У взрослых гемопоэз происходит в трубчатых костях. Постнатальный период кроветворения

Кроветворение (синоним гемопоэз) - это процесс образования, развития и созревания форменных элементов крови: эритроцитов (эритропоэз), лейкоцитов (лейкопоэз), (тромбопоэз). У кроветворение начинается в желточном мешке; со 2-го месяца эту функцию берет на себя , а с 4-го месяца возникает костномозговое кроветворение, которое к моменту рождения полностью вытесняет печеночное. Как в печени, так и в костном мозге происходит образование эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов. Лимфоциты появляются лишь на 4-м месяце, когда образуются лимфатические узлы; начинает их продуцировать только после рождения. Красные кровяные клетки первых 3 месяцев - мегалобласты (крупные ядерные клетки, превращающиеся при созревании в крупные - мегалоциты) постепенно сменяются нормобластами, дающими начало нормальным эритроцитам. Во внеутробной жизни мегалобластический (эмбриональный) тип кроветворения возникает при пернициозной анемии и сходных с ней заболеваниях. К моменту рождения плода устанавливается окончательный характер кроветворения. У ребенка оно в принципе не отличается от кроветворения взрослого. До 4-летнего возраста лимфопоэз более активен, чем гранулопоэз, затем наступает обычное для взрослых их соотношение.

Родоначальником всех кровяных элементов является первичная кровяная - гемоцитобласт (см. цветную таблицу). Из него в костном мозге развиваются проэритробласты, дающие начало образованию эритроцитов, миелобласты, из которых образуются все гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), монобласты - родоначальники моноцитов и мегакариобласты, являющиеся источником образования тромбоцитов. В лимфоидных органах гемоцитобласт превращается в лимфобласт - родоначальник лимфоцитов. Имеется также другая теория, которая предполагает существование так называемые стволовой клетки, функционирующей как родоначальная клетка кроветворения. Это понятие функциональное. Стволовой клеткой может быть элемент, потентный к кроветворению: ретикулярная, лимфоидно-ретикулярная клетка, лимфоцит; гемоцитобласт же рассматривается как одна из фаз клеточного развития от стволовой до зрелой клетки крови. Из клеток ретикулярной костного мозга образуются плазмоциты - клетки, наряду с лимфоцитами вырабатывающие и играющие важную роль в защите организма от инфекций. Созревание клеток происходит на месте кроветворения, в норме в периферическую кровь поступают только зрелые клетки. Клеточный состав крови и представляет собой систему, находящуюся в здоровом организме в динамическом равновесии: происходящее непрерывно разрушение форменных элементов уравновешивается соответствующим кроветворением. Такое равновесие поддерживается комплексом регуляторных механизмов. На кроветворение влияют центральная и , ряд гормонов, витаминов и специальных факторов кроветворения (см. Касла факторы, Цианокобаламин). При патологических состояниях одни факторы (кровопотеря, гемолиз, недостаток кислорода в крови, некоторых микробов) стимулируют кроветворение, другие (недостаток железа, факторов Касла, гиперспленизм, лучевые поражения, токсины ряда вирусов) тормозят его.

Схема развития кровяных клеток во внеутробной жизни

самостоятельной работы студентов по теме:

КРОВЕТВОРЕНИЕ, ИЛИ ГЕМОПОЭЗ.

I . Учебная программа по теме.

Гемоцитопоэз и иммуноцитопоэз. Развитие крови как ткани (эмбриональный гемопоэз). Постэмбриональный гемопозз и иммунопоэз - физиологическая регенерация крови. Унитарная теория кроветворения. Классы гемопоэтических элементов. Стволовые и полустволовые клетки, их свойства и роль. Понятие о колониеобразующих единицах (КОЕ) клеток крови. Бластные, дифференцирующиеся и зрелые клетки. Характеристика миелоидной и лимфоидной тканей и роль микроокружения для развития гемопоэтических клеток. Регуляция гемопоэза и иммунопоэза.

II . Учебно-методическая литература.

1. Арцішэўскі А.А. Гісталогія з асновамі цыталогіі і эмбрыялогіі. – Мн.: Тэхналогія, 2000. – С. 67-73.

2. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. – СПб.: Сотис, 1999. – С. 218-282.

3. Гистология / Под ред. Ю.И. Афанасьева, Н.А. Юриной. – М.: Медицина, 1999. – С. 180-198.

4. Гистология в вопросах и ответах / Под ред. Б.А. Слуки. – Мозырь: Белый ветер, 2000. – С. 70-74.

5. Гистология / Под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева. – М.: ГЭОТАР, 2001. – С. 116-126.

6. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров Н.Н. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для мед. вузов. – М.: ООО “Медицинское информационное агентство”, 2005. – С. 309-324.

7. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров Н.Н, Горячкина В.Л. Атлас по гистологии, цитологии и эмбриологии. – М.: Медицина, 2006. – С. 128-148.

8. Руководство по гистологии. – СПб.: СпецЛит, 2001. – Т. 1. – С. 220-248.

III . Краткий конспект.

Гемопоэз – это процесс образования форменных элементов крови. Различают эмбриональный и постэмбриональный гемопоэз. Под эмбриональным гемопоэзом понимают процесс образования крови как ткани, под постэмбриональным – процесс физиологической и репаративной регенерации крови.

Эмбриональный гемопоэз происходит с 3-й недели развития зародыша в мезенхиме желточного мешка (мезобластический этап), с 5-й недели – в печени (печеночный этап), с 8-й недели – в тимусе, с 4-5-го месяца – в селезенке и красном костном мозге (медуллярный этап).

1. Мезобластический этап. В стенке желточного мешка скопления мезенхимных клеток образуют кровяные островки. Периферические клетки островков соединяются между собой и дифференцируются в эндотелий будущих сосудов. Центральные клетки островков округляются и вступают в эритропоэз. Процесс образования эритроцитов происходит внутри сосуда и называется интраваскулярным. Поскольку образующиеся в результате эритроциты по размеру больше обычных эритроцитов, часто содержат ядра, его еще именуют мегалобластическим. Осуществляется он по схеме: первичные стволовые клетки → мегалобласты → мегалоциты (первичные эритроциты). Позже мегалобластический тип кроветворения в желточном мешке становится нормобластическим, т. е. приводит к образованию обычных эритроцитов. Одновременно вне сосудов – экстраваскулярно из бластов начинают образовываться первичные лейкоциты – гранулоциты.

2. Печеночный этап. Кроветворение в печени происходит только экстраваскулярно, по ходу кровеносных капилляров, врастающих внутрь печеночных долек вместе с мезенхимой. Причем образуются все форменные элементы крови, т. е. у эмбриона печень является универсальным кроветворным органом. Процесс кроветворения повторяет обычную схему и заканчивается образованием клеток нормальных размеров.

3. Медуллярный этап. Выселяющиеся из печени стволовые клетки оседают в закладках тимуса, лимфоузлов, селезенки и красного костного мозга. Кроветворение во всех этих органах происходит также экстраваскулярно. В тимусе стволовые клетки дифференцируются в Т-лимфоциты, завершая свое антигеннезависимое созревание. В лимфоузлах и селезенке вначале образуются все виды форменных элементов крови (в лимфоузлах до 15-й недели развития, в селезенке – до рождения). Затем преобладает лимфоцитопоэз – антигензависимое созревание В- и Т-лимфоцитов. Красный костный мозг тоже в начале образует все клетки крови, но потом его начинают покидать предшественники Т-лимфоцитов. У взрослого человека в костном мозге формируются все виды клеток крови, кроме Т-лимфоцитов. На протяжении всего последующего онтогенеза здесь сохраняются стволовые клетки.

Постэмбриональный гемопоэз осуществляется только в миелоидной ткани красного костного мозга – миелопоэз и лимфоидной ткани – лимфопоэз .

Согласно унитарной теории процесс кроветворения начинается со стволовой кроветворной клетки. Миелопоэз включает: образование эритроцитов, моноцитов, тромбоцитов, базофильных, оксифильных и нейтрофильных гранулоцитов крови. Лимфопоэз – образование Т- и В-лимфоцитов.

По общепринятой схеме гемопоэза различают шесть классов дифференцировки. К первому классу относят стволовую кроветворную клетку (ССК) ; ко второму – полустволовую клетку (ПСК) ; к третьему – унипотентные клетки (УПК) ; к четвертому – бласты ; к пятому – созревающие или дифференцирующиеся клетки ; к шестому – зрелые клетки крови . Клетки I-III классов похожи на малые лимфоциты, друг от друга морфологически не отличимые, а определятся по поверхностным антигенам, так как на данных стадиях гемопоэза дифференцировка идет лишь на уровне генома. СКК делятся относительно редко. Благодаря тому, что при делении не менее 50% дочерних клеток полностью идентичны материнским СКК, способны к самоподдержанию популяции. Полипотентны, т. е. могут давать начало всем форменным элементам крови. ПСК – являются частично детерминированными, т. е. способность у них к дифференцировке сужается. Также ограничивается и способность к самоподдержанию. Именно эти клетки приобретают чувствительность к регуляторам гемопоэза, которые определяют направление дифференцировки из олигопотентных ПСК в унипотентные - УПК . Эритропоэтин стимулирует образование КоЕ-ГнЭ колониеобразующих единиц нейтрофильных гранулоцитов и эритоцитов, лейкопоэтин – образование КоЕ-ГМ (колониеобразующих единиц нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и моноцитов), тромбопоэтин – КоЕ-МГЦЭ (колониеобразующих единиц тромбоцитов). УПК – каждая из них дает развитие только одному типу клеток крови. Бласты – молодые клетки, в отличие от первых трех классов имеют большие размеры, большое светлое ядро и светлую цитоплазму. Созревающие клетки – многочисленные дифференцирующиеся клетки, последовательно переходящие друг в друга, морфологически хорошо различимые. Зрелые клетки – дифференцированные форменные элементы крови. Дифференцировка клеток пятого класса в процессе миелопоэза выражается появлением ряда морфологических особенностей и для конкретных видов клеток состоит в следующем.

При эритропоэзе в связи с необходимостью синтеза гемоглобина увеличивается количество РНК и рибосом, поэтому цитоплазма бластов приобретает резко базофильную окраску и клетки называются – базофильные эритробласты . Они способны к делению. В дальнейшем количество синтезируемого гемоглобина в цитоплазме увеличивается и наряду с базофильными, она приобретает оксифильные свойства. Клетки по прежнему способны к делению и получили название полихроматофильные эритробласты . По мере дальнейшей дифференцировки количество рибосом еще больше снижается, цитоплазма накапливает гемоглобин и в оксифильных эритробластах окрашивается только оксифильно. Эти клетки уже не делятся. Уменьшаются их размеры, ядро сначала уменьшается, уплотняется, а затем выталкивается из клетки. Оксифильные эритробласты превращаются в ретикулоциты – клетки шестого класса (зрелые клетки). Они не имеют ядра, но часть цитоплазмы занята рудиментами органелл (эндоплазматической сети, митохондрий), поэтому содержит меньше гемоглобина. Способны выходить из костного мозга в кровь и составляют 2-8% от общего количества эритроцитов. Освобождаясь от всех органелл, ретикулоциты превращаются в эритроциты.

При гранулоцитопоэзе первые клетки пятого класса – промиелоциты уже приобретают в цитоплазме азурофильную зернистость, которая образована первичными (неспецифическими гранулами). Хотя развитие клеток идет по трем направлениям (оксифильные, нейтрофильные, базофильные), специфических гранул еще нет, поэтому они не отличаются друг от друга. Промиелоциты имеют большие округлые ядра и способны к делениям. На стадии миелоцитов в цитоплазме кроме первичных, появляются вторичные, специфические гранулы для каждого из трех типов клеток – нейтрофильные, эозинофильные и базофильные . Ядра по-прежнему округлые, клетки способны к делению. На последующих стадиях развития форма ядра меняется: у метамиелоцитов – на бобовидную (в крови они называются юные гранулоциты), у палочкоядерных гранулоцитов – на изогнутую палочку и у сегментоядерных гранулоцитов (зрелых клеток) ядро превращается в несколько сегментов, разделенных перетяжками. В связи с изменением структуры и формы ядра все эти клетки теряют способность к делениям. Размеры зрелых клеток уменьшаются.

При моноцитопоэзе в классе дифференцирующихся клеток (пятом) различают только промоноциты – крупные клетки с круглым, большим ядром. Цитоплазма лишена гранул. Затем они превращаются в зрелые клетки. В зрелом моноците ядро обычно бобовидной формы, а в цитоплазме появляется азурофильная зернистость.

При тромбоцитозе особенности дифференцировки связаны с необходимостью накопления в бластах массы цитоплазмы, т. к. в дальнейшем тромбоциты образуются путем ее отщепления. Появившиеся мегакариобласты при дальнейшем развитии теряют способность к митозу и делятся путем эндомитоза. В результате образуются два вида клеток пятого класса - промегакариоциты и мегакариоциты. Они обладают большим объемом цитоплазмы и ядра. Причем ядра имеют полиплоидный набор хромосом и глубокие впячивания. В цитоплазме накапливаются азурофильные гранулы. На стадиях образования тромбоцитов (шестой класс) в цитоплазме мегакариоцита появляется демаркационная мембранная система, разделяющая ее на фрагменты. Наружные фрагменты цитоплазмы проникают в щели капилляров красного костного мозга и отделяются, образуя тромбоциты.

Кроветворение (гемоцитопоэз)процесс образования форменных элементов крови.

Различают два вида кроветворения:

миелоидное кроветворение:

эритропоэз;
гранулоцитопоэз;
тромбоцитопоэз;
моноцитопоэз.

лимфоидное кроветворение:

Т-лимфоцитопоэз;
В-лимфоцитопоэз.

Кроме того, гемопоэз подразделяется на два периода:

эмбриональный;
постэмбриональный.

Эмбриональный период гемопоэза приводит к образованию крови как ткани и потому представляет собой гистогенез крови . Постэмбриональный гемопоэз представляет собой процесс физиологической регенерации крови как ткани.

Эмбриональный период гемопоэза осуществляется поэтапно, сменяя разные органы кроветворения. В соответствии с этим эмбриональный гемопоэз подразделяется на три этапа:

желточный;
гепато-тимусо-лиенальный;
медулло-тимусо-лимфоидный.

Наиболее важными моментами желточного этапа являются:

образование стволовых клеток крови;
образование первичных кровеносных сосудов.

Несколько позже (на 3-ей неделе) начинают формироваться сосуды в мезенхиме тела зародыша, однако они являются пустыми щелевидными образованиями. Довольно скоро сосуды желточного мешка соединяются с сосудами тела зародыша, по этим сосудам стволовые клетки мигрируют в тело зародыша и заселяют закладки будущих кроветворных органов (в первую очередь печень), в которых затем и осуществляется кроветворение.

Гепато-тимусо —лиенальный

этап гемопоэза осуществляется в начале в печени, несколько позже в тимусе (вилочковой железе), а затем и в селезенке. В печени происходит (только экстраваскулярно) в основном миелоидное кроветворение, начиная с 5-ой недели и до конца 5-го месяца, а затем постепенно снижается и к концу эмбриогенеза полностью прекращается. Тимус закладывается на 7-8-й неделе, а несколько позже в нем начинается Т-лимфоцитопоэз, который продолжается до конца эмбриогенеза, а затем в постнатальном периоде до его инволюции (в 25-30 лет). Процесс образования Т-лимфоцитов в этот момент носит название антиген независимая дифференцировка . Селезенка закладывается на 4-й неделе, с 7-8 недели она заселяется стволовыми клетками и в ней начинается универсальное кроветворение, то есть и миелоилимфопоэз. Особенно активно кроветворение в селезенке протекает с 5-го по 7-ой месяцы внутриутробного развития плода, а затем миелоидное кроветворение постепенно угнетается и к концу эмбриогенеза (у человека) оно полностью прекращается. Лимфоидное же кроветворение сохраняется в селезенке до конца эмбриогенеза, а затем и в постэмбриональном периоде.

Следовательно, кроветворение на втором этапе в названных органах осуществляется почти одновременно, только экстраваскулярно, но его интенсивность и качественный состав в разных органах различны.

Медулло-тимусо-лимфоидный этап кроветворения

Закладка красного костного мозга начинается со 2-го месяца, кроветворение в нем начинается с 4-го месяца, а с 6-го месяца он является основным органом миелоидного и частично лимфоидного кроветворения, то есть является универсальным кроветворным органом. В то же время в тимусе, в селезенке и в лимфатических узлах осуществляется лимфоидное кроветворение. Если красный костный мозг не в состоянии удовлетворить возросшую потребность в форменных элементах крови (при кровотечении), то гемопоэтическая активность печени, селезенки может активизироваться - экстрамедуллярное кроветворение.

Постэмбриональный период кроветворения - осуществляется в красном костном мозге и лимфоидных органах (тимусе, селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, лимфоидных фолликулах).

Сущность процесса кроветворения заключается в пролиферации и поэтапной дифференцировке стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови.

Теории кроветворения

унитарная теория (А. А. Максимов, 1909 г.) - все форменные элементы крови развиваются из единого предшественникастволовой клетки;
дуалистическая теория предусматривает два источника кроветворения, для миелоидного и лимфоидного;
полифилетическая теория предусматривает для каждого форменного элемента свой источник развития.

В настоящее время общепринятой является унитарная теория кроветворения, на основании которой разработана схема кроветворения (И. Л. Чертков и А. И. Воробьев, 1973 г.).

В процессе поэтапной дифференцировки стволовых клеток в зрелые форменные элементы крови в каждом ряду кроветворения образуются промежуточные типы клеток, которые в схеме кроветворения составляют классы клеток.

Всего в схеме кроветворения различают 6 классов клеток:

1 класс - стволовые клетки;
2 класс - полустволовые клетки;
3 класс - унипотентные клетки;
4 класс - бластные клетки;
5 класс - созревающие клетки;
6 класс - зрелые форменные элементы.

1 класс - стволовая полипотентная клетка, способная к поддержанию своей популяции.

По морфологии соответствует малому лимфоциту, является полипотентной , то есть способной дифференцироваться в любой форменный элемент крови. Направление дифференцировки стволовой клетки определяется уровнем содержания в крови данного форменного элемента, а также влиянием микроокружения стволовых клеток - индуктивным влиянием стромальных клеток костного мозга или другого кроветворного органа. Поддержание численности популяции стволовых клеток обеспечивается тем, что после митоза стволовой клетки одна из дочерних клеток становится на путь дифференцировки, а другая принимает морфологию малого лимфоцита и является стволовой. Делятся стволовые клетки редко (1 раз в полгода), 80 % стволовых клеток находятся в состоянии покоя и только 20 % в митозе и последующей дифференцировке. В процессе пролиферации каждая стволовая клетка образует группу или клон клеток и потому стволовые клетки в литературе нередко называются колоние-образующие единицы - КОЕ.

2 класс - полустволовые

ограниченно полипотентные (или частично коммитированные) клетки-предшественницы миелопоэза и лимфопоэза. Имеют морфологию малого лимфоцита. Каждая из них дает клон клеток, но только миелоидных или лимфоидных. Делятся они чаще (через 3-4 недели) и также поддерживают численность своей популяции.

3 класс - унипотентные поэтин-чувствительные клетки

Предшественницы своего ряда кроветворения. Морфология их также соответствует малому лимфоциту. Способны дифференцироваться только в один тип форменного элемента. Делятся часто, но потомки этих клеток одни вступают на путь дифференцировки, а другие сохраняют численность популяции данного класса. Частота деления этих клеток и способность дифференцироваться дальше зависит от содержания в крови особых биологически активных веществ - поэтинов , специфичных для каждого ряда кроветворения (эритропоэтины, тромбопоэтины и другие).

Первые три класса клеток объединяются в класс морфологически неидентифицируемых клеток, так как все они имеют морфологию малого лимфоцита, но потенции их к развитию различны.

4 класс - бластные

(молодые) клетки или бласты (эритробласты, лимфобласты и так далее). Отличаются по морфологии как от трех предшествующих, так и последующих классов клеток. Эти клетки крупные, имеют крупное рыхлое (эухроматин) ядро с 2 4 ядрышками, цитоплазма базофильна за счет большого числа свободных рибосом. Часто делятся, но дочерние клетки все вступают на путь дальнейшей дифференцировки. По цитохимическим свойствам можно идентифицировать бласты разных рядов кроветворения.

5 класс - класс созревающих клеток

Характерных для своего ряда кроветворения. В этом классе может быть несколько разновидностей переходных клеток - от одной (пролимфоцит, промоноцит), до пяти в эритроцитарном ряду. Некоторые созревающие клетки в небольшом количестве могут попадать в периферическую кровь (например, ретикулоциты, юные и палочкоядерные гранулоциты).

6 класс - зрелые форменные элементы крови

Однако следует отметить, что только эритроциты, тромбоциты и сегментоядерные гранулоциты являются зрелыми конечными дифференцированными клетками или их фрагментами. Моноцитыне окончательно дифференцированные клетки. Покидая кровеносное русло, они дифференцируются в конечные клетки - макрофаги . Лимфоциты при встрече с антигенами, превращаются в бласты и снова делятся.

В Т- и в В-лимфоцитопоэзе выделяют три этапа:

костномозговой этап;
этап антиген-независимой дифференцировки, осуществляемый в центральных иммунных органах;
этап антиген-зависимой дифференцировки, осуществляемый в периферических лимфоидных органах.

Первый этап Т-лимфоцитопоэза осуществляется в лимфоидной ткани красного костного мозга, где образуются следующие классы клеток:

1 класс - стволовые клетки;
2 класс - полустволовые клетки-предшественницы лимфоцитопоэза;
3 класс - унипотентные Т-поэтинчувствительные клетки-предшественницы Т-лимфоцитопоэза, эти клетки мигрируют в кровеносное русло и с кровью достигают тимуса.

Второй этап - этап антигеннезависимой дифференцировки осуществляется в корковом веществе тимуса. Здесь продолжается дальнейший процесс Т-лимфоцитопоэза. Под влиянием биологически активного вещества тимозина , выделяемого стромальными клетками, унипотентные клетки превращаются в Т-лимфобласты - 4 класс, затем в Т-пролимфоциты - 5 класс, а последние в Т-лимфоциты - 6 класс.

Третий этап - этап антигенезависимой дифференцировки осуществляется в Т-зонах периферических лимфоидных органов - лимфоузлов, селезенки и других, где создаются условия для встречи антигена с Т-лимфоцитом (киллером, хелпером или супрессором), имеющим рецептор к данному антигену.

Первый этап В-лимфоцитопоэза осуществляется в красном костном мозге, где образуются следующие классы клеток:

1 класс - стволовые клетки;
2 класс - полустволовые клетки-предшественницы лимфопоэза;
3 класс - унипотентные В-поэтинчувствительные клетки-предшественницы В-лимфоцитопоэза.

Второй этап антигеннезависимой дифференцировки у птиц осуществляется в специальном центральном лимфоидном органе - фабрициевой сумке.

Третий этап - антигензависимая дифференцировка осуществляется в В-зонах периферических лимфоидных органов (лимфатических узлов, селезенки и других) где происходит встреча антигена с соответствующим В-рецепторным лимфоцитом, его последующая активация и трансформация в иммунобласт.

Основные этапы кроветворения.

Функциональная система крови включает в свой состав органы кроветворения, кроверазрушения, кровь в сосудистом русле.

Кроветворная ткань представляет собой динамическую, постоянно обновляющуюся систему, механизм регуляции которой действует по принципу обратной связи.

Эмбриональное кроветворение проходит несколько стадий, каждая из которых характеризуется определенным местом преимущественного кроветворения. Вначале гемопоэз проходит в желточном мешке, затем в печени и перед рождением - в костном мозге, который в норме остается единственным органом кроветворения на протяжении всей жизни человека.

Первая волна пролиферативной активности стволовых гемопоэтических клеток в печени приходится на 9-10 неделю гестации.

Второй пик концентрации гранулоцитарно-моноцитарных предшественников приходится на 18-20 неделю гестации. В этот период отличается резкое увеличение их содержания в костном мозге. Полное затухание печеночного кроветворения происходит перед рождением на 40-й неделе.

Гемопоэтические клетки отличаются большим разнообразием как по ультраструктуре, функциональному составу, так и по степени зрелости. Выделяют несколько классов клеток:

o I – класс стволовых клеток.

o II – класс полипотентных и бипотентных клеток. Включает клетки-предшественницы миелопоэза и лимфопоэза.

o III – класс уни- или монопотентных клеток-предшественниц одного ростка.

Клетки 1-3 класса морфологически неразличимы.

o IV класс составляют клетки-родоначальницы рядов. Из бластных клеток четко морфологически отличимы эритробласты и мегакариобласты.

o V класс созревающих и зрелых клеток.

Время от стволовой клетки, вставшей на путь дифференцировки, до выхода зрелой клетки из костного мозга в эритроидном ряду составляют около 12 суток, в гранулоцитарном 13-14 суток. За это время клетки эритроидного ростка проделывают 11-12 делений, а клетки грануцитарного 15-20.

Образующиеся в костном мозге клетки равномерно поступают по мере созревания в кровеносное русло, причем, время циркуляции клеток различного типа также постоянно: эритроциты находятся в кровотоке 120 сут., тромбоциты - 10 суток, а нейтрофилы - 10 часов. В обычных условиях костномозговое кроветворение не только покрывает потребности организма, но и производит довольно большой запас клеток: зрелых нейтрофилов в костном мозге человека содержится в 10 раз больше, чем в кровеносном русле. Что касается ретикулоцитов, то в костном мозге имеется их трехдневный запас.

Основную массу эритроцитов в крови представляют дискоциты (около 90%). Изменение микроэластических свойств эритроцитов и преобразование дискоцита в другие морфологические формы могут вызвать различные агенты.

Структуру мембраны эритроцита можно представить следующим образом: на внешней наружной части расположены липиды, сиаловая кислота, антигенные олигосахариды, адсорбированные протеины. На внутренней поверхности расположены гликолитические ферменты, Na + , K + , АТФ-аза, гликопротеины, Нb.

На форму эритроцитов влияют как внешние, так и внутренние факторы. Прежде всего, взаимосвязь между мембраной и состоянием Нв (деоксигенированный, полимеризованный, денатурированный). Примерно с 60-го дня после выхода эритроцитов в кровяное русло снижается активность различных ферментов, прежде всего, гексокиназы, глюкозо-6-фосфатдегидратазы. Это приводит к нарушению гликолиза; в результате уменьшается потенциал энергетических процессов в эритроцитах. Изменения внутриклеточного облика связаны со старением клетки и в итоге приводят к ее разрушению. Ежедневно около 200 млрд. эритроцитов подвергаются деструкции и погибают.

Основная особенность гранулоцитов - это наличие зернистости - азурофильной и специфической. В азурофильной зернистости содержится пероксидаза и различные лизосомальные ферменты. Специфические гранулы отрицательны на пероксидазу и содержат щелочную фосфатазу и основные белки. Так, например, лизоцим обнаруживается в основном в нейтрофилах и моноцитах. В зрелых гранулоцитах лизоцим присутствует в постоянных количествах, примерно 2-4 мкг на 1х10 6 клеток. Дневная продукция лизоцима в организме человека составляет 300 мг. Азурофильные и специфические гранулы являются источником ряда бактерицидных веществ. Часть из них (фагоцитин, лейкин, катионные белки, лактоферин) не обладает ферментативной активностью, изменяет дыхание бактериальных клеток, воздействуя на анионные группировки их мембран. Другие (миелопероксидаза, лизоцим) имеет ферментативную активность и отличаются непосредственным бактерицидным, антивирусным, микоплазмацидным действием. По мере созревания поверхность гранулоцитов приобретает качества, которые способствуют прохождению костномозгового барьера, сосудистой интимы, передвижению и выполнению фагоцитоза.

Схематически функциональные свойства клеток крови можно представить следующим образом:

q эритроциты осуществляют перенос О 2 к тканям.

q лимфоциты ответственны за клеточный и гуморальный иммунитет.

q нейтрофилы и макрофаги - одно из звеньев клеточного иммунитета.

q эозинофилы участвуют в аллергических реакциях.

q базофилы содержат гепарин и гистамин.

q моноциты - источники тканевых макрофагов.

q тромбоциты - один из ведущих компонентов свертывания крови.

Период жизни зрелых клеток крови в сосудистом русле ограничен, и для их постоянного обновления гемопоэз находится под строгим контролем. Считается, что пролиферацию ПСК индуцируют цитокины и стимулирующие рост гормоны, секретирующиеся как кроветворными, так и некроветворными клетками (фибробласты, клетки эндотелия). Растворимые формы таких регуляторных молекул объединены под общим названием «гемопоэтические факторы роста» (ГФР) и включают:

q эритропоэтин (ЭП)

q колониестимулирующие факторы (КСФ)

q интерлейкины (ИЛ)

q факторы стволовой клетки (ФСК)

(лейкопоэз) и тромбоцитов (тромбоцитопоэз).

У взрослых животных он совершается в красном костном мозге, где образуются эритроциты, все зернистые лейкоциты, моноциты, тромбоциты, В-лимфоциты и предшественники Т-лимфоцитов. В тимусе проходит дифференцировка Т-лимфоцитов, в селезенке и лимфатических узлах — дифференцировка В-лимфоцитов и размножение Т-лимфоцитов.

Общей родоначальной клеткой всех клеток крови является полипотентная стволовая клетка крови, которая способна к дифференцировке и может дать начало роста любым форменным элементам крови и способна к длительному самоподдержанию. Каждая стволовая кроветворная клетка при своем делении превращается в две дочерние клетки, одна из которых включается в процесс пролиферации, а вторая идет на продолжение класса полипотентных клеток. Дифференцировка стволовой кроветворной клетки происходит под влиянием гуморальных факторов. В результате развития и дифференцировки разные клетки приобретают морфологические и функциональные особенности.

Эритропоэз проходит в миелоидной ткани костного мозга. Средняя продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-120 сут. В сутки образуется до 2 * 10 11 клеток.

Рис. Регуляция эритропоэза

Регуляция эритропоэза осуществляется эритропоэтинами, образующимися в почках. Эритропоэз стимулируется мужскими половыми гормонами, тироксином и катехоламинами. Для образования эритроцитов нужны витамин В 12 и фолиевая кислота, а также внутренний фактор кроветворения, который образуется в слизистой оболочке желудка, железо, медь, кобальт, витамины. В нормальных условиях продуцируется небольшое количество эритропоэтина, который достигает клеток красного мозга и взаимодействует с рецепторами эритропоэтина, в результате чего изменяется концентрация в клетке цАМФ, что повышает синтез гемоглобина. Стимуляция эритропоэза осуществляется также под влиянием таких неспецифических факторов, как АКТГ, глюкокортикоиды, катехоламины, андрогены, а также при активации симпатической нервной системы.

Разрушаются эритроциты путем внутриклеточного гемолиза мононуклеарами в селезенке и внутри сосудов.

Лейкопоэз происходит в красном костном мозге и лимфоидной ткани. Этот процесс стимулируется специфическими ростовыми факторами, или лейкопоэтинами, которые воздействуют на определенные предшественники. Важную роль в лейкопоэзе играют интерлейкины, которые усиливают рост базофилов и эозинофилов. Лейкопоэз также стимулируется продуктами распада лейкоцитов и тканей, микроорганизмами, токсинами.

Тромбоцитопоэз регулируется тромбоцитопоэтинами, образующимися в костном мозге, селезенке, печени, а также интерлейкинами. Благодаря тромбоцитопоэтинам регулируется оптимальное соотношение между процессами разрушения и образования кровяных пластинок.

Гемоцитопоэз и его регуляция

Гемоцитопоэз (гемопоэз, кроветворение) - совокупность процессов преобразования стволовых гемопоэтических клеток в разные типы зрелых клеток крови (эритроцитов — эритропоэз, лейкоцитов — лейкопоэз и тромбоцитов — тромбоцитопоэз), обеспечивающих их естественную убыль в организме.

Современные представления о гемопоэзе, включающие пути дифференциации полипотентных стволовых гемопоэтических клеток, важнейшие цитокины и гормоны, регулирующие процессы самообновления, пролиферации и дифференциации полипотентных стволовых клеток в зрелые клетки крови представлены на рис. 1.

Полипотентные стволовые гемопоэтические клетки находятся в красном костном мозге и способны к самообновлению. Они могут также циркулировать в крови вне органов кроветворения. ПСГК костного мозга при обычной дифференциации дают начало всем типам зрелых клеток крови — эритроцитам, тромбоцитам, базофилам, эозинофилам, нейтрофилам, моноцитам, В- и Т-лимфоцитам. Для поддержания клеточного состава крови на должном уровне в организме человека ежесуточно образуется в среднем 2,00 . 10 11 эритроцитов, 0,45 . 10 11 нейтрофилов, 0,01 . 10 11 моноцитов, 1,75 . 10 11 тромбоцитов. У здоровых людей эти показатели достаточно стабильны, хотя в условиях повышенной потребности (адаптация к высокогорью, острая кровопотеря, инфекция) процессы созревания костномозговых предшественников ускоряются. Высокая пролиферативная активность стволовых гемопоэтических клеток перекрывается физиологической гибелью (апоптозом) их избыточного потомства (в костном мозге, селезенке или других органах), а в случае необходимости и их самих.

Рис. 1. Иерархическая модель гемоцитопоэза, включающая пути дифференциации (ПСГК) и важнейшие цитокины и гормоны, регулирующие процессы самообновления, пролиферации и дифференциации ПСГК в зрелые клетки крови: А — миелоидная стволовая клетка (КОЕ-ГЭММ), являющаяся предшественницей моноцитов, гранулоцитов, тромбоцитов и эротроцитов; Б — лимфоидная стволовая клетка-предшественница лимфоцитов

Подсчитано, что каждый день в организме человека теряется (2-5) . 10 11 клеток крови, которые замешаются на равное количество новых. Чтобы удовлетворить эту огромную постоянную потребность организма в новых клетках, гемоцитопоэз не прерывается в течение всей жизни. В среднем у человека за 70 лет жизни (при массе тела 70 кг) образуется: эритроцитов — 460 кг, гранулоцитов и моноцитов — 5400 кг, тромбоцитов — 40 кг, лимфоцитов — 275 кг. Поэтому кроветворные ткани рассматриваются как одни из наиболее митотически активных.

Современные представления о гемоцитопоэзе базируются на теории стволовой клетки, основы которой были заложены русским гематологом А.А. Максимовым в начале XX в. Согласно данной теории, все форменные элементы крови происходят из единой (первичной) полипотентной стволовой гемопоэтической (кроветворной) клетки (ПСГК). Эти клетки способны к длительному самообновлению и в результате дифференциации могут дать начало любому ростку форменных элементов крови (см. рис. 1.) и одновременно сохранять их жизнеспособность и свойства.

Стволовые клетки (СК) являются уникальными клетками, способными к самообновлению и дифференцировке не только в клетки крови, но и в клетки других тканей. По происхождению и источнику образования и выделения СК разделяют на три группы: эмбриональные (СК эмбриона и тканей плода); региональные, или соматические (СК взрослого организма); индуцированные (СК, полученные в результате репрограммирования зрелых соматических клеток). По способности к дифференцировке выделяют тоти-, плюри-, мульти- и унипотентные СК. Тотипотентная СК (зигота) воспроизводит все органы эмбриона и структуры, необходимые для его развития (плаценту и пуповину). Плюрипотентная СК может быть источником клеток, производных любого из трех зародышевых листков. Мульти (поли) потентная СК способна образовывать специализированные клетки нескольких типов (например клетки крови, клетки печени). Унипотентная СК в обычных условиях дифференцируется в специализированные клетки определенного типа. Эмбриональные СК являются плюрипотентными, а региональные — полипотентными или унипотентными. Частота встречаемости ПСГК составляет в среднем 1:10 000 клеток в красном костном мозге и 1:100 000 клеток в периферической крови. Плюрипотентные СК могут быть получены в результате репрограммирования соматических клеток различного типа: фибробластов, кератиноцитов, меланоцитов, лейкоцитов, β-клеток поджелудочной железы и другие, с участием факторов транскрипции генов или микроРНК.

Все СК обладают рядом общих свойств. Во-первых, они недифференцированы и не располагают структурными компонентами для выполнения специализированных функций. Во- вторых, они способны к пролиферации с образованием большого числа (десятков и сотен тысяч) клеток. В-третьих, они способны к дифференцировке, т.е. процессу специализации и образованию зрелых клеток (например, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). В-четвертых, они способны к асимметричному делению, когда из каждой СК образуются две дочерние, одна из которых идентична родительской и остается стволовой (свойство самообновления СК), а другая дифференцируется в специализированные клетки. Наконец, в-пятых, СК могут мигрировать в очаги повреждения и дифференцироваться в зрелые формы поврежденных клеток, способствуя регенерации тканей.

Различают два периода гемоцитопоэза: эмбриональный — у эмбриона и плода и постнатальный — с момента рождения и до конца жизни. Эмбриональное кроветворение начинается в желточном мешке, затем вне его в прекардиальной мезенхиме, с 6-недельного возраста оно перемещается в печень, а с 12 — 18-недельного возраста — в селезенку и красный костный мозг. С 10-недельного возраста начинается образование Т-лимфоцитов в тимусе. С момента рождения главным органом гемоцитопоэза постепенно становится красный костный мозг. Очаги кроветворения имеются у взрослого человека в 206 костях скелета (грудине, ребрах, позвонках, эпифизах трубчатых костей и др.). В красном костном мозге происходит самообновление ПСГК и образование из них миелоидной стволовой клетки, называемой также колониеобразующей единицей гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов, мегакариоцитов (КОЕ-ГЭММ); лимфоидную стволовую клетку. Мислоидная полиолигопотентная стволовая клетка (КОЕ-ГЭММ) может дифференцироваться: в монопотентные коммитированные клетки — предшественницы эритроцитов, называемые также бурстобразующей единицей (БОЕ-Э), мегакариоцитов (КОЕ- Мгкц); в полиолигопотентные коммитированные клетки гранулоцитов-моноцитов (КОЕ-ГМ), дифференцирующиеся в монопотентные предшественницы гранулоцитов (базофилы, нейтрофилы, эозинофилы) (КОЕ-Г), и предшественницы моноцитов (КОЕ-М). Лимфоидная стволовая клетка является предшественницей Т- и В- лимфоцитов.

В красном костном мозге из перечисленных колониеобразующих клеток через ряд промежуточных стадий образуются регикулоциты (предшественники эритроцитов), мегакариоциты (от которых «отшнуровываются» тромбоцит!,i), гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), моноциты и В-лимфоциты. В тимусе, селезенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (миндалины, аденоиды, пейеровы бляшки) происходит образование и дифференцирование Т-лимфоцитов и плазматических клеток из В-лимфоцитов. В селезенке также идут процессы захвата и разрушения клеток крови (прежде всего эритроцитов и тромбоцитов) и их фрагментов.

В красном костном мозге человека гемоцитопоэз может происходить только в условиях нормального гемоцитопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ). В формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы, входящие в состав стромы и паренхимы костного мозга. ГИМ формируют Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, адипоциты, эндотелиоциты сосудов микроциркуляторного русла, компоненты экстрацеллюлярного матрикса и нервные волокна. Элементы ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворения как с помощью продуцируемых ими цитокинов, факторов роста, так и благодаря непосредственным контактам с гемопоэтическими клетками. Структуры ГИМ фиксируют стволовые клетки и другие клетки-предшественницы в определенных участках кроветворной ткани, передают им регуляторные сигналы, участвуют в их метаболическом обеспечении.

Гемоцитопоэз контролируется сложными механизмами, которые могут поддерживать его относительно постоянным, ускорять или тормозить, угнетая пролиферацию и дифферен- цировку клеток вплоть до инициирования апоптоза коммитированных клеток-предшественниц и даже отдельных ПСГК.

Регуляция гемопоэза — это изменение интенсивности гемопоэза в соответствии с меняющимися потребностями организма, осуществляемое посредством его ускорения или торможения.

Для полноценного гемоцитопоэза необходимо:

поступление сигнальной информации (цитокинов, гормонов, нейромедиаторов) о состоянии клеточного состава крови и ее функций;
обеспечение этого процесса достаточным количеством энергетических и пластических веществ, витаминов, минеральных макро- и микроэлементов, воды. Регуляция гемопоэза основана на том, что все типы взрослых клеток крови образуются из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, направление дифференцировки которых в различные типы клеток крови определяется действием на их рецепторы локальных и системных сигнальных молекул.

Роль внешней сигнальной информации для пролиферации и апоптоза СГК выполняют цитокины, гормоны, нейромедиаторы и факторы микроокружения. Среди них выделяют раннедействующие и позднедействующие, мультилинейные и монолинейные факторы. Одни из них стимулируют гемопоэз, другие — тормозят. Роль внутренних регуляторов плюрипотентности или дифференцировки СК играют транскрипционные факторы, действующие в ядрах клеток.

Специфичность влияния на стволовые кроветворные клетки обычно достигается действием на них не одного, а сразу нескольких факторов. Эффекты действия факторов достигаются посредством стимуляции ими специфических рецепторов кроветворных клеток, набор которых изменяется на каждом этапе дифференцировки этих клеток.

Раннедействующими ростовыми факторами, способствующими выживанию, росту, созреванию и превращению стволовых и других кроветворных клеток-предшественниц нескольких линий клеток крови, являются фактор стволовых клеток (ФСК), ИЛ-3, ИЛ-6, ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-11, ЛИФ.

Развитие и дифференцировку клеток крови преимущественно одной линии предопределяют позднедействующие ростовые факторы — Г-КСФ, М-КСФ, ЭПО, ТПО, ИЛ-5.

Факторами, ингибирующими пролиферацию гемопоэтических клеток, являются трансформирующий ростовой фактор (TRFβ), макрофагальный воспалительный белок (МIР-1β), фактор некроза опухолей (ФНОа), интерфероны (ИФН(3, ИФНу), лактоферрин.

Действие цитокинов, факторов роста, гормонов (эритропоэтина, гормона роста и др.) на клетки гемоноэтических органов чаще реализуется всего через стимуляцию 1-TMS- и реже 7-ТМS-рецепторов плазматических мембран и реже — через стимуляцию внутриклеточных рецепторов (глюкокортикоиды, Т 3 иТ 4).

Для нормального функционирования кроветворная ткань нуждается в поступлении ряда витаминов и микроэлементов.

Витамины

Витамин B12 и фолиевая кислота нужны для синтеза нуклеопротеинов, созревания и деления клеток. Для защиты от разрушения в желудке и всасывания в тонком кишечнике витамину В 12 нужен гликопротеин (внутренний фактор Кастла), который вырабатывается париетальными клетками желудка. При дефиците этих витаминов в пище или отсутствии внутреннего фактора Кастла (например, после хирургического удаления желудка) у человека развивается гиперхромная макроцитарная анемия, гиперсегментация нейтрофилов и снижение их продукции, а также тромбоцитопения. Витамин В 6 нужен для синтеза тема. Витамин С способствует метаболизму (родиевой кислоты и участвует в обмене железа. Витамины Е и РР защищают мембрану эритроцита и гем от окисления. Витамин В2 нужен для стимуляции окислительно-восстановительных процессов в клетках костного мозга.

Микроэлементы

Железо, медь, кобальт нужны для синтеза гема и гемоглобина, созревания эритробластов и их дифференцирования, стимуляции синтеза эритропоэтина в почках и печени, выполнения газотранспортной функции эритроцитов. В условиях их дефицита в организме развивается гипохромная, микроцитарная анемия. Селен усиливает антиоксидантное действие витаминов Е и РР, а цинк необходим для нормального функционирования фермента карбоангидразы.