическими заболеваниями , в основном это лимфомы и лейкозы .

Патофизиология

Лечение

Радикальное

Поскольку у больных синдромом Вискотта-Олдрича снижено количество тромбоцитов, а тромбоциты разрушаются в селезёнке, спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не излечивает другие нарушения, характерные для СВО. Эффективна трансплантация костного мозга , однако трансплантация осложняется трудностью в выборе донора, возможной гипофункцией трансплантата, риском отторжения (реакция «трансплантат против хозяина») и частыми посттрансплантационными осложнениями в виде вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Консервативное

Возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой и тромбоконцентратом . При массивных кровотечениях показано переливание крови (с осторожностью у больных с глубоким падением Т-клеточного иммунитета). Антибиотики (цефалоспорины , аминогликозиды , полусинтетические пенициллины , сульфаниламиды) - эффективны в отношении бактериальной флоры. Также целесообразно переливание иммуноглобулинов.

Генотерапия

Начаты исследования коррекции синдрома Вискотта-Олдрича методом генотерапии , используя лентивирус . Доказана принципиальная возможность успешной генотерапии гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича . В настоящее время исследователи продолжают развивать оптимизированные векторы генотерапии . В июле 2013 итальянский San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) сообщил, что на трёх детях с синдромом Вискотта-Олдрича показано существенное улучшение спустя 20-30 месяцев после применения генетически модифицированного лентивируса . Последние испытания генной терапии продемонстрировали обнадёживающие результаты для пациентов, которым невозможно подобрать подходящего донора стволовых клеток (костного мозга).

Прогноз

Прогноз очень зависит от того, какая именно мутация в гене WAS вызвала заболевание . В общем случае без применения трансплантации костного мозга прогноз неблагоприятный. С применением трансплантации - обнадёживающий.

Трансплантация стволовых клеток костного мозга, если удалось преодолеть реакцию «трансплантат против хозяина», приводит к нормализации показателей крови и делает прогноз благоприятным. Выживаемость после применения стволовых клеток продолжает улучшаться.

Прогноз тем благоприятнее, чем меньше времени прошло между установлением диагноза и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если её выполнять в возрасте пациента до 5-6 лет и до возникновения значительных осложнений.

Несмотря на то, что СВО остаётся тяжёлым заболеванием, при котором возможны угрожающие жизни осложнения, многие больные мужского пола доживают до подросткового или даже взрослого возраста, ведут продуктивную жизнь и имеют собственные семьи. Самым старшим из больных, получивших трансплантацию костного мозга, сейчас больше тридцати лет, и они кажутся выздоровевшими без развития злокачественных опухолей или аутоиммунных заболеваний .

Режим

В связи с высокой возможностью заражения на время обострения необходимо помещать больных с синдромом Вискотта - Олдрича в бокс . По тем же причинам больным с синдромом Вискотта - Олдрича противопоказано нахождение в детском коллективе. Также противопоказаны прививки живыми вакцинами (поскольку существует вероятность того, что вакцинный штамм вируса может вызвать заболевание) и препаратами, содержащими полисахаридный антиген.

Напишите отзыв о статье "Синдром Вискотта - Олдрича"

Примечания

1. Wiskott A. Familiarer angeborener Morbus Werlhofii. Monastsschr // Monastsschr. Kinderleil. Kd. - 1937. - Vol. 68. - P.212-216.
2. Aldrich R. A. , Steinberg A. G. , Campbell D. C. (англ.) // Pediatrics. - 1954. - Vol. 13, no. 2 . - P. 133-139. - PMID 13133561 .
3. Wengler G. , Gorlin J. B. , Williamson J. M. , Rosen F. S. , Bing D. H. (англ.) // Blood. - 1995. - Vol. 85, no. 9 . - P. 2471-2477. - PMID 7537115 .
4. Davis B. R. , Yan Q. , Bui J. H. , Felix K. , Moratto D. , Muul L. M. , Prokopishyn N. L. , Blaese R. M. , Candotti F. (англ.) // Clinical immunology (Orlando, Fla.). - 2010. - Vol. 135, no. 1 . - P. 72-83. - DOI :10.1016/j.clim.2009.12.011 . - PMID 20123155 .
5. Takimoto T, Takada H, Ishimura M, Kirino M, Hata K, Ohara O, Morio T, Hara T. (2015 Jan 24). «Wiskott-Aldrich syndrome in a girl caused by heterozygous WASP mutation and extremely skewed X-chromosome inactivation: a novel association with maternal uniparental isodisomy 6.». Neonatology 107 (3): 185-190. DOI :10.1159/000370059 . PMID 25633059 .
7. , Resource of Asian Primary Immunodeficiency Diseases (RAPID)
8. Jin, Y.; Mazza, C.; Christie, J.; Giliani, S.; Fiorini, M.; Mella, P.; Gandellini, F.; Stewart, D. et al. (2004). «Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation». Blood 104 (13): 4010. doi: . PMID .
10. Sande, Merle A.; Wilson, Walter P. (2001). Current diagnosis & treatment in infectious diseases. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill. p. 361. ISBN .
12. Derry, J. M. J., Ochs, H. D., Francke, U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell 78: 635-644, 1994. Note: Erratum: Cell 79: following 922, 1994. doi: . PMID .
13. Rosen F. S. , Cooper M. D. , Wedgwood R. J. (англ.) // The New England journal of medicine. - 1984. - Vol. 311, no. 5 . - P. 300-310. - DOI :10.1056/NEJM198408023110506 . - PMID 6429535 .
14. Zhu Q. , Watanabe C. , Liu T. , Hollenbaugh D. , Blaese R. M. , Kanner S. B. , Aruffo A. , Ochs H. D. (англ.) // Blood. - 1997. - Vol. 90, no. 7 . - P. 2680-2689. - PMID 9326235 .
15. Sullivan K. E. (англ.) // Current opinion in hematology. - 1999. - Vol. 6, no. 1 . - P. 8-14. - PMID 9915548 .
16. Galy, A.; Roncarolo, M. G.; Thrasher, A. J. (2008). «Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome» . Expert Opinion on Biological Therapy 8 (2): 181-190. doi: . PMC . PMID
17. Frecha, C; M G Toscano , C Costa , M J Saez-Lara , F L Cosset , E Verhoeyen & F Martin (2008). «Improved lentiviral vectors for Wiskott Aldrich syndrome gene therapy mimic endogenous expression profiles throughout haematopoiesis». Gene Therapy 15 (12): 930-41. doi: . PMID
18. Boztug, K.; Schmidt, M.; Schwarzer, A.; Banerjee, P. P.; Díez, I. S. A.; Dewey, R. A.; Böhm, M.; Nowrouzi, A. et al. (2010). «Stem-Cell Gene Therapy for the Wiskott-Aldrich Syndrome» . New England Journal of Medicine 363 (20): 1918-1927. doi: . PMC . PMID
19. Dewey, R.; Diez, I.; Ballmaier, M.; Filipovich, A.; Greil, J.; Gungor, T.; Happel, C.; Maschan, A. et al. (2006). «Retroviral WASP gene transfer into human hematopoietic stem cells reconstitutes the actin cytoskeleton in myeloid progeny cells differentiated in vitro». Experimental Hematology 34 (9): 1161-1169. doi: . PMID
20. Aiuti, A.; Biasco, L.; Scaramuzza, S.; Ferrua, F.; Cicalese, M. P.; Baricordi, C.; Dionisio, F.; Calabria, A. et al. (2013). «Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome». Science. doi: .
21. Worth A. J. , Thrasher A. J. (англ.) // Expert review of clinical immunology. - 2015. - P. 1-18. - DOI :10.1586/1744666X.2015.1062366 . - PMID 26159751 .
22. Perry G. S. 3rd , Spector B. D. , Schuman L. M. , Mandel J. S. , Anderson V. E. , McHugh R. B. , Hanson M. R. , Fahlstrom S. M. , Krivit W. , Kersey J. H. (англ.) // The Journal of pediatrics. - 1980. - Vol. 97, no. 1 . - P. 72-78. - PMID 7381651 .

См. также

Ссылки

• . «Центр молекулярной генетики» при Медико-генетическом научном центре Российской академии медицинских наук.
• . Medscape

Отрывок, характеризующий Синдром Вискотта - Олдрича

После своего свидания в Москве с Пьером князь Андреи уехал в Петербург по делам, как он сказал своим родным, но, в сущности, для того, чтобы встретить там князя Анатоля Курагина, которого он считал необходимым встретить. Курагина, о котором он осведомился, приехав в Петербург, уже там не было. Пьер дал знать своему шурину, что князь Андрей едет за ним. Анатоль Курагин тотчас получил назначение от военного министра и уехал в Молдавскую армию. В это же время в Петербурге князь Андрей встретил Кутузова, своего прежнего, всегда расположенного к нему, генерала, и Кутузов предложил ему ехать с ним вместе в Молдавскую армию, куда старый генерал назначался главнокомандующим. Князь Андрей, получив назначение состоять при штабе главной квартиры, уехал в Турцию.
Князь Андрей считал неудобным писать к Курагину и вызывать его. Не подав нового повода к дуэли, князь Андрей считал вызов с своей стороны компрометирующим графиню Ростову, и потому он искал личной встречи с Курагиным, в которой он намерен был найти новый повод к дуэли. Но в Турецкой армии ему также не удалось встретить Курагина, который вскоре после приезда князя Андрея в Турецкую армию вернулся в Россию. В новой стране и в новых условиях жизни князю Андрею стало жить легче. После измены своей невесты, которая тем сильнее поразила его, чем старательнее он скрывал ото всех произведенное на него действие, для него были тяжелы те условия жизни, в которых он был счастлив, и еще тяжелее были свобода и независимость, которыми он так дорожил прежде. Он не только не думал тех прежних мыслей, которые в первый раз пришли ему, глядя на небо на Аустерлицком поле, которые он любил развивать с Пьером и которые наполняли его уединение в Богучарове, а потом в Швейцарии и Риме; но он даже боялся вспоминать об этих мыслях, раскрывавших бесконечные и светлые горизонты. Его интересовали теперь только самые ближайшие, не связанные с прежними, практические интересы, за которые он ухватывался с тем большей жадностью, чем закрытое были от него прежние. Как будто тот бесконечный удаляющийся свод неба, стоявший прежде над ним, вдруг превратился в низкий, определенный, давивший его свод, в котором все было ясно, но ничего не было вечного и таинственного.
Из представлявшихся ему деятельностей военная служба была самая простая и знакомая ему. Состоя в должности дежурного генерала при штабе Кутузова, он упорно и усердно занимался делами, удивляя Кутузова своей охотой к работе и аккуратностью. Не найдя Курагина в Турции, князь Андрей не считал необходимым скакать за ним опять в Россию; но при всем том он знал, что, сколько бы ни прошло времени, он не мог, встретив Курагина, несмотря на все презрение, которое он имел к нему, несмотря на все доказательства, которые он делал себе, что ему не стоит унижаться до столкновения с ним, он знал, что, встретив его, он не мог не вызвать его, как не мог голодный человек не броситься на пищу. И это сознание того, что оскорбление еще не вымещено, что злоба не излита, а лежит на сердце, отравляло то искусственное спокойствие, которое в виде озабоченно хлопотливой и несколько честолюбивой и тщеславной деятельности устроил себе князь Андрей в Турции.
В 12 м году, когда до Букарешта (где два месяца жил Кутузов, проводя дни и ночи у своей валашки) дошла весть о войне с Наполеоном, князь Андрей попросил у Кутузова перевода в Западную армию. Кутузов, которому уже надоел Болконский своей деятельностью, служившей ему упреком в праздности, Кутузов весьма охотно отпустил его и дал ему поручение к Барклаю де Толли.
Прежде чем ехать в армию, находившуюся в мае в Дрисском лагере, князь Андрей заехал в Лысые Горы, которые были на самой его дороге, находясь в трех верстах от Смоленского большака. Последние три года и жизни князя Андрея было так много переворотов, так много он передумал, перечувствовал, перевидел (он объехал и запад и восток), что его странно и неожиданно поразило при въезде в Лысые Горы все точно то же, до малейших подробностей, – точно то же течение жизни. Он, как в заколдованный, заснувший замок, въехал в аллею и в каменные ворота лысогорского дома. Та же степенность, та же чистота, та же тишина были в этом доме, те же мебели, те же стены, те же звуки, тот же запах и те же робкие лица, только несколько постаревшие. Княжна Марья была все та же робкая, некрасивая, стареющаяся девушка, в страхе и вечных нравственных страданиях, без пользы и радости проживающая лучшие годы своей жизни. Bourienne была та же радостно пользующаяся каждой минутой своей жизни и исполненная самых для себя радостных надежд, довольная собой, кокетливая девушка. Она только стала увереннее, как показалось князю Андрею. Привезенный им из Швейцарии воспитатель Десаль был одет в сюртук русского покроя, коверкая язык, говорил по русски со слугами, но был все тот же ограниченно умный, образованный, добродетельный и педантический воспитатель. Старый князь переменился физически только тем, что с боку рта у него стал заметен недостаток одного зуба; нравственно он был все такой же, как и прежде, только с еще большим озлоблением и недоверием к действительности того, что происходило в мире. Один только Николушка вырос, переменился, разрумянился, оброс курчавыми темными волосами и, сам не зная того, смеясь и веселясь, поднимал верхнюю губку хорошенького ротика точно так же, как ее поднимала покойница маленькая княгиня. Он один не слушался закона неизменности в этом заколдованном, спящем замке. Но хотя по внешности все оставалось по старому, внутренние отношения всех этих лиц изменились, с тех пор как князь Андрей не видал их. Члены семейства были разделены на два лагеря, чуждые и враждебные между собой, которые сходились теперь только при нем, – для него изменяя свой обычный образ жизни. К одному принадлежали старый князь, m lle Bourienne и архитектор, к другому – княжна Марья, Десаль, Николушка и все няньки и мамки.
Во время его пребывания в Лысых Горах все домашние обедали вместе, но всем было неловко, и князь Андрей чувствовал, что он гость, для которого делают исключение, что он стесняет всех своим присутствием. Во время обеда первого дня князь Андрей, невольно чувствуя это, был молчалив, и старый князь, заметив неестественность его состояния, тоже угрюмо замолчал и сейчас после обеда ушел к себе. Когда ввечеру князь Андрей пришел к нему и, стараясь расшевелить его, стал рассказывать ему о кампании молодого графа Каменского, старый князь неожиданно начал с ним разговор о княжне Марье, осуждая ее за ее суеверие, за ее нелюбовь к m lle Bourienne, которая, по его словам, была одна истинно предана ему.
Старый князь говорил, что ежели он болен, то только от княжны Марьи; что она нарочно мучает и раздражает его; что она баловством и глупыми речами портит маленького князя Николая. Старый князь знал очень хорошо, что он мучает свою дочь, что жизнь ее очень тяжела, но знал тоже, что он не может не мучить ее и что она заслуживает этого. «Почему же князь Андрей, который видит это, мне ничего не говорит про сестру? – думал старый князь. – Что же он думает, что я злодей или старый дурак, без причины отдалился от дочери и приблизил к себе француженку? Он не понимает, и потому надо объяснить ему, надо, чтоб он выслушал», – думал старый князь. И он стал объяснять причины, по которым он не мог переносить бестолкового характера дочери.
– Ежели вы спрашиваете меня, – сказал князь Андрей, не глядя на отца (он в первый раз в жизни осуждал своего отца), – я не хотел говорить; но ежели вы меня спрашиваете, то я скажу вам откровенно свое мнение насчет всего этого. Ежели есть недоразумения и разлад между вами и Машей, то я никак не могу винить ее – я знаю, как она вас любит и уважает. Ежели уж вы спрашиваете меня, – продолжал князь Андрей, раздражаясь, потому что он всегда был готов на раздражение в последнее время, – то я одно могу сказать: ежели есть недоразумения, то причиной их ничтожная женщина, которая бы не должна была быть подругой сестры.
Старик сначала остановившимися глазами смотрел на сына и ненатурально открыл улыбкой новый недостаток зуба, к которому князь Андрей не мог привыкнуть.
– Какая же подруга, голубчик? А? Уж переговорил! А?
– Батюшка, я не хотел быть судьей, – сказал князь Андрей желчным и жестким тоном, – но вы вызвали меня, и я сказал и всегда скажу, что княжна Марья ни виновата, а виноваты… виновата эта француженка…
– А присудил!.. присудил!.. – сказал старик тихим голосом и, как показалось князю Андрею, с смущением, но потом вдруг он вскочил и закричал: – Вон, вон! Чтоб духу твоего тут не было!..

Князь Андрей хотел тотчас же уехать, но княжна Марья упросила остаться еще день. В этот день князь Андрей не виделся с отцом, который не выходил и никого не пускал к себе, кроме m lle Bourienne и Тихона, и спрашивал несколько раз о том, уехал ли его сын. На другой день, перед отъездом, князь Андрей пошел на половину сына. Здоровый, по матери кудрявый мальчик сел ему на колени. Князь Андрей начал сказывать ему сказку о Синей Бороде, но, не досказав, задумался. Он думал не об этом хорошеньком мальчике сыне в то время, как он его держал на коленях, а думал о себе. Он с ужасом искал и не находил в себе ни раскаяния в том, что он раздражил отца, ни сожаления о том, что он (в ссоре в первый раз в жизни) уезжает от него. Главнее всего ему было то, что он искал и не находил той прежней нежности к сыну, которую он надеялся возбудить в себе, приласкав мальчика и посадив его к себе на колени.
– Ну, рассказывай же, – говорил сын. Князь Андрей, не отвечая ему, снял его с колон и пошел из комнаты.
Как только князь Андрей оставил свои ежедневные занятия, в особенности как только он вступил в прежние условия жизни, в которых он был еще тогда, когда он был счастлив, тоска жизни охватила его с прежней силой, и он спешил поскорее уйти от этих воспоминаний и найти поскорее какое нибудь дело.
– Ты решительно едешь, Andre? – сказала ему сестра.
– Слава богу, что могу ехать, – сказал князь Андрей, – очень жалею, что ты не можешь.
– Зачем ты это говоришь! – сказала княжна Марья. – Зачем ты это говоришь теперь, когда ты едешь на эту страшную войну и он так стар! M lle Bourienne говорила, что он спрашивал про тебя… – Как только она начала говорить об этом, губы ее задрожали и слезы закапали. Князь Андрей отвернулся от нее и стал ходить по комнате.
– Ах, боже мой! Боже мой! – сказал он. – И как подумаешь, что и кто – какое ничтожество может быть причиной несчастья людей! – сказал он со злобою, испугавшею княжну Марью.
Она поняла, что, говоря про людей, которых он называл ничтожеством, он разумел не только m lle Bourienne, делавшую его несчастие, но и того человека, который погубил его счастие.

Синдром Вискотта-Олдрича – наследственное заболевание, обусловленное снижением количества (вплоть до отсутствия) одного из белков (WASp), который необходим для взаимодействия между форменными элементами крови.

Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, т.е. носителями патологического (рецессивного) гена являются женщины. Вероятность рождения больного мальчика составляет 25%. Женщины являются только носителями синдрома Вискотта-Олдрича, заболевание у них никак не проявляется.

Синдром проявляется только у мальчиков, женщины — лишь носители

При синдроме Вискотта-Олдрича наблюдается врождённый иммунодефицит, т.е. патологии иммунной системы развиваются ещё во внутриутробном периоде.

Из-за нарушения белкового обмена клетки иммунной системы не в состоянии нормально передавать и сохранять информацию об антигенах (чужеродные белки) и синтезировать антитела. Это, в свою очередь, приводит к постоянным тяжким грибковым, вирусным и бактериальным инфекциям у людей с синдромом Вискотта-Олдрича.

Бактериальные, вирусные, грибковые заболевания не оставляют пациента с синдромом Вискотта-Олдрича

Белок WASp также важен во время эпизодов кровотечения, поскольку участвует в процессе формирования тромбоцитов. У таких больных наблюдается снижение количества и ухудшение качества этих клеток, что приводит к кровоточивости, экземам, язвам на лице и конечностях. Последний симптом может быть достаточно тяжким – язвочки поражают всю поверхность тела.

Особенности течения соматических заболеваний при диагнозе

Кроме постоянных ОРВИ, кишечных инфекций, дерматитов различной природы и туберкулёза, больные с синдромом Вискотта-Олдрича страдают от собственной условно-патогенной флоры. Это т.н. оппортунистические инфекции ушей, глотки, носа, дыхательных путей и глаз. Бороться с ними крайне непросто, т.к. флора, вызывающая воспалительный процесс есть повсюду, включая поверхности тела самого человека: стафилококки, клостридии, стрептококки и т.п.

Частые сопутствующие заболевания (фото)

Грибок поражает не только кожу, но и слизистые желудочно-кишечного тракта, половые органы, ногти. Могут быть даже грибковые менингиты и менингоэнцефалиты.

У таких больных постоянно рецидивирует герпес, причём может проявляться достаточно обширно, в виде герпетических ангин, стоматита. Это тот случай, когда один человек может последовательно переживать атаки нескольких типов герпетической инфекции. Например, после обострения опоясывающего герпеса начинается генитальный и наоборот.

Активируются также другие вирусы этого же семейства – Эпштейна-Барр, цитомегаловирус и т.п.

Дефицит и плохое качество существующих тромбоцитов приводит к постоянным кровотечениям. Кровоточат дёсны, любые порезы становятся серьёзной проблемой. При небольших воспалительных процессах в кишечнике может появляться кровь в кале.

Алая кровь на поверхности кала – кровотечения из нижних отделов (толстый кишечник) пищеварительного тракта. Чёрная кровь (т.н. мелена) – из верхних.

Больные ходят в синяках из-за постоянных микротравм кожи. По этой же причине часто болят суставы (кровоизлияния в суставную сумку).

На фоне постоянной потери крови снижается общий гемоглобин и ухудшается снабжение тканей кислородом.

В качестве компенсационного механизма может повышаться давление, т.е. увеличивается нагрузка на сердечную мышцу и стенки сосудов. Это, в свою очередь, провоцирует сердечную недостаточность и сосудистые катастрофы, т.к. стенка сосуда легко повреждается и плохо восстанавливается.

Язвы и эрозии на коже (экзема) преимущественно располагаются на ягодицах, лице и конечностях. Этот симптом имеет определённую сезонность, т.к. по природе является аллергическим.

Диагностика синдрома Вискотта-Олдрича

Рано или поздно человеку с синдромом Вискотта-Олдрича понадобится помощь генетика

Оценивается частота различных заболеваний, их тяжесть и характер жалоб. Особенное внимание обращают на заболевания кожи – тяжёлые и с неясной этиологией. Если кроме заболеваний кожи есть кровотечения, например, понос с кровью, врач должен связать эти факты и предпринять диагностические мероприятия для исключения синдрома Вискотта-Олдрича. В пользу этого говорит также наличие синдрома (или склонности к кровотечениям) у родственников больного.

Внимательно осматривается кожа на предмет гематом, экзематозных дефектов.

Диагностика синдрома уже у 3х месячного плода — далеко не редкость в современной медицине

Назначается анализ крови, в которой отмечается снижение количество тромбоцитов. При более детальных исследованиях видно, что размер этих клеток также изменён.

Биохимические показатели указывают на отсутствие WASp белка, а генетическое исследование подтверждает наличие самого заболевания.

Современная пренатальная диагностика позволяет определить наличие синдрома Вискотта-Олдрича у плода уже на 3м месяце беременности. Если семейный анализ указывает на возможность этой генетической аномалии – стоит проверить плод сразу.

Для диагностики состояния могут быть привлечены медицинский генетик, гематолог, иммунолог и аллерголог.

Лечение синдрома методом пересадки костного мозга

Пересадка костного мозга — наиболее безопасный и эффективный метод лечения

Разумеется, перепрошить геном невозможно, поэтому все лечебные мероприятия носят более или менее симптоматический характер.

Наиболее этиопатогенетический (причинно-следственный) метод лечения – пересадка костного мозга.

В этом случае пациенту пересаживают нормальные стволовые клетки, вырабатывающие здоровые тромбоциты (и другие форменные элементы крови) в достаточном количестве.

Процедура пересадки гемопоэтических клеток производится в специальных клиниках, оборудованных асептическими боксами (стерильные палаты).

Пациент вынужден постоянно принимать иммуносупрессоры (препараты, подавляющие собственный иммунитет), профилактические дозы антибиотиков и поддерживающую терапию.

Гипотетически – через некоторое время новый костный мозг приживётся и заменит старый, а иммунитет пациента каким-то образом «привыкнет» к чужеродным тканям и не будет пытаться их ликвидировать.

На практике – донорский костный мозг должен быть идеально совместим с геномом пациента, иначе сразу после отмены иммуносупрессоров он будет атакован иммунокомпетентными клетками и уничтожен.

Второй из возможных негативных исходов – атака хозяина самим костным мозгом, т.н. реакция «трансплантат против хозяина». Новые клетки белой крови, вышедшие из пересаженного мозга, имеют своё «правильно», т.е. начинают атаковать все ткани организма хозяина, считая его чужаком и агрессором (в природе не принято меняться костным мозгом).

Нужно учитывать и тот факт, что данная манипуляция производится далеко не везде и стоимость её может быть крайне высока, при отсутствии гарантий.

Оценка рисков и факторы, влияющие на благоприятную пересадку костного мозга

Самое главное – найти прямого родственника-донора. Если совпадают все необходимые параметры, то костный мозг приживается более чем в 70% таких случаев, т.е. манипуляция имеет смысл.

Пересадка костного мозга от условно-совместимого донора эффективна лишь в трети случаев .

Эту статистику трансплантологи не слишком любят афишировать, поскольку далеко не в каждом случае удаётся найти подходящего родственника. Можно к этому прибавить тот факт, что 70% успешных пересадок костного мозга включают аутотрансплантации, т.е. пересадки собственного костного мозга пациента, т.е. этот показатель для родственников должен быть несколько ниже.

Необходимо понимать, что неудачная трансплантация костного мозга может значительно укоротить продолжительность жизни. Это связано с замещением старого костного мозга новым. В случае аутоиммунной реакции из-за гистологической несовместимости, пациент остаётся вообще без стволовых клеток.

Критерии эффективности пересадки костного мозга при синдроме Вискотта-Олдрича (фото)

Отсутствие цитамегаловируса Молодость пациента
Родственник-донор

Степень соответствия с донорским костным мозгом оценивается по международной системе HLA.

Вторым критерием является возраст и состояние пациента – чем моложе, тем лучше прогноз.

Следующий критерий – шедевр, основное назначение которого – защитить клинику от тяжб после неудачных трансплантаций. Звучит так: «отсутствие цитомегаловирусной инфекции у реципиента и донора».

Для понимания смысла этого критерия, достаточно знать тот факт, что цитомегаловирус есть приблизительно у 80% взрослого населения нашей страны. Это один из группы герпетических вирусов, тихо (и пожизненно) существующий почти у каждого.

Кроме того, этот вирус наследуется от матери к ребёнку.

Шансы на отсутствие цитомегаловируса у двух родственников без врождённого иммунодефицита всегда менее 4%.

Больной с синдромом Вискотта-Олдрича имеет цитомегаловирус практически всегда, из-за низкой устойчивости к вирусам.

Лечение осложнений

Переливание крови могут периодически проводиться для поддержания состояния пациента

В зависимости от конкретной ситуации назначаются антибиотики, противовирусные и/или противогрибковые препараты. Больным показаны периодические переливания компонентов крови (плазма, эритроцитарная масса), назначение препаратов, увеличивающих свёртываемость и прочие меры профилактики кровотечения.

Для стимуляции костного мозга используются специальные факторы роста, влияющие на тот или иной кровяной росток – тромбопоэтин, эритропоэтин.

Ввиду постоянного иммунодефицита таким больным необходима поддерживающая терапия иммуноглобулинами, интерлейкинами и другими имуннокорректорами.

Экзему лечат при помощи гормональных и антигистаминных препаратов.

Основной лечащий врач – гематолог.

Грамотная стимуляция тромбоцитарного ростка в сочетании с цитокинотерапией позволяет значительно улучшить качество и продолжительность жизни у больных с синдромом Вискотта Олдрича.

Сопутствующие заболевания и исходы

Все инфекции у таких больных протекают тяжёло. Любой бронхит или ОРВИ достаточно легко модифицируется в пневмонию. У таких пациентов сепсис может развиться из-за небольшой царапины или обострения любого хронического инфекционного процесса.

Очень часто формируются аутоиммунные заболевания – быстро прогрессируют ревматизм, ревматоидный артрит, псориаз и многие другие процессы.

Из-за постоянных васкулитов (воспаление стенки кровеносного сосуда) такие пациенты часто погибают от инсультов и инфарктов.

Отсутствие иммунокомпетентных клеток приводит к быстрому появлению и развитию злокачественных опухолей, в т.ч. лейкозов и лимфом.

Профилактика осложнений синдрома Вискотта-Олдрича

Особые условия проживания уберегут людей с синдромом Вискотта-Олдрича от осложнений и сопутствующих проблем

Комплекс мероприятий напоминает подобное у больных ВИЧ и, одновременно, больных гемофилией. Начинается с периода новорожденности и продолжается до конца жизни.

С одной стороны, проводится постоянное укрепление иммунитета, с другой – профилактика травм, ушибов. Необходимо ограничивать контакты со сверстниками, проводить влажную уборку в помещении 2 раза в сутки с применением методов дезинфекции.

Обстановка в помещении должна быть лишена острых углов и прочих травмоопасных элементов. Одежда на ребёнке должна быть прочной. Желательно – вшивать щитки, защищающие суставы от повреждений.

Купание лучше производить с использованием лечебных ванн и специального (банного) мыла. После купания необходимо смазывать кожу увлажняющим кремом.

Пациентам показана диета со сниженным содержанием потенциальных аллергенов. Исключается молоко, шоколад, цитрусовый, все специи, арахис.

Для составления индивидуального меню необходима консультация диетолога.

Детям с синдромом Вискотта-Олдрича ни в коем случае нельзя вводить живые вакцины!

Детям с синдромом Вискотта-Олдрича вводить живые вакцины строго запрещено!

При врождённом иммунодефиците, характерном для этого состояния, даже ослабленные штаммы возбудителей могут быть опасны для ребёнка (собственно, и для взрослого тоже).

Итак, вот что нужно помнить о синдроме Вискотта-Олдрича:

• Женщины являются бессимптомными носителями, диагностировать заболевание можно уже на 3м месяце беременности;
• Пересадка костного мозга является единственным концептуальным методом лечения, однако без здорового гистосовместимого родственника эффективность метода резко падает;
• Соблюдение рекомендаций врача и пожизненный приём медикаментов позволяют существенно увеличить продолжительность жизни людей с синдромом Вискотта-Олдрича.

При отсутствии в организме белка WASp, который обеспечивает взаимодействие клеток крови при кровотечениях, медики говорят о синдроме Вискотта-Олдрича. Связывают это заболевание с мутацией в Х-хромосоме. Особенность заболевания - проявление симптомов исключительно у мужчин, поскольку женщины являются носителем и передают заболевание с вероятностью в 25%.

Симптомы заболевания

Как и у многих заболеваний, связанных с иммунной системой, при синдроме Вискотта-Олдрича наблюдаются частые инфекционные заболевания, поскольку в организме не вырабатываются полностью или частично белки, уничтожающие болезнетворные микроорганизмы. Эти заболевания очень трудно поддаются лечению, причем это так называемые оппортунистические инфекции, они живут в организме человека длительное время, не приводя к заболеваниям, зачастую они являются представителями микрофлоры. Это инфекции, вызываемые стрептококками, стафилококками, . Чаще всего они поражают глотку, ухо или носовую полость. Это могут быть грибковые поражения в слизистой носа, глаза, пищевода, мочевыделительной и половой системы, а также кожи.

Среди вирусных инфекций это могут быть герпетические заболевания, проявляющиеся на кожных покровах, вирус Эпштейн-Барра или даже гепатиты вирусной природы.

Также проявлением синдрома Вискотта-Олдрича могут быть частые кровотечения. Причина их связанна с нарушениями функции свертывания из-за малого числа эритроцитов. Кровотечения могут быть как наружными, чаще всего из десен, носа, а также при ранениях и слабых порезах, а также внутренними, понос с кровью, подкожные точечные кровоизлияния, гематомы, возникающие при незначительных ушибах.

На коже больного возможно появление экзем аллергического происхождения проявляющихся в виде многочисленных язв и эрозий кожных покровов. Эти проявления носят рецидивирующий или даже хронический характер. Маскируясь под аллотропический дерматит, имеющий сезонный характер, накожные проявления, связанные с синдромом Вискотта-Олдрича поражают руки, лицо, ягодицы.

Причины

Как показали исследования, причина возникновения синдрома Вискотта-Олдрича объясняется мутацией в гене WASp, который локализирован на коротком плече у Х-хромосомы. Следствием этой мутации является снижение синтеза белка WASp играющего интеграционную (связывающую) функцию между клетками крови – участниками иммунной системы.

Диагностика

При установлении диагноза синдрома Вискотта-Олдрича следует обратить особое внимание на жалобы пациента на поносы с кровью, а также жалобы на труднообъяснимые накожные заболевания в виде язв и эрозий. Следует выяснить, когда появились кровотечения или проблемы с кожей, а также как часто возникают у больного инфекционные заболевания. Поскольку заболевание имеет наследственный характер необходимо выяснить, нет ли подобных проявлений у ближайших родственников, особенно следует обратить внимание на проявления заболевания исключительно у мужчин. При первичном осмотре также следует обратить особо пристальное внимание на наличие гематом, петехий (точечные кровоподтеки) и экзем.

При исследовании крови, а именно микроскопии мазка, важно обратить внимание на количество тромбоцитов. У больных синдромом Вискотта-Олдрича число тромбоцитов значительно снижено, это состояние имеет название тромбоцитопении. Также важным является и размер тромбоцитов. При анализе белков присутствующих в крови обязательно надо посмотреть на уровень иммуноглобулинов, белков, которые борются с инфекциями и служат показателем надежности работы иммунной системы. Прямым указанием на синдром Вискотта-Олдрича служит количество белка WASp.

Но самым точным в диагностике синдрома Вискотта-Олдрича естественно является генетические исследования, а именно исследование наличия мутации в зоне гена WAS р. Эти исследования могут быть проведены как у взрослого человека, так и у еще не родившегося ребенка по анализу ворсинок хориона плода уже на девятой-двенадцатой недели беременности.

Лечение

Сегодня для лечения больных синдромом Вискотта-Олдрича существует достаточно широкий спектр воздействий. Практически в каждой больнице таким больным может быть назначена трансфузионная терапия, заключающаяся в переливании компонентов крови. От доноров больному переливают тромбоциты, которые обеспечат свертывание крови, эритроциты – кровяные тельца, переносящие кислород от легких к внутренним органам, а также плазму крови, содержащую особые белки иммуноглобулины. Для усиления лечебного эффекта применяется заместительная терапия только иммуноглобулинами.

Особое внимание следует уделить лечению сопутствующих заболеваний, экзем, для этого применяют содержащие глюкокортикостероиды мази и кремы, антигистаминные препараты, а также успокаивающие средства для снятия кожного зуда. Грибковые поражение, проявления воздействий инфекций лечат традиционно антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми лекарственными препаратами.

Среди современных методов лечения заболевания следует отметить трансплантацию стволовых клеток красного костного мозга. Это наиболее эффективный способ лечения синдрома Вискотта-Олдрича. Такая процедура производится в специализированных лечебных учреждениях. Больного помещают в специальную палату с замкнутой системой вентиляции и очистки воздуха. Больному дают препараты-иммуносупрессоры, то есть подавляющие собственный иммунитет. Больному оказывается поддерживающее лечение. Затем проходит операция, при которой больному пересаживают клетки костного мозга совместимые по целому ряду параметров. В итоге костный мозг производит полноценные клетки крови, что ведет к полному выздоровлению пациента.

Самым перспективным современным методом лечения синдрома Вискотта-Олдрича медики всего мира считают методы генной терапии. Суть лечения сводится к корректировке на генетическом уровне клетки, вырабатывающие элементы крови. Процедура производится с помощью переносчиков. Наиболее перспективно в качестве переносчика использовать вирусы.

Осложнения

Очень часто инфекционные заболевания, сопутствующие синдрому Вискотта-Олдрича, приводят к тяжелым формам пневмонии, также возможно развитие сепсиса. Зачастую возможно развитие аутоиммунных заболеваний, то есть заболеваний, при которых клетки крови атакуют свои собственные. Очень опасным считают медики развитие, как следствие синдрома Вискотта-Олдрича, онкологических заболеваний, лейкозов и лимфом.

Профилактика

Для больных синдромом Вискотта-Олдрича очень важно соблюдение правил профилактики инфекционных заболеваний. Под этим подразумевается не только применение определенных лекарственных средств, но и соблюдение правил гигиены жилых помещений, а также отсутствие контактов с больными. Поскольку у больных синдромом наблюдаются значительные кровоизлияния даже при незначительных ударах и ушибах, важно приучить ребенка к аккуратности и использования во время игр защитной амуниции. Согласно графика, утвержденного лечащим врачом, надо производить переливания крови от доноров. При вакцинации больные синдромом Вискотта-Олдрича следует прививать только «убитыми» вакцинами, во избежание тяжелых форм заболевания.

Синдром Вискотта-Олдрича (WAS) является уникальным среди заболеваний иммунодефицита. Это очень редкое, серьезное и потенциально опасное для жизни расстройство, которое почти всегда затрагивает мальчиков. Это заставляет ребенка иметь слабо функционирующую иммунную систему — «защитный центр» организма против болезни — и трудности с образованием тромбоцитов. Помимо чувствительности к инфекциям, возникают проблемы с аномальным кровотечением. Это результат необычно малых дисфункциональных тромбоцитов.

Для людей с WAS это приводит к уникальным проблемам, которые обычно не наблюдаются при других нарушениях иммунодефицита. Существуют более мягкие формы заболевания, имеющие некоторые, но не все обычные симптомы, что вызывает задержки при постановке правильного диагноза.

Синдром Вискотта-Олдрича был впервые описан в 1937 году доктором Альфредом Вискоттом, немецким педиатром, который идентифицировал трех братьев с тромбоцитопенией, кровавой диареей, кожной сыпью (экзема) и рецидивирующими ушными болезнями. Все три умерли в раннем возрасте.

Примечательно, что у их сестер не было симптомов.

Семнадцать лет спустя, изучив большую голландскую семью из шести поколений с мальчиками, у которых были симптомы, описанные Вискоттом, американский педиатр доктор Роберт Олдрич смог уточнить, что болезнь передавалась из поколения в поколение X-связанным рецессивным способом. В 1994 году был обнаружен ген, который является дефектным.

Симптомы

Поскольку синдром Вискотта-Олдрича является генетическим заболеванием (вызванным ошибкой в генах), он всегда присутствует при рождении. (Симптомы могут появляться не позже, чем в раннем детстве).

Классическая форма WAS характеризуется тремя основными клиническими особенностями:

1. Повышенная склонность к кровотечению
2. Периодические бактериальные, вирусные и грибковые инфекции
3. Экзема кожи

В дополнение к основной триаде симптомов, есть повышенный риск развития тяжелого аутоиммунного заболевания, злокачественных новообразований (рак), особенно лимфомы, лейкемии.

WAS — это редкий генетический иммунодефицит, который затрудняет создание костного мозга.

Когда у ребенка синдром Вискотта-Олдрича:

• Т и В-клетки есть, но не работают правильно
• его белые кровяные тельца не доходят до проблемных участков

Как правило, у детей с Х-связанной тромбоцитопенией возникают легкие кровоподтеки, но они не испытывают других, более серьезных осложнений.

Кровотечение

Тромбоцитопения — общая особенность людей с WAS. Помимо уменьшения количества, сами они малы и дисфункциональны. В результате пораженные синдромом Вискотта-Олдрича легко кровоточат, даже если не получили травмы. Кровотечение под кожей приводит к появлению голубовато-красных пятен, называемых петехиями, они бывают крупнее и напоминают синяки.

У затронутых мальчиков могут быть кровоточащие десны и длительные кровотечения из носа. Кровоизлияние в мозг — опасное осложнение, некоторые врачи рекомендуют, чтобы малыши с очень низким количеством тромбоцитов (<15 000) надевали шлем, чтобы защитить их от травм головы, пока лечение не сможет повысить их количество.

Инфекции

Иммунодефицит, вызывает значительную аномалию функции B-, T-лимфоцитов. Инфекции распространены в классической форме WAS. Это верхние и нижние респираторные заболевания, такие как заболевания уха, пазух носа, пневмония. Более серьезные, такие как сепсис («заражение крови»), менингит, тяжелые вирусные инфекции встречаются менее часто.

Иногда люди с классической формой развивают пневмонию, вызванную грибком (pneumocystis jiroveci carinii ). Кожа может заразиться бактериями, например, Staphylococcus, в местах где расцарапана экзема. Кроме того, широко распространена вирусная инфекция кожи, называемая контагиозным моллюском. Вакцинация для профилактики инфекций неэффективна, поскольку пациенты не реагируют на нормальные защитные антитела к вакцинам.

Экзема

Экземная сыпь распространена при классическом Вискотта-Олдрича. У младенцев экзема возникает на лице или скальпе. Она может иметь вид тяжелой сыпи от подгузника или быть более общей. У старших мальчиков экзема часто ограничивается сгибами кожи вокруг передней части локтей, за коленями, за ушами, вокруг запястья. Поскольку экзема сильно чешется, дети часто царапают себя, пока не истекут кровью, даже во время сна. Эти области, где нарушается барьер кожи, служат отправными точками для бактерий, которые вызывают поражения кожи, кровотока.

Аутоиммунные проявления

Термин аутоиммунитет описывает ситуацию, когда собственная иммунная система атакует клетки или органы тела. Клинические проблемы, вызванные аутоиммунностью затрагивуют почти половину всех пациентов. Среди наиболее распространенных аутоиммунных проявлений наблюдается разрушение клеток автореактивными антителами, порожденными иммунной системой. Уничтожение эритроцитов называется гемолитической анемией, а разрушение тромбоцитов называется идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ITP). ИТП ухудшает и без того их низкое количество.

Другим распространенным аутоиммунным расстройством является тип воспаления кровеносных сосудов (васкулит), который вызывает лихорадку и кожную сыпь на конечностях. Иногда васкулит поражает мышцы, сердце, мозг, другие внутренние органы.