Что такое иммунитет? Врожденный иммунитет, факторы врожденного иммунитета. Современное понятие об иммунитете

9.1. Введение в иммунологию 9.1.1. Основные этапы развития иммунологии

Каждый человек на планете (кроме однояйцовых близнецов) имеет присущие только ему генетически детерминированные особенности биополимеров, из которых построено его тело. Однако его организм живет и развивается в непосредственном контакте с представителями живой и неживой природы и разнообразными биоорганическими молекулами естественного или искусственного происхождения, обладающими биологической активностью. Попадая в организм человека, продукты жизнедеятельности и ткани других людей, животных, растений, микробов, а также чужеродные молекулы могут вмешиваться и нарушать биологические процессы, создавая угрозу жизни отдельному индивидууму. Отличительной чертой этих агентов является генетическая чужеродность. Зачастую подобные продукты образуются внутри организма человека в результате синтетической активности населяющей нас микрофлоры, клеточных мутаций и всевозможных модификаций макромолекул, из которых мы построены.

Для защиты от нежелательной и губительной интервенции эволюция создала у представителей живой природы специальную систему противодействия, совокупный эффект которой был обозначен как иммунитет (от лат. immunitas - освобождение от чеголибо, неприкосновенность). Применялся этот термин уже в средние века для обозначения, например, освобождения от уплаты от податей, а позже - неприкосновенности дипломатической миссии. Смысл этого термина точно соответствует тем биологическим задачам, которые определила эволюция в отношении иммунитета.

Основными являются распознавание генетического отличия интервента от собственных структур и устранение его влияния на биологические процессы, протекающие в организме, при помощи комплекса специальных реакций и механизмов. Конечной целью деятельности системы иммунной защиты являются сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности и генетической индивидуальности как отдельного организма, так и вида в целом, а также выработка средств профилактики подобных интервенций в будущем.

Следовательно, иммунитет - это способ защиты организма от генетически чужеродных веществ экзогенного и эндогенного происхождения, направленный на поддержание и сохранение гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма и генетической индивидуальности каждого организма и вида в целом.

Иммунитет как общебиологическое и общемедицинское явление, его анатомические структуры, механизмы функционирования в организме изучает специальная наука - иммунология. Эта наука возникла более 100 лет назад. По мере прогресса человеческих знаний менялись взгляды на иммунитет, на его роль в организме, на механизмы иммунных реакций, расширялась сфера практического использования достижений иммунологии, а в соответствии с этим менялось само определение иммунологии как науки. Зачастую иммунологию трактуют как науку, которая изучает специфическую невосприимчивость к возбудителям инфекционных болезней и разрабатывает способы защиты от них. Это однобокий взгляд, который не дает всестороннего, всеобъемлющего понимания науки, исходя из сущности и механизмов иммунитета и его роли в жизнедеятельности организма. На современном этапе развития учения об иммунитете иммунологию можно определить как общебиологическую и общемедицинскую науку, которая изучает способы и механизмы защиты организма от генетически чужеродных веществ экзогенного и эндогенного происхождения с целью поддержания гомеостаза, структурной и функциональной целостности организма и генетической индивидуальности отдельного индивидуума и вида в целом. Такое определение подчеркивает, что иммунология как наука едина независимо от объекта изучения: человека, животных или растений. Конечно, анатомо-физиологическая основа, набор механизмов и реакций, а также способов защиты от антигенов у представителей животного

и растительного мира будут варьировать, однако принципиальная сущность иммунитета от этого меняться не будет. В иммунологии выделяют три направления: медицинскую иммунологию (гомоиммунологию), зооиммунологию и фитоиммунологию, изучающие соответственно иммунитет у человека, животных и растений, а в каждом из них - общую и частную. Одним из важнейших ее разделов является медицинская иммунология. Сегодня медицинская иммунология решает такие важные проблемы, как диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней (иммунопрофилактика или вакцинология), аллергических состояний (аллергология), злокачественных опухолей (иммуноонкология), болезней, в механизме которых играют роль иммунопатологические процессы (иммунопатология), иммунные взаимоотношения матери и плода на всех стадиях репродукции (иммунология репродукции), изучает иммунные механизмы и вносит практический вклад в решение проблемы трансплантации органов и тканей (трансплантационная иммунология); можно также выделить иммуногематологию, изучающую взаимоотношения донора и реципиента при переливании крови, иммунофармакологию, изучающую влияние на иммунные процессы лекарственных веществ. В последние годы выделились клиническая и экологическая иммунология. Клиническая иммунология изучает и разрабатывает проблемы диагностики и лечения болезней, возникающих в результате врожденных (первичных) и приобретенных (вторичных) иммунодефицитов, а экологическая иммунология - влияние на иммунную систему всевозможных экологических факторов (климатогеографических, социальных, профессиональных и т.д.).

Хронологически иммунология как наука уже прошла два больших периода (Ульянкина Т.И., 1994): период протоиммунологии (от античного периода до 80-х годов XIX века), связанный со стихийным, эмпирическим познанием защитных реакций организма, и период зарождения экспериментальной и теоретической иммунологии (с 80-х годов XIX века до второго десятилетия XX века). В течение второго периода завершилось формирование классической иммунологии, которая носила в основном характер инфекционной иммунологии. С середины XX века иммунология вступила в третий, молекулярно-генетический, период, который продолжается до наших дней. Этот период характеризуется быстрыми темпами развития молекулярной и клеточной иммунологии и иммуногенетики.

Предохранение от заболевания натуральной оспой путем прививки человеку коровьей оспы предложил более 200 лет назад английский врач Э. Дженнер, однако это наблюдение носило чисто эмпирический характер. Поэтому основоположниками научной иммунологии по праву считаются французский ученый-химик Л. Пастер, открывший принцип вакцинации, русский ученыйзоолог И.И. Мечников - автор учения о фагоцитозе и немецкий врач-биохимик П. Эрлих, сформулировавший гипотезу об антителах. В 1888 г. за выдающиеся заслуги Л. Пастера перед человечеством на народные пожертвования был учрежден Институт иммунологии (ныне Институт Пастера), который явился школой, вокруг которой группировались иммунологи многих стран. Российские ученые активно участвовали в становлении и развитии иммунологии. Более 25 лет И.И. Мечников был заместителем директора по науке в Институте Пастера, т.е. был его ближайшим помощником и единомышленником. В Пастеровском институте работали многие выдающиеся русские ученые: М. Безредка, Н.Ф. Гамалея, Л.А. Тарасович, Г.Н. Габричевский, И.Г. Савченко, С.В. Коршун, Д.К. Заболотный, В.А. Барыкин, Н.Я. и Ф.Я. Чистовичи и многие другие. Эти ученые продолжали развивать традиции Пастера и Мечникова в иммунологии и по существу создали русскую школу иммунологов.

Российским ученым принадлежат многие выдающиеся открытия в области иммунологии: И.И. Мечников заложил основы учения о фагоцитозе, В.К. Высокович одним из первых сформулировал роль ретикулоэндотелиальной системы в иммунитете, Г.Н. Габричевский описал явление хемотаксиса лейкоцитов, Ф.Я. Чистович стоял у истоков открытия тканевых антигенов, М. Райский установил феномен ревакцинации, т.е. иммунологической памяти, М. Сахаров - один из основоположников учения об анафилаксии, акад. Л.А. Зильбер стоял у истоков учения об антигенах опухолей, акад. П.Ф. Здродовский обосновал физиологическое направление в иммунологии, акад. Р.В. Петров внес весомый вклад в развитие неинфекционной иммунологии.

Российские ученые по праву являются лидерами в разработке фундаментальных и прикладных проблем вакцинологии и иммунопрофилактики в целом. Хорошо известны в нашей стране и за рубежом имена создателей вакцин против туляремии (Б.Я. Эльберт и Н.А. Гайский), сибирской язвы (Н.Н. Гинзбург), полиомие-

лита (М.П. Чумаков, А.А. Смородинцев), кори, паротита, гриппа (А.А. Смородинцев), Ку-лихорадки и сыпного тифа (П.Ф. Здродовский), полианатоксинов против раневых инфекций и ботулизма (А.А. Воробьев, Г.В. Выгодчиков, П.Н. Бургасов) и др. Активное участие российские ученые принимали в разработке вакцин и других иммунобиологических препаратов, стратегии и тактики иммунопрофилактики, глобальной ликвидации и снижении уровня инфекционных болезней. В частности, по их инициативе и с их помощью ликвидирована натуральная оспа на земном шаре (В.М. Жданов, О.Г. Анджапаридзе), успешно ликвидируется полиомиелит (М.П. Чумаков, С.Г. Дроздов).

Иммунология за сравнительно короткий исторический период добилась существенных результатов в снижении и ликвидации болезней человека, сохранении и поддержании здоровья людей нашей планеты.

9.1.2. Виды иммунитета

Способность к распознаванию чужеродных структур и защите собственного организма от интервентов сформировалась довольно рано. Элементарные системы защиты от любых чужеродных веществ имеют уже низшие организмы, в частности беспозвоночные (губки, кишечнополостные, черви). Организм человека, как и всех теплокровных животных, уже имеет сложноорганизованную систему противодействия генетически чужеродным агентам. Однако анатомическое строение, физиологические функции и реакции, обеспечивающие такую защиту у отдельных видов животных, у человека и низших организмов в соответствии с уровнем эволюционного развития существенно различаются.

Так, фагоцитоз и аллогенная ингибиция как одни из ранних филогенетических защитных реакций присуща всем многоклеточным организмам; дифференцированные лейкоцитоподобные клетки, выполняющие функции клеточного иммунитета, появляются уже у кишечнополостных и моллюсков; у круглоротых (миноги) возникают зачатки тимуса, Т-лимфоциты, иммуноглобулины, отмечается иммунная память; у рыб уже есть типичные для высших животных лимфоидные органы - тимус и селезенка, плазматические клетки и антитела класса М; птицы обладают центральным органом иммунитета в виде сумки Фабрициуса, у них появляется способность реагировать в виде гиперчувствительности немедлен-

ного типа. Наконец, у млекопитающих иммунная система достигает наиболее высокого уровня развития: формируются Т-, В- и А-системы иммунных клеток, осуществляется их кооперативное взаимодействие, появляется способность синтеза иммуноглобулинов разных классов и формы иммунного реагирования.

В зависимости от уровня эволюционного развития, особенностей и сложности сформировавшейся иммунной системы, способностей последней отвечать теми или иными реакциями на антигены в иммунологии принято выделять отдельные виды иммунитета.

Так, введено понятие о врожденном и приобретенном иммунитете (рис. 9.1). Врожденный, или видовой, иммунитет, он же наследственный, генетический, конституциональный - это выработанная в процессе филогенеза генетически закрепленная, передающаяся по наследству невосприимчивость особей данного вида к какому-либо чужеродному агенту. Примером может служить невосприимчивость человека к некоторым возбудителям, в том числе к особо опасным для сельскохозяйственных животных (чума крупного рогатого скота, болезнь Ньюкасла, поражающая птиц, оспа лошадей и др.), нечувствительность человека к бактериофагам, поражающим клетки бактерий. Объяснить видовой иммунитет можно с разных позиций: неспособностью чужеродного агента к адгезии на клетках и молекулах-мишенях, определяющих запуск патологического процесса и активацию иммунной системы, его быстрой деструкцией ферментами макроорганизма, отсутствием условий для колонизации макроорганизма.

Видовой иммунитет может быть абсолютным и относительным. Например, нечувствительные к столбнячному токсину лягушки реагируют на его введение при повышении температуры их тела. Лабораторные животные, нечувствительные к какому-либо чужеродному агенту, реагируют на него на фоне введения иммунодепрессантов или удаления центрального органа иммунитета - тимуса.

Приобретенный иммунитет - это невосприимчивость к чужеродному агенту чувствительного к нему организма человека, животных, приобретаемая в процессе индивидуального развития, т.е. развития каждой особи в отдельности. Основой ее является потенция к иммунной защите, которая реализуется лишь при необходимости и в определенных условиях. Приобретенный иммунитет, точнее его конечный результат, сам по себе не наследуется (в отличие, конечно, от потенции), это индивидуальный прижизненный опыт.

Рис. 9.1. Классификация видов иммунитета

Различают естественный и искусственный приобретенный иммунитет. Примером естественного приобретенного иммунитета у человека может служить невосприимчивость к инфекции, возникающая после перенесенного инфекционного заболевания (так называемый постинфекционный иммунитет), например после скарлатины. Искусственный приобретенный иммунитет создается преднамеренно для формирования невосприимчивости организма

к определенному агенту путем введения специальных иммунобиологических препаратов, например вакцин, иммунных сывороток, иммунокомпетентных клеток (см. главу 14).

Приобретенный иммунитет может быть активным и пассивным. Активный иммунитет обусловлен непосредственным вовлечением системы иммунитета в процесс его формирования (например, поствакцинальный, постинфекционный иммунитет). Пассивный иммунитет образуется за счет введения в организм уже готовых иммунореагентов, способных обеспечить необходимую защиту. К таким препаратам относятся антитела (препараты иммуноглобулинов и иммунные сыворотки) и лимфоциты. Пассивный иммунитет формируется у плода в эмбриональном периоде за счет проникновения материнских антител через плаценту, а в период грудного вскармливания - при поглощении ребенком антител, содержащихся в молоке.

Поскольку в формировании иммунитета принимают участие клетки иммунной системы и гуморальные факторы, принято активный иммунитет дифференцировать в зависимости от того, какой из компонентов иммунных реакций играет ведущую роль в формировании защиты от антигена. В связи с этим различают гуморальный, клеточный иммунитет. Примером клеточного иммунитета может служить трансплантационный иммунитет, когда ведущую роль в иммунитете играют цитотоксические Т-лимфоцитыкиллеры. Иммунитет при токсинемических инфекциях (дифтерия) и интоксикациях (столбняк, ботулизм) обусловлен в основном антителами (антитоксинами).

В зависимости от направленности иммунитета, т.е. природы чужеродного агента, выделяют антитоксический, противовирусный, противогрибковый, антибактериальный, антипротозойный, трансплантационный, противоопухолевый и другие виды иммунитета.

Иммунитет может поддерживаться, сохраняться либо в отсутствие или только в присутствии чужеродного агента в организме. В первом случае такой агент играет роль пускового фактора, а иммунитет называют стерильным, во втором - нестерильным. Примером стерильного иммунитета является поствакцинальный иммунитет при введении убитых вакцин, а нестерильного - иммунитет при туберкулезе, который поддерживается постоянным присутствием в организме микобактерий туберкулеза.

Иммунитет может быть системным, т.е. генерализованным, распространяющимся на весь организм, и местным, при котором на-

блюдается более выраженная резистентность отдельных органов и тканей. Как правило, учитывая особенности анатомического строения и организации функционирования, понятие «местный иммунитет» используется для обозначения резистентности слизистых оболочек (поэтому его называют иногда мукозальным) и кожных покровов. Такое подразделение также условно, так как в процессе формирования невосприимчивости эти виды иммунитета могут переходить друг в друга.

9.2. Врожденный иммунитет

Врожденный (видовой, генетический, конституциональный, естественный, неспецифический) иммунитет - это выработанная в процессе филогенеза, передающаяся по наследству, присущая всем особям одного вида устойчивость к инфекционным агентам (или антигенам).

Основной особенностью биологических факторов и механизмов, обеспечивающих такую устойчивость, является наличие в организме готовых (преформированных) эффекторов, которые способны обеспечить деструкцию патогена быстро, без длительных подготовительных реакций. Они составляют первую линию защиты организма от внешней микробной или антигенной агрессии.

9.2.1. Факторы врожденного иммунитета

Если рассматривать траекторию движения патогенного микроба в динамике инфекционного процесса, то легко заметить, что организм на этом пути выстраивает различные линии защиты (табл. 9.1). Прежде всего это покровный эпителий кожи и слизистых оболочек, обладающий колонизационной резистентностью. Если возбудитель вооружен соответствующими инвазивными факторами, то он проникает в субэпителиальную ткань, где развивается острая воспалительная реакция, ограничивающая возбудителя во входных воротах. Следующая станция на пути патогена - регионарные лимфатические узлы, куда он транспортируется лимфой по лимфатическим сосудам, дренирующим соединительную ткань. Лимфатические сосуды и узлы отвечают на внедрение развитием лимфангита и лимфаденита. После преодоления этого барьера микробы по эфферентным лимфатическим сосудам проникают в кровь - в ответ может развиться системный воспалительный от-

вет. Если микроб не гибнет в крови, то он гематогенно разносится во внутренние органы - развиваются генерализованные формы инфекции.

Таблица 9.1. Факторы и механизмы антиинфекционного иммунитета (принцип эшелонированности антимикробной защиты по Маянскому А.Н., 2003)

К факторам врожденного иммунитета относят:

Кожу и слизистые оболочки;

Клеточные факторы: нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры;

Гуморальные факторы: система комплемента, растворимые рецепторы к поверхностным структурам микроорганизмов (pattern-структуры), антимикробные пептиды, интерфероны.

Кожа и слизистые оболочки. Тонкий слой эпителиальных клеток, выстилающий поверхность кожи и слизистых оболочек, является тем барьером, который практически непроницаем для микроорганизмов. Он отделяет стерильные ткани организма от заселенного микробами внешнего мира.

Кожа покрыта многослойным плоским эпителием, в котором различают два слоя: роговой и базальный.

Кератиноциты рогового слоя - это погибшие клетки, устойчивые к агрессивным химическим соединениям. На их поверхности отсутствуют рецепторы для адгезивных молекул микроорганизмов, поэтому они обладают значительной устойчивостью к колонизации и являются самым надежным барьером на пути большинства бактерий, грибов, вирусов, простейших. Исключение составляют S. aureus, Pr. acnae, I. pestis, да и они скорее всего проникают либо через микротрещины, либо с помощью кровососущих насекомых, либо через устья потовых и сальных желез. Устье сальных и потовых желез, волосяных фоликулов в коже наиболее уязвимы, поскольку здесь слой ороговевшего эпителия истончается. В защите этих участков важную роль играют продукты потовых и сальных желез, содержащих молочную, жирные кислоты, ферменты, антибактериальные пептиды, оказывающие антимикробное действие. Именно в устьях придатков кожи располагается глубокая резидентная микрофлора, образующая микроколонии и продуцирующая защитные факторы (см. главу 4).

В эпидермисе, помимо кератиноцитов, содержатся еще два типа клеток - клетки Лангерганса и клетки Гринстейна (отростчатые эпидермоциты, составляющие 1-3% кариоцитов базального слоя). Клетки Лангерганса и Гринстейна имеют миелоидное происхождение и относятся к дендритным. Предполагается, что по функции эти клетки являются оппозитными. Клетки Лангерганса участвуют в презентации антигена, индуцируют иммунный ответ, а клетки Гринстейна продуцируют цитокины, подавляющие им-

мунные реакции в коже. Типичные кератиноциты и дендритные клетки эпидермиса в совокупности с лимфоидными структурами дермы принимают активное участие в реакциях приобретенного иммунитета (см. ниже).

Здоровая кожа обладает высокой способностью к самоочищению. Это легко доказать, если нанести на ее поверхность нетипичные для кожи бактерии - через некоторое время такие микробы исчезают. На этом принципе основаны методы оценки бактерицидной функции кожи.

Слизистые оболочки. Большинство инфекций начинается не с кожи, а со слизистых оболочек. Это связано, во-первых, с большей площадью их поверхности (слизистые оболочки около 400 м 2 , кожа около 2 м 2), во-вторых, с меньшей защищенностью.

Слизистые оболочки не имеют многослойного плоского эпителия. На их поверхности располагается лишь один слой эпителиоцитов. В кишечнике это однослойный цилиндрический эпителий, бокаловидные секреторные клетки и М-клетки (мембранные эпителиальные клетки), располагающиеся в слое эпителиоцитов, покрывающие лимфоидные скопления. М-клетки наиболее уязвимы для проникновения многих патогенных микроорганизмов изза целого ряда особенностей: наличия специфических рецепторов для некоторых микроорганизмов (сальмонелл, шигелл, патогенных эшерихий и др.), которые не обнаружены на соседних энтероцитах; истонченного слизистого слоя; способности к эндоцитозу и пипоцитозу, благодаря чему обеспечивается облегченный транспорт антигенов и микроорганизмов из кишечной трубки в мукозоассоциированную лимфоидную ткань (см. главу 12); отсутствия мощного лизосомального аппарата, характерного для макрофагов и нейтрофилов, благодаря чему бактерии и вирусы перемещаются в субэпителиальное пространство без разрушения.

М-клетки относятся к эволюционно сформировавшейся системе облегченного транспорта антигенов к иммунокомпетентным клеткам, а бактерии и вирусы используют этот путь для своей транслокации через эпителиальный барьер.

Аналогичные М-клеткам кишечника эпителиоциты, ассоциированные с лимфоидной тканью, имеются у слизистых оболочек бронхоальвеолярного дерева, носоглотки, половой системы.

Колонизационная резистентность покровного эпителия. Любой инфекционный процесс начинается с адгезии возбудителя на по-

верхности чувствительных эпителиоцитов (за исключением микроорганизмов, передающихся через укусы насекомых или вертикально, т.е. от матери к плоду). Только закрепившись, микробы приобретают возможность размножиться во входных воротах и образовывать колонию. В колонии накапливаются токсины, ферменты патогенности в количестве, необходимом для преодоления эпителиального барьера. Этот процесс называется колонизацией. Под колонизационной резистентностью понимают устойчивость эпителия кожи и слизистых оболочек к заселению посторонними микроорганизмами. Колонизационную резистентность слизистых оболочек обеспечивает муцин, секретируемый бокаловидными клетками и образующий на поверхности сложноорганизованную биопленку. В этот биослой встроены все защитные инструменты: резидентная микрофлора, бактерицидные вещества (лизоцим, лактоферрин, токсичные метаболиты кислорода, азота и т.д.), секреторные иммуноглобулины, фагоциты.

Роль нормальной микрофлоры (см. главу 4.3). Важнейшим механизмом участия резидентной микрофлоры в колонизационной резистентности является их способность продуцировать бактериоцины (антибиотикоподобные субстанции), короткоцепочечные жирные кислоты, молочную кислоту, сероводород, перекись водорода. Такими свойствами обладают лакто-, бифидобактерии, бактероиды.

Благодаря ферментативной активности анаэробных бактерий в кишечнике происходит деконъюгация желчных кислот с образованием дезоксихолиевой кислоты, токсичной для патогенных и условно-патогенных бактерий.

Муцин наряду с полисахаридами, продуцируемыми резидентными бактериями (в частности, лактобактериями), образует на поверхности слизистых оболочек выраженный гликоналикс (биопленку), который эффективно экранирует сайты адгезии и делает их недоступными для случайных бактерий. Бокаловидные клетки образуют смесь сиало- и сульфомуцинов, соотношение которых различается в различных биотонах. Своеобразие состава микрофлоры в различных экологических нишах в значительной степени определяется количеством и качеством муцина.

Фагоцитирующие клетки и продукты их дегрануляции. В слизистый биослой на поверхности эпителия мигрируют макрофаги и нейтрофилы. Наряду с фагоцитозом эти клетки выделяют биоцид-

ные продукты наружу, содержащиеся в их лизосомах (лизоцим, пероксидаза, лактоферрин, дефанзины, токсичные метаболиты кислорода, азота), которые повышают антимикробные свойства секретов.

Химические и механические факторы. В резистентности покровного эпителия слизистых оболочек важную роль играют секреты, обладающие выраженными биоцидными, антиадгезивными свойствами: слеза, слюна, желудочный сок, ферменты и желчные кислоты тонкой кишки, цервикальный и вагинальный секреты репродуктивной системы женщин.

Благодаря целенаправленным движениям - перистальтике гладкой мускулатуры в кишечнике, ресничек мерцательного эпителия в респираторном тракте, мочи в мочевыводящей системе - образующиеся секреты вместе с содержащимися в них микроорганизмами перемещаются в направлении выхода и выводятся наружу.

Колонизационная резистентность слизистых оболочек усиливается за счет секреторных иммуноглобулинов А, синтезируемых мукозоассоциированной лимфоидной тканью.

Покровный эпителий мукозального тракта постоянно регенерирует за счет стволовых клеток, расположенных в толще слизистых оболочек. В кишечнике эту функцию выполняют клетки крипт, в которых наряду со стволовыми располагаются клетки Панета - особые клетки, синтезирующие антибактериальные белки (лизоцим, катионные пептиды). Эти белки защищают не только стволовые клетки, но и покровные эпителиоциты. При воспалении в стенке слизистой оболочки продукция этих белков усиливается.

Колонизационная резистентность покровного эпителия обеспечивается всей совокупностью защитных механизмов врожденного и приобретенного (секреторные иммуноглобулины) иммунитета и является основой устойчивости организма к большинству микроорганизмов, обитающих во внешней среде. Отсутствие на эпителиоцитах специфических рецепторов для определенных микроорганизмов, по-видимому, является базовым механизмом генетической резистентности животных одного вида к микробам, патогенным для животных другого вида.

9.2.2. Клеточные факторы

Нейтрофилы и макрофаги. Способностью к эндоцитозу (поглощению частиц с образованием внутриклеточной вакуоли) обла-

дают все эукариотические клетки. Именно таким образом внутрь клеток проникают многие патогенные микроорганизмы. Однако в большинстве инфицированных клеток отсутствуют механизмы (либо они слабы), обеспечивающие деструкцию патогена. В процессе эволюции в организме многоклеточных сформировались специализированные клетки, имеющие мощные системы внутриклеточного киллинга, основной «профессией» которых является фагоцитоз (от греч. phagos - пожираю, cytos - клетка) - поглощение частиц диаметром не менее 0,1 мкм (в отличие от пиноцитоза - поглощения частиц меньшего диаметра и макромолекул) и уничтожение захваченных микробов. Такими свойствами обладают полиморфно-ядерные лейкоциты (в основном нейтрофилы) и мононуклеарные фагоциты (эти клетки иногда называют профессиональными фагоцитами).

Впервые идея о защитной роли подвижных клеток (микро- и макрофагов) была сформулирована в 1883 г. И.И. Мечниковым, который за создание клеточно-гуморальной теории иммунитета (в соавторстве с П. Эрлихом) был удостоен в 1909 г. Нобелевской премии.

Нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты имеют общее миелоидное происхождение из стволовой кроветворной клетки. Однако эти клетки различаются рядом свойств.

Нейтрофилы - наиболее многочисленная и подвижная популяция фагоцитов, созревание которых начинается и заканчивается в костном мозгу. Около 70% всех нейтрофилов сохраняется в виде резерва в костно-мозговых депо, откуда они под влиянием соответствующих стимулов (провоспалительных цитокинов, продуктов микробного происхождения, С5а-компонента комплемента, колониестимулирующих факторов, кортикостероидов, катехоламинов) могут экстренно перемещаться через кровь в очаг тканевой деструкции и участвовать в развитии острого воспалительного ответа. Нейтрофилы - это «отряд быстрого реагирования» в системе антимикробной защиты.

Нейтрофилы - короткоживущие клетки, продолжительность их жизни около 15 сут. Из костного мозга они выходят в кровоток уже зрелыми клетками, утратившими способность к дифференцированию и пролиферации. Из крови нейтрофилы перемещаются в ткани, в которых они либо гибнут, либо выходят на поверхность слизистых оболочек, где и заканчивают свой жизненный цикл.

Мононуклеарные фагоциты представлены промоноцитами костного мозга, моноцитами крови и тканевыми макрофагами. Моноциты, в отличие от нейтрофилов, - незрелые клетки, которые, попадая в кровяное русло и далее в ткани, созревают в тканевые макрофаги (плевральные и перитонеальные, купферовские клетки печени, альвеолярные, интердигитальные клетки лимфатических узлов, костного мозга, остеокласты, микроглиоциты, мезангиальные клетки почек, сертолиевы клетки яичек, клетки Лангерганса и Гринстейна кожи). Продолжительность жизни мононуклеарных фагоцитов от 40 до 60 сут. Макрофаги - не очень быстрые клетки, но они рассеяны во всех тканях, и, в отличие от нейтрофилов, им нет необходимости в столь срочной мобилизации. Если продолжить аналогию с нейтрофилами, то макрофаги в системе врожденного иммунитета - это «войска специального назначения».

Важной особенностью нейтрофилов и макрофагов является наличие в их цитоплазме большого количества лизосом - гранул размером 200-500 нм, содержащих различные ферменты, бактерицидные и биологически активные продукты (лизоцим, миелопероксидаза, дефензины, бактерицидный протеин, лактоферрин, протеиназы, катепсины, коллагеназа и т.д.). Благодаря столь разнообразному «вооружению» фагоциты обладают мощным деструктивным и регуляторным потенциалом.

Нейтрофилы и макрофаги чутко реагируют на любые изменения гомеостаза. Для этой цели они оснащены богатым арсеналом рецепторов, располагающихся на их цитоплазматической мембране (рис. 9.2):

Рецепторы для распознавания чужого - Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor - TLR), впервые открытые А. Poltorak в 1998 г. у плодовой мушки и впоследствии обнаруженные у нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток. По значимости открытие Toll-подобных рецепторов сопоставимо с более ранним обнаружением антигенраспознающих рецепторов у лимфоцитов. Toll-подобные рецепторы узнают не антигены, разнообразие которых в природе чрезвычайно велико (около 10 18 вариантов), а более грубые повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные узоры - pattern-структуры (от англ. рattern - узор), которых нет на клетках организма хозяина, но которые присутствуют у простейших, грибов, бактерий, вирусов. Репертуар таких узоров невелик и составляет около 20 ва-

Рис. 9.2. Функциональные структуры макрофага (схема): АГ - антиген; ДТ - антигенная детерминанта; ФС - фагосома; ЛС - лизосома; ЛФ - лизосомальные ферменты; ФЛ - фаголизосома; ПАГ - процессированный антиген; Г-II - антиген гистосовместимости II класса (МНС II); Fc - рецептор для Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулина; С1, С3а, С5а - рецепторы для компонентов комплемента; γ-ИФН - рецептор для γ-МФН; С - секреция компонентов комплемента; ПР - секреция перекисных радикалов; ИЛД-1 - секреция; ФНО - секреция фактора некроза опухолей; Сф - секреция ферментов

риантов. Toll -подобные рецепторы представляют собой семейство мембранных гликопротеидов, известно 11 типов таких рецепторов, способных узнавать всю палитру pattern -структур микроорганизмов (липополисахариды, глико-, липопротеи-

ды, нуклеиновые кислоты, белки теплового шока и т.д.). Взаимодействие Toll-подобных рецепторов с соответствующими лигандами запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов и ко-стимулирующих молекул, которые необходимы для миграции, адгезии клеток, фагоцитоза и представления антигенов лимфоцитам;

Маннозно-фукозные рецепторы, распознающие углеводные компоненты поверхностных структур микроорганизмов;

Рецепторы для мусора (scavenger receptor) - для связывания фосфолипидных мембран и компонентов собственных разрушенных клеток. Участвуют в фагоцитозе поврежденных и умирающих клеток;

Рецепторы для С3в- и С4в-компонентов комплемента;

Рецепторы для Fc-фрагментов IgG. Эти рецепторы, как и рецепторы для компонентов комплемента, играют важную роль в связывании иммунных комплексов и фагоцитозе бактерии, помеченных иммуноглобулинами и комплементом (эффект опсонизации);

Рецепторы для цитокинов, хемокинов, гормонов, лейкотриенов, простагландинов и т.д. позволяют взаимодействовать с лимфоцитами и реагировать на любые изменения внутренней среды организма.

Основной функцией нейтрофилов и макрофагов является фагоцитоз. Фагоцитоз - это процесс поглощения клеткой частиц или крупных макромолекулярных комплексов. Он складывается из нескольких последовательно протекающих этапов:

Активация и хемотаксис - целенаправленное движение клетки к объекту фагоцитоза в сторону повышающейся концентрации хемоаттрактантов, роль которых играют хемокины, компоненты комплемента и микробной клетки, продукты деградации тканей организма;

Адгезия (прикрепление) частиц к поверхности фагоцита. В адгезии важную роль играют Toll-подобные рецепторы, а также рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулина и С3в- компоненту комплемента (такой фагоцитоз называется иммунным). Иммуноглобулины M, G, С3в-, С4в-компоненты комплемента усиливают адгезию (являются опсонинами), служат мостиком между микробной клеткой и фагоцитом;

Поглощение частиц, их погружение в цитоплазму и образование вакуоли (фагосомы);

Внутриклеточный киллинг (убийство) и переваривание. После поглощения частицы фагосомы сливаются с лизосомами - образуется фаголизосома, в которой бактерии гибнут под действием бактерицидных продуктов гранул (кислороднезависимая система бактерицидности). Одновременно в клетке усиливается потребление кислорода и глюкозы - развивается так называемый респираторный (окислительный) взрыв, что приводит к образованию токсичных метаболитов кислорода и азота (Н 2 О 2 , супероксиданиона О 2 , гипохлорной кислоты, пироксинитрита), обладающих высокой бактерицидностью (кислородзависимая система бактерицидности). Не все микроорганизмы чувствительны к бактерицидным системам фагоцитов. Гонококки, стрептококки, микобактерии и другие выживают после контакта с фагоцитами, такой фагоцитоз называется незавершенным.

Фагоциты, помимо фагоцитоза (эндоцитоза), могут осуществлять свои цитотоксические реакции путем экзоцитоза - выделения своих гранул наружу (дегрануляция) - таким образом фагоциты осуществляют внеклеточный киллинг. Нейтрофилы, в отличие от макрофагов, способны образовывать внеклеточные бактерицидные ловушки - в процессе активации клетка выбрасывает наружу нити ДНК, в которых располагаются гранулы с бактерицидными ферментами. Благодаря липкости ДНК бактерии приклеиваются к ловушкам и под действием фермента погибают.

Нейтрофилы и макрофаги являются важнейшим звеном врожденного иммунитета, однако их роль в защите от различных микробов неодинакова. Нейтрофилы эффективны при инфекциях, вызванных внеклеточными патогенами (гноеродные кокки, энтеробактерии и др.), индуцирующими развитие острого воспалительного ответа. При таких инфекциях эффективна кооперация нейтрофил-комплемент-антитело. Макрофаги защищают от внутриклеточных патогенов (микобактерии, риккетсии, хламидии и др.), вызывающих развитие хронического гранулематозного воспаления, где главную роль играет кооперация макрофаг-Т- лимфоцит.

Помимо участия в антимикробной защите, фагоциты участвуют в удалении из организма отмирающих, старых клеток и продуктов их распада, неорганических частиц (уголь, минеральная пыль и др.). Фагоциты (особенно макрофаги) являются антигенпред-

ставляющими, они обладают секреторной функцией, синтезируют и выделяют наружу широкий спектр биологически активных соединений: цитокины (интерлейкины-1, 6, 8, 12, фактор некроза опухоли), простагландины, лейкотриены, интерфероны α и γ. Благодаря этим медиаторам фагоциты активно участвуют в поддержании гомеостаза, в процессах воспаления, в адаптивном иммунном ответе, регенерации.

Эозинофилы относятся к полиморфно-ядерным лейкоцитам. Они отличаются от нейтрофилов тем, что обладают слабой фагоцитарной активностью. Эозинофилы поглощают некоторые бактерии, но внутриклеточный киллинг у них менее эффективен, чем у нейтрофилов.

Естественные киллеры. Естественные киллеры - большие лимфоцитоподобные клетки, которые происходят из лимфоидных предшественников. Они содержатся в крови, тканях, особенно их много в печени, слизистой оболочке репродуктивной системы женщин, селезенке. Естественные киллеры, как и фагоциты, содержат лизосомы, но фагоцитарной активностью не обладают.

Естественные киллеры распознают и элиминируют клеткимишени, на которых изменены или отсутствуют маркеры, характерные для здоровых клеток. Известно, что такое происходит прежде всего с клетками, мутировавшими или пораженными вирусом. Именно поэтому естественные киллеры играют важную роль в противоопухолевом надзоре, уничтожении клеток, зараженных вирусами. Свое цитотоксическое действие естественные киллеры оказывают с помощью особого белка перфорина, который подобно мембраноатакующему комплексу комплемента образует поры в мембранах клеток-мишеней.

9.2.3. Гуморальные факторы

Система комплемента. Система комплемента - это многокомпонентная полиферментная самособирающаяся система сывороточных белков, которые в норме находятся в неактивном состоянии. При появлении во внутренней среде микробных продуктов запускается процесс, который называют активацией комплемента. Активация протекает по типу каскадной реакции, когда каждый предшествующий компонент системы активирует последующий. В процессе самосборки системы образуются активные продукты распада белков, которые выполняют три важнейшие функции: вызывают перфорацию мембран и лизис клеток, обеспечивают опсонизацию микроорганизмов для их дальнейшего фагоцитоза и инициируют развитие сосудистых реакций воспаления.

Комплемент под названием «алексин» был описан в 1899 г. французским микробиологом Ж. Борде, а затем немецким микробиологом П. Эрлихом назван комплементом (complement - дополнение) как фактор, дополнительный к антителам, вызывающим лизис клеток.

В систему комплемента входит 9 основных белков (обозначаемых как С1, С2-С9), а также субкомпоненты - продукты расщепления этих белков (Clg, С3в, С3а и т.д.), ингибиторы.

Ключевым событием для системы комплемента является его активация. Она может происходить тремя путями: классическим, лектиновым и альтернативным (рис. 9.3).

Классический путь. При классическом пути активирующим фактором являются комплексы антиген-антитело. При этом Fс-фрагмент и IgG иммунных комплексов активирует Сгсубкомпонент, Сг расщепляется с образованием Cls, гидролизующей С4, который расщепляется на С4а (анафилотоксин) и С4в. С4в активирует С2, который, в свою очередь, активизирует С3- компонент (ключевой компонент системы). С3-компонент расщепляется на анафилотоксин С3а и опсонин С3в. Активация С5- компонента комплемента также сопровождается образованием двух активных фрагментов белков: С5а - анафилотоксина, хемоаттрактанта для нейтрофилов и С5в - активирующего С6-компонент. В итоге образуется комплекс С5, б, 7, 8, 9, который называется мембраноатакующим. Терминальная фаза активации комплемента - это образование трансмембранной поры в клетке, выход ее содержимого наружу. В итоге клетка набухает и лизируется.

Рис. 9.3. Пути активации комплемента: классический (а); альтернативный (б); лектиновый (в); С1-С9 - компоненты комплемента; АГ - антиген; АТ - антитело; ВиД - протеины; Р - пропердин; МСБ - маннозосвязывающий белок

Лектиновый путь. Он во многом аналогичен классическому. Различие заключается лишь в том, что при лектиновом пути один из белков острой фазы - связывающий маннозу лектин взаимодействует с маннозой на поверхности микробных клеток (прообраз комплекса антиген-антитело), и этот комплекс активирует С4 и С2.

Альтернативный путь. Он идет без участия антител и минуя первые 3 компонента С1-С4-С2. Инициируют альтернативный путь компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий (липополисахариды, пептидогликаны), вирусы, которые связываются последовательно с белками Р (пропердин), В и D. Эти комплексы напрямую конвертируют С3-компонент.

Сложная каскадная реакция комплемента протекает только в присутствии ионов Са и Mg.

Биологические эффекты продуктов активации комплемента:

Вне зависимости от пути активация комплемента завершается образованием мембраноатакующего комплекса (С5, б, 7, 8, 9) и лизисом клеток (бактерий, эритроцитов и других клеток);

Образующиеся С3а-, С4а- и С5а-компоненты являются анафилотоксинами, они связываются с рецепторами кровяных и тканевых базофилов, индуцируют их дегрануляцию - выброс гистамина, серотонина и других вазоактивных медиаторов (медиаторов воспалительного ответа). Кроме этого С5а является хемоаттрактантом для фагоцитов, он привлекает эти клетки в очаг воспаления;

С3в, С4в являются опсонинами, повышают адгезию иммунных комплексов с мембранами макрофагов, нейтрофилов, эритроцитов и тем самым усиливают фагоцитоз.

Растворимые рецепторы для патогенов. Это белки крови, непосредственно связывающиеся с различными консервативными, повторяющимися углеводными или липидными структурами микробной клетки (pattern -структурами). Эти белки обладают опсоническими свойствами, некоторые из них активируют комплемент.

Основную часть растворимых рецепторов составляют белки острой фазы. Концентрация этих белков в крови быстро нарастает в ответ на развитие воспаления при инфекции или повреждении тканей. К белкам острой фазы относятся:

С-реактивный белок (он составляет основную массу белков острой фазы), получивший название вследствие способности

связываться с фосфорилхолином (С-полисахаридом) пневмококков. Образование комплекса С-реактивный белок- фосфорилхолин способствует фагоцитозу бактерий, поскольку комплекс связывается с Clg и активирует классический путь комплемента. Белок синтезируется в печени, и его концентрация быстро нарастает в ответ на интерлейкин-б;

Сывороточный амилоид Р близок по структуре и функции к С-реактивному белку;

Маннозосвязывающий лектин активирует комплемент по лектиновому пути, является одним из представителей сывороточных белков-коллектинов, распознающих углеводные остатки и действующих как опсонины. Синтезируется в печени;

Белки сурфактанта легких также принадлежат к семейству коллектинов. Обладают опсоническим свойством, особенно в отношении одноклеточного гриба Pneumocystis carinii;

Другую группу белков острой фазы составляют белки, связывающие железо, - трансферрин, гаптоглобин, гемопексин. Такие белки препятствуют размножению бактерий, нуждающихся в этом элементе.

Антимикробные пептиды. Одним из таких пептидов является лизоцим. Лизоцим - это фермент муромидаза с молекулярной массой 14 000-1б 000, вызывающий гидролиз муреина (пептидогликана) клеточной стенки бактерий и их лизис. Открыт в 1909 г. П.Л. Лащенковым, выделен в 1922 г. А. Флемингом.

Лизоцим содержится во всех биологических жидкостях: сыворотке крови, слюне, слезе, молоке. Он продуцируется нейтрофилами и макрофагами (содержится в их гранулах). Лизоцим в большей степени действует на грамположительные бактерии, основу клеточной стенки которых составляет пептидогликан. Клеточные стенки грамотрицательных бактерий также могут повреждаться лизоцимом, если на них предварительно подействовал мембраноатакующий комплекс системы комплемента.

Дефензины и кателицидины - пептиды, обладающие антимикробной активностью. Они образуются клетками многих эукариот, содержат 13-18 аминокислотных остатков. На сегодняшний день известно около 500 таких пептидов. У млекопитающих бактерицидные пептиды относятся к семействам дефензинов и кателицидинов. В гранулах человеческих макрофагов, нейтрофилов содержатся α-дефензины. Они синтезируются также эпителиальными клетками кишечника, легких, мочевого пузыря.

Семейство интерферонов. Интерферон (ИФН) был открыт в 1957 г. А. Айзексом и Ж. Линдеманом при изучении интерференции вирусов (от лат. inter - между, ferens - несущий). Интерференция - это явление, когда ткани, инфицированные одним вирусом, становятся устойчивыми к заражению другим вирусом. Было установлено, что такая резистентность связана с продукцией зараженными клетками особого белка, который и был назван интерфероном.

В настоящее время интерфероны хорошо изучены. Они представляют собой семейство гликопротеидов с молекулярной массой от 15 000 до 70 000. В зависимости от источника получения эти белки делят на интерфероны I и II типов.

I тип включает ИФН α и β, которые продуцируются инфицированным вирусом клетками: ИФН-α - лейкоцитами, ИФН-β - фибробластами. В последние годы описаны три новых интерферона: ИФН-τ / ε (трофобластный ИФН), ИФН-λ и ИФН-К. В противовирусной защите участвуют ИФН-α и β.

Механизм действия ИФН-α и β не связан с прямым влиянием на вирусы. Он обусловлен активацией в клетке ряда генов, блокирующих репродукцию вируса. Ключевое звено - индукция синтеза протеинкиназы R, которая нарушает трансляцию вирусной мРНК и запускает апоптоз зараженных клеток через Вс1-2 и каспазазависимые реакции. Другой механизм - это активация латентной РНК-эндонуклеазы, которая вызывает деструкцию вирусной нуклеиновой кислоты.

II тип включает интерферон γ. Он продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерами после антигенной стимуляции.

Интерферон синтезируется клетками постоянно, его концентрация в крови в норме мало меняется. Однако продукция ИФ усиливается при заражении клеток вирусами или действии его индукторов - интерфероногенов (вирусной РНК, ДНК, сложных полимеров).

В настоящее время интерфероны (как лейкоцитарные, так и рекомбинантные) и интерфероногены широко применяются в клинической практике для профилактики и лечения острых вирусных инфекций (грипп), а также с терапевтической целью при хронических вирусных инфекциях (гепатиты В, С, герпес, рассеянный склероз и др.). Поскольку интерфероны обладают не только противовирусной, но и противоопухолевой активностью, они применяются также для лечения онкологических заболеваний.

9.2.4. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета

В настоящее время факторы врожденного иммунитета не принято называть неспецифическими. Забарьерные механизмы врожденного и приобретенного иммунитета отличаются лишь точностью настройки на «чужое». Фагоциты и растворимые рецепторы врожденного иммунитета распознают «образы», а лимфоциты детали такой картины. Врожденный иммунитет является эволюционно более древним способом защиты, присущим практически всем живым существам от многоклеточных, растений до млекопитающих благодаря быстроте реакции на вторжение чужеродного агента, именно он составляет основу резистентности к инфекции и защищает организм от большинства патогенных микробов. Лишь те возбудители, с которыми не справляются факторы врожденного иммунитета, включают лимфоцитарный иммунитет.

Разделение механизмов антимикробной защиты на врожденные и приобретенные или на доиммунные и иммунные (по Хаитову Р.М., 200б) условно, поскольку если рассматривать иммунный процесс во времени, то и те и другие являются звеньями одной цепи: вначале срабатывают фагоциты и растворимые рецепторы к pattern -структурам микробов, без такой редакции в последующем невозможно развитие лимфоцитарного ответа, вслед за этим лимфоциты вновь привлекают фагоциты в качестве эффекторных клеток для деструкции патогенов.

Вместе с тем деление иммунитета на врожденный и приобретенный целесообразно для лучшего осмысления этого сложного явления (табл. 9.2). Механизмы врожденной сопротивляемости обеспечивают быструю защиту, вслед за чем организм выстраивает более прочную, эшелонированную оборону.

Таблица 9.2. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета

Окончание табл. 9.2

Задания для самоподготовки (самоконтроля)

Первостепенной целью любого человека является обеспечение защиты от нежелательных заболеваний. За процесс сохранения состояния защищенности внутренней среды отвечает иммунитет. Ознакомиться с его видами, механизмами и факторами действия в человеческом организме поможет настоящая статья.

Что такое врожденный иммунитет?

Врожденный иммунитет — это передаваемая по наследству система защиты человеческого организма от воздействия негативных факторов, вирусов, бактерий, чужеродных тел. Составные части наследуемой иммунной системы не претерпевают генетические трансформации в течение жизни.

Особенности

Врожденный иммунитет характеризуется следующими признаками:

• Распознает и предотвращает размножение патогенов при первом их проникновении во внутреннюю среду, когда адаптивная иммунная защищенность находится на стадии формирования;
• Деятельность врожденного иммунитета обеспечивают клеточные и гуморальные факторы (макрофаги, нейрофилы, базофилы, эозинофилы, ДК, тучные клетки, естественные антитела, цитокины, белки острой фазы, лизоцим);
• Врожденная защита организма обеспечивается за счет физиологических и механических особенностей. К защитным барьерам относят: кожный покров, слизистые оболочки, жидкости внутренный среды. Любой элемент попадая в человеческий организм рассматривается как инфекционного опасный. Запуская механизм самозащиты, организм стремится избавиться от опасного элемента;
• Постоянное присутствие естественных антител;
• Не развивает иммунную память, однако формирует адапривную восприимчивость.

Особенности клеток наследственной иммунной защиты:

• Каждая клетка врожденного иммунитета функционирует самостоятельно и не дублируется;
• В отношении клеточных элементов не производится негативный или позитивный отбор;
• Принимают участие в процессе фагоцитоза, цитолиза, бактериолиза, устранении и формировании цитокинов.

Функции

Рассмотреть особенности и роль врожденного иммунитета в жизни человека можно, рассмотрев ключевые функции наследственной защищенности:

• Принцип работы защитной системы заключается в распознании, переработке и избавлении от инородных тел;
• Фагоцитоз — процедура захвата и переваривания инородных микроорганизмов;
• Опсонизация — заключается в соединении элементов комплекса к поврежденному клеточному элементу;
• Хемотаксис — объединение сигналов путем химической реакции, которая привлекает другие иммунные агенты;
• Мембранотропный повреждающий комплекс – действие белков которого нарушают защитную мембрану опсонизированных агентов;
• Первостепенной функцией является защита человеческого организма, вследствие которой сохраняются данные о инородных частицах. Это способствует противодействию антител при дальнейших заболеваниях;
• Регуляция процесса восстановления поврежденной внутренней среды.

Функции врожденного иммунитета осуществляются следующим образом:

• Посредством механической защищенности в процессе вторжения патогенов;
• За счет клеточного иммунитета;
• За счет гуморальных факторов.

Факторы

Факторы врожденного иммунитета подразделяется на два вида: клеточные и гуморальные факторы . Их значимость заключается в формировании уровня защиты человеческого организма от попадания внутрь микробов.

Клеточные факторы иммунной системы действуют посредством группы клеток, которые направлены на ликвидацию инородных антител в организме человека. Процесс осуществляется путем фагоцитоза. К числу таких клеток защиты относят:

• Т — лимфоциты — отличаются длительностью проживания во внутренней среде, делятся на лимфоциты, естественные киллеры, регуляторы;
• В-лимфоциты – вырабатывают антитела;
• Нейтрофилы – включают в себя антибиотические белки, имеют рецепторы хемотаксиса, поэтому мигрируют к месту воспаления;
• Эозинофилы – принимают участие в фагоцитозе, устраняют гельминты;
• Базофилы – в ответ на инородный микроорганизм вырабатывают аллергическую реакцию;
• Моноциты – специальные клеточные элементы, которые превращаются в разные виды макрофагов (костной ткани, легких, печени и т.д.), обладают большим количеством функций, включая фагоцитоз, активизация комплимента, контролируют процесс воспаления.

Гуморальные факторы осуществляют выработку веществ, посредством которых осуществляется защита во внеклеточном пространстве. Речь идет о кожном покрове, слюне, слезных железах.

Гуморальные факторы врожденной иммунной системы делятся на:

Специфические — осуществляют защиту только в отношении одного вида чужеродных тел. Оказывают действие только после первого контакта с возбудителем (иммуноглобулины, В-лимфоциты, лизоцим, нормальные антитела);

Неспецифические — эффективны в отношении любых опасных микроорганизмов. Препятствуют выживанию и распространению антител (сыворотка крови, секреты желез, жидкости, обладающие противовирусными свойствами).

Также в наследственном иммунитете выделяют факторы постоянного действия.

К списку постоянных относят:

• Реакции слизистых оболочек и кожных покровов;
• Защитные свойства микрофлоры;
• Воспалительный процесс;
• Выработка нормальных антител;
• Физиологические свойства — повышение температуры, регуляция процессов обмена.

После проникновения в организм человека вырабатываются специфические и неспецифические факторы.

Отличия врожденного и приобретенного иммунитета

Врожденный иммунитет — генетическая защита организма человека, которая передается по наследству и формируется с первых моментов зарождения. Наследственная защищенность человека позволяет предотвратить развитие некоторых заболеваний. При этом, если среди членов семьи наблюдается предрасположенность к серьезным заболевания, она также наследуется.

Отличительные особенности врожденного и приобретенного видов защиты:

• Наследуемый вид иммунитета опознает только переданные антигены, а не все разнообразие возможных заболеваний, вирусов, бактерий. Функция приобретенного вида заключается в распознании большего числа чужеродных антител;
• При появлении возбудителя заболевания начинает свое действие врожденный вид, приобретенный формируется в течение нескольких дней;
• Наследуемый тип иммунной системы борется с микроорганизмами самостоятельно, приобретенный нуждается в помощи наследственных антител;
• Видовая восприимчивость внутренней среды не изменяется в течение жизни. Приобретенный видоизменяется и формируется с учетом новых антител.

Механизмы воздействия и факторы врожденного иммунитета обеспечивают состояние защищенности человеческого организма в момент вторжения инородных частиц. Взаимодействие гуморального и клеточного факторов обеспечивает предотвращение развития заболеваний.

МЕХАНИЗМЫ ВРОЖДЁННОГО ИММУНИТЕТА

Врождённый иммунитет - наиболее ранний защитный механизм как в эволюционном плане (он существует практически у всех многоклеточных), так и по времени ответа, развивающегося в первые часы и дни после проникновения чужеродного материала во внутреннюю среду, т.е. задолго до развития адаптивной иммунной реакции. Значительную часть патогенов инактивируют именно врождённые механизмы иммунитета, не доводя процесс до развития иммунного ответа с участием лимфоцитов. И только если механизмы врождённого иммунитета не справляются с проникающими в организм патогенами, в «игру» включаются лимфоциты. При этом адаптивный иммунный ответ невозможен без вовлечения механизмов врождённого иммунитета. Кроме того, врождённый иммунитет играет главную роль в удалении апоптотических и некротических клеток и реконструировании повреждённых органов. В механизмах врождённой защиты организма важнейшую роль играют первичные рецепторы для патогенов, система комплемента, фагоцитоз, эндогенные пептиды-антибиотики и факторы защиты от вирусов - интерфероны. Функции врождённого иммунитета схематично представлены на рис. 3-1.

РЕЦЕПТОРЫ РАСПОЗНАВАНИЯ «ЧУЖОГО»

На поверхности микроорганизмов присутствуют повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные структуры, которые в подавляющем большинстве случаев отсутствуют на клетках организма хозяина. Особые рецепторы, распознающие этот «узор» на поверхности патогена, - PRR (Pattern Recognition Receptors –РRP-рецептор) - позволяют клеткам врождённого иммунитета обнаруживать микробные клетки. В зависимости от локализации выделяют растворимые и мембранные формы PRR.

Циркулирующие (растворимые) рецепторы для патогенов - белки сыворотки крови, синтезируемые печенью: липополисахаридсвязывающий белок (LBP - Lipopolysaccharide Binding Protein), компонент системы комплемента C1q и белки острой фазы MBL и С-реактивный белок (СРБ). Они непосредственно связывают микробные продукты в жидких средах организма и обеспечивают возможность их поглощения фагоцитами, т.е. являются опсонинами. Кроме того, некоторые из них активируют систему комплемента.

Рис. 3-1. Функции врождённого иммунитета. Обозначения: PAMP (PathogenAssociated Molecular Patterns) - молекулярные структуры микроорганизмов, HSP (Heat Shock Proteins) - белки теплового шока, TLR (Toll-Like Receptors), NLR (NOD-Like Receptors), RLR (RIG-Like Receptors) - клеточные рецепторы

- СРБ, связывая фосфорилхолин клеточных стенок ряда бактерий и одноклеточных грибов, опсонизирует их и активирует систему комплемента по классическому пути.

- MBL принадлежит к семейству коллектинов. Имея сродство к остаткам маннозы, экспонированным на поверхности многих микробных клеток, MBL запускает лектиновый путь активации комплемента.

- Белки сурфактанта лёгких - SP-A и SP-D принадлежат к тому же молекулярному семейству коллектинов, что и MBL. Они, вероятно, имеют значение в опсонизации (связывании антител с клеточной стенкой микроорганизма) лёгочного патогена - одноклеточного грибка Pneumocystis carinii.

Мембранные рецепторы. Эти рецепторы расположены как на наружных, так и на внутренних мембранных структурах клеток.

- TLR (Toll-Like Receptor - Toll-подобный рецептор; т.е. сходный с Toll-рецептором дрозофилы). Одни из них непосредственно связывают продукты патогенов (рецепторы для маннозы макрофагов, TLR дендритных и других клеток), другие работают совместно с иными рецепторами: например, CD14 молекула на макрофагах связывает комплексы бактериального липополисахарида (ЛПС) с LBP, а TLR-4 вступает во взаимодействие с CD14 и передаёт соответствующий сигнал внутрь клетки. Всего у млекопитающих описано 13 различных вариантов TLR (у человека пока только 10).

Цитоплазматические рецепторы:

- NOD-рецепторы (NOD1 и NOD2) находятся в цитозоле и состоят из трёх доменов: N-концевого CARD-домена, центрального NOD-домена (NOD - Nucleotide Oligomerization Domain - домен олигомеризации нуклеотидов) и C-концевого LRR-домена. Различие между этими рецепторами заключается в количестве CARD-доменов. Рецепторы NOD1 и NOD2 распознают мурамилпептиды - вещества, образующиеся после ферментативного гидролиза пептидогликана, входящего в состав клеточной стенки всех бактерий. NOD1 распознаёт мурамилпептиды с концевой мезодиаминопимелиновой кислотой (meso-DAP), которые образуются только из пептидогликана грамотрицательных бактерий. NOD2 распознаёт мурамилдипептиды (мурамилдипептид и гликозилированный мурамилдипептид) с концевым D-изоглутамином или D-глутаминовой кислотой, являющиеся результатом гидролиза пептидогликана как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Кроме того, NOD2 имеет сродство к мурамилпептидам с концевым L-лизином, которые есть только у грамположительных бактерий.

- RIG- подобные рецепторы (RLR, RIG-Like Receptors): RIG-I (Retinoic acid-Inducible Gene I ), MDA5 (Melanoma Differentiation-associated Antigen 5) и LGP2 (Laboratory of Genetics and Physiology 2).

Все три рецептора, кодируемые этими генами, имеют сходную химическую структуру и локализуются в цитозоле. Рецепторы RIG-I и MDA5 распознают вирусную РНК. Роль белка LGP2 пока неясна; возможно, он выполняет роль хеликазы, связываясь с двуцепочечной вирусной РНК, модифицирует её, что облегчает последующее распознавание с помощью RIG-I. RIG-I распознаёт односпиральную РНК с 5-трифосфатом, а также относительно короткие (<2000 пар оснований) двуспиральные РНК. MDA5 различает длинные (>2000 пар оснований) двуспиральные РНК. Таких структур в цитоплазме эукариотической клетки нет. Вклад RIG-I и MDA5 в распознавание конкретных вирусов зависит от того, образуют ли данные микроорганизмы соответствующие формы РНК.

ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛОВ С TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Все TLR используют одинаковую принципиальную схему передачи активационного сигнала в ядро (рис. 3-2). После связывания с лигандом рецептор привлекает один или несколько адапторов (MyD88, TIRAP, TRAM, TRIF), которые обеспечивают передачу сигнала с рецептора на каскад серин-треониновых киназ. Последние вызывают активацию факторов транскрипции NF-kB (Nuclear Factor of к-chain B-lymphocytes), AP-1 (Activator Protein 1), IRF3, IRF5 и IRF7(Interferon Regulatory Factor), которые транслоцируются в ядро и индуцируют экспрессию геновмишеней.

Все адапторы содержат TIR-домен и связываются с TIR-доменами TOLL-подобных рецепторов (Toll/Interleukin-1 Receptor, так же как рецептора для ИЛ-1) путём гомофильного взаимодействия. Все известные TOLL-подобные рецепторы, за исключением TLR3, передают сигнал через адаптор MyD88 (MyD88-зависимый путь). Связывание MyD88 с TLR1/2/6 и TLR4 происходит при помощи дополнительного адаптора TIRAP, который не требуется в случае TLR5, TLR7 и TLR9. В передаче сигнала с TLR3 адаптор MyD88 не участвует; вместо него используется TRIF (MyD88-независимый путь). TLR4 использует как MyD88зависимый, так и MyD88-независимый пути передачи сигнала. Однако связывание TLR4 с TRIF происходит при помощи дополнительного адаптора TRAM.

Рис. 3-2. Пути передачи сигналов с Toll-подобных рецепторов (TLR). Указанные на рисунке TLR3, TLR7, TLR9 - внутриклеточные эндосомальные рецепторы; TLR4 и TLR5 - мономерные рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Трансмембранные димеры: TLR2 с TLR1 или TLR2 с TLR6. Тип распознаваемого димерами лиганда зависит от их состава

MyD88-зависимый путь. Адаптор MyD88 состоит из N-концевого DD-домена (Death Domain - домен смерти) и С-концевого TIRдомена, связанного с рецептором с помощью гомофильного TIR- TIR взаимодействия. MyD88 привлекает киназы IRAK-4 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase-4) и IRAK-1 через взаимодействие с их аналогичными DD-доменами. Это сопровождается их последовательным фосфорилированием и активацией. После этого IRAK-4 и IRAK-1 отделяются от рецептора и связываются с адаптером TRAF6, который, в свою очередь, привлекает киназу TAK1 и убиквитин-лигазный комплекс (на рис. 3-2 не показан), что приводит к активации TAK1. TAK1 активирует две группы мишеней:

IκB-киназу (IKK), состоящую из субъединиц IKKα, IKKβ и IKKγ. В результате фактор транскрипции NF-kB освобождается от ингибирующего его белка IκB и транслоцируется в клеточное ядро;

Каскад митоген-активируемых протеинкиназ (MAP-киназ), способствующий активации факторов транскрипции группы AP-1. Состав AP-1 варьирует и зависит от типа активирующего сигнала. Основные его формы - гомодимеры c-Jun или гетеродимеры c-Jun и c-Fos.

Результатом активации обоих каскадов является индукция экспрессии антимикробных факторов и медиаторов воспаления, в том числе фактора некроза опухолей альфа ФНОа (TNFa), который, воздействуя на клетки аутокринно, вызывает экспрессию дополнительных генов. Кроме того, AP-1 инициирует транскрипцию генов, ответственных за пролиферацию, дифференцировку и регуляцию апоптоза.

MyD88-независимый путь. Передача сигнала происходит через адаптер TRIF или TRIF:TRAM и приводит к активации киназы TBK1, которая, в свою очередь, активирует фактор транскрипции IRF3. Последний индуцирует экспрессию интерферонов I типа, которые, как и ФНОа в MyDSS-зависимом пути, воздействуют на клетки аутокринно и активируют экспрессию дополнительных генов (interferon response genes). Активация различных сигнальных путей при стимуляции TLR, вероятно, обеспечивает направленность врождённой иммунной системы на борьбу с тем или иным типом инфекции.

Сравнительная характеристика врождённых и адаптивных механизмов резистентности приведена в табл. 3-1.

Существуют субпопуляции лимфоцитов со свойствами, «промежуточными» между таковыми неклонотипных механизмов врождённого иммунитета и клонотипных лимфоцитов с большим разнообразием рецепторов для антигенов. Они не пролиферируют после связывания антигена (т.е. экспансии клонов не происходит), но в них сразу индуцируется продукция эффекторных молекул. Ответ не слишком специфичен и наступает быстрее, чем «истинно лимфоцитарный», иммунная память не формируется. К таким лимфоцитам можно отнести:

Внутриэпителиальные γδT-лимфоциты с перестроенными генами, кодирующими TCR ограниченного разнообразия, связывают лиганды типа белков теплового шока, нетипичные нуклеотиды, фосфолипиды, MHC-IB;

B1-лимфоциты брюшной и плевральной полостей имеют перестроенные гены, кодирующие BCR ограниченного разнообразия, которые обладают широкой перекрёстной реактивностью с бактериальными антигенами.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ

Особая субпопуляция лимфоцитов - естественные киллеры (NKклетки, натуральные киллеры). Они дифференцируются из общей лимфоидной клетки-предшественника и in vitro способны спонтанно, т.е. без предварительной иммунизации, убивать некоторые опухолевые, а также инфицированные вирусами клетки. NK-клетки являются большими гранулярными лимфоцитами, не экспрессирующими линейных маркёров Т- и В-клеток (CD3, CD19). В циркулирующей крови нормальные киллеры составляют около 15% всех мононуклеарных клеток, а в тканях локализованы в печени (большинство), красной пульпе селезёнки, слизистых оболочках (особенно репродуктивных органов).

Большинство NK-клеток содержит в цитоплазме азурофильные гранулы, где депонированы цитотоксические белки перфорин, гранзимы и гранулизин.

Главными функциями NK-клеток являются распознавание и элиминация клеток, инфицированных микроорганизмами, изменённых в результате злокачественного роста, либо опсонизированных IgGантителами, а также синтез цитокинов ИФНу, ФНОа, GM-CSF, ИЛ-8, ИЛ-5. In vitro при культивировании с ИЛ-2 NK-клетки приобретают высокий уровень цитолитической активности по отношению к широкому спектру мишеней, превращаясь в так называемые LAK-клетки.

Общая характеристика NK-клеток представлена на рис. 3-3. Главные маркёры NK-клеток - молекулы CD56 и CD16 (FcγRIII). CD16 является рецептором для Fc-фрагмента IgG. На NK-клетках имеются рецепторы для ИЛ-15 - ростового фактора NK-клеток, а также для ИЛ-21 - цитокина, усиливающего их активацию и цитолитическую активность. Важную роль играют молекулы адгезии, обеспечивающие контакт с другими клетками и межклеточным матриксом: VLA-5 способствует прилипанию к фибронектину; CD11a/CD18 и CD11b/CD18 обеспечивают присоединение к молекулам эндотелия ICAM-1 и ICAM-2 соответственно; VLA-4 - к молекуле эндотелия VCAM-I; CD31, молекула гомофильного взаимодействия, ответственна за диапедез (выхождение через сосудистую стенку в окружающую ткань) NK-клеток через эпителий; CD2, рецептор для эритроцитов барана, является молекулой адгезии, которая

Рис. 3-3. Общая характеристика NK-клеток. IL15R и IL21R - рецепторы для ИЛ-15 и ИЛ-21 соответственно

взаимодействует с LFA-3 (CD58) и инициирует взаимодействие NKклеток с другими лимфоцитами. Помимо CD2, на NK-клетках человека выявляются и некоторые другие маркёры Т-лимфоцитов, в частности CD7 и гомодимер CD8a, но не CD3 и TCR, что отличает их от NKTлимфоцитов.

По эффекторным функциям NK-клетки близки к T-лимфоцитам: они проявляют цитотоксическую активность в отношении клетокмишеней по тому же перфорин-гранзимовому механизму, что и ЦТЛ (см. рис. 1-4 и рис. 6-4), и продуцируют цитокины - ИФНγ, ФНО, GM-CSF, ИЛ-5, ИЛ-8.

Отличие естественных киллеров от T-лимфоцитов состоит в том, что у них отсутствует TCR и они распознают комплекс антиген-

MHC иным (не вполне ясным) способом. NK не формируют клетки иммунной памяти.

На NK-клетках человека есть рецепторы, относящиеся к семейству KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors), способные связывать молекулы MHC-I собственных клеток. Однако эти рецепторы не активируют, а ингибируют киллерную функцию нормальных киллеров. Кроме того, на NK-клетках есть такие иммунорецепторы, как FcyR, и экспрессирована молекула CD8, имеющая сродство к

На уровне ДНК гены KIR не перестраиваются, но на уровне первичного транскрипта происходит альтернативный сплайсинг, что обеспечивает определённое разнообразие вариантов этих рецепторов у каждой отдельной NK-клетки. На каждом нормальном киллере экспрессировано более одного варианта KIR.

H.G. Ljunggren и K. Karre в 1990 г. сформулировали гипотезу «missing self» («отсутствие своего»), согласно которой NK-клетки распознают и убивают клетки своего организма с пониженной или нарушенной экспрессией молекул MHC-I. Поскольку субнормальная экспрессия MHC-I возникает в клетках при патологических процессах, например при вирусной инфекции, опухолевом перерождении, NK-клетки способны убивать инфицированные вирусами или перерождённые клетки собственного организма. Гипотеза «missing self» схематично представлена на рис. 3-4.

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Комплемент - система сывороточных белков и нескольких белков клеточных мембран, выполняющих 3 важные функции: опсонизацию микроорганизмов для дальнейшего их фагоцитоза, инициацию сосудистых реакций воспаления и перфорацию мембран бактериальных и других клеток. Компоненты комплемента (табл. 3-2, 3-3) обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (C1, C2 ... C9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (C1q, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты - буквой «i» (например, iC3b).

Рис. 3-4. Гипотеза «missing self» (отсутствие своего). На рисунке представлены три типа взаимодействия NK-клеток с мишенями. На NK-клетках имеется два типа распознающих рецепторов: активационные и ингибиторные. Ингибиторные рецепторы различают молекулы MHC-I и угнетают сигнал от активационных рецепторов, которые, в свою очередь, определяют либо молекулы MHC-I (но с меньшей аффинностью, чем ингибиторные рецепторы), либо MHC-подобные молекулы: а - клетка-мишень не экспрессирует активационных лигандов, и лизиса не происходит; б - клетка-мишень экспрессирует активационные лиганды, но не экспрессирует MHC-I. Такая клетка подвергается лизису; в - клеткамишень содержит как молекулы MHC-I, так и активационные лиганды. Исход взаимодействия зависит от баланса сигналов, идущих от активационных и ингибиторных рецепторов NK-клеток

Активация комплемента (рис. 3-5). В норме, когда внутренняя среда организма «стерильна» и патологического распада собственных тканей не происходит, уровень активности системы комплемента невысок. При появлении во внутренней среде микробных продуктов происходит активация системы комплемента. Она может происходить по трём путям: альтернативному, классическому и лектиновому.

- Альтернативный путь активации. Его инициируют непосредственно поверхностные молекулы клеток микроорганизмов [факторы альтернативного пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), B и D].

Рис. 3-5. Активация системы комплемента и образование мембраноатакующего комплекса. Пояснения см. в тексте, а также в табл. 3-2, 3-3. Активированные компоненты, согласно международному соглашению, надчёркнуты

◊ Из всех белков системы комплемента в сыворотке крови больше всего C3 - его концентрация в норме составляет 1,2 мг/мл. При этом всегда имеется небольшой, но значимый уровень спонтанного расщепления C3 с образованием C3a и C3b. Компонент C3b - опсонин, т.е. он способен ковалентно связываться как с поверхностными молекулами микроорганизмов, так и с рецепторами на фагоцитах. Кроме того, «осев» на поверхности клеток, C3b связывает фактор В. Тот, в свою очередь, становится субстратом для сывороточной сериновой протеазы - фактора D, который расщепляет его на фрагменты Ва и Bb. C3b и Bb образуют на поверхности микроорганизма активный комплекс, стабилизируемый пропердином (фактор Р).

◊ Комплекс C3b/Bb служит С3-конвертазой и значительно повышает уровень расщепления С3 по сравнению со спонтанным. Кроме того, после связывания с C3 он расщепляет C5 до фрагментов C5a и C5b. Малые фрагменты C5a (наиболее сильный) и C3a - анафилатоксины комплемента, т.е. медиаторы воспалительной реакции. Они создают условия для миграции фагоцитов в очаг воспаления, вызывают дегрануляцию тучных клеток, сокращение гладких мышц. C5a также вызывает повышение экспрессии на фагоцитах CR1 и CR3.

◊ С C5b начинается формирование «мембраноатакующего комплекса», вызывающего перфорацию мембраны клеток микроорганизмов и их лизис. Сначала образуется комплекс C5b/C6/ C7, встраивающийся в мембрану клетки. Одна из субъединиц компонента C8 - C8b - присоединяется к комплексу и катализирует полимеризацию 10-16 молекул C9. Этот полимер и формирует неспадающуюся пору в мембране, имеющую диаметр около 10 нм. В результате клетки становятся неспособными поддерживать осмотический баланс и лизируются.

- Классический и лектиновый пути сходны друг с другом и отличаются от альтернативного способом активации C3. Главной C3конвертазой классического и лектинового пути служит комплекс C4b/C2a, в котором протеазной активностью обладает C2a, а C4b ковалентно связывается с поверхностью клеток микроорганизмов. Примечательно, что белок C2 гомологичен фактору В, даже их гены расположены рядом в локусе MHC-III.

◊ При активации по лектиновому пути один из белков острой фазы - MBL - взаимодействует с маннозой на поверхности клеток микроорганизмов, а MBL-ассоциированная сериновая протеаза (MASP - Mannose-bindingprotein-Associated Serine Protease) катализирует активационное расщепление C4 и C2.

◊ Сериновой протеазой классического пути служит C1s, одна из субъединиц комплекса C1qr 2 s 2 . Она активируется, когда по крайней мере 2 субъединицы C1q связываются с комплексом антиген-антитело. Таким образом, классический путь активации комплемента связывает врождённый и адаптивный иммунитет.

Рецепторы компонентов комплемента. Известно 5 типов рецепторов для компонентов комплемента (CR - Complement Receptor) на различных клетках организма.

CR1 экспрессирован на макрофагах, нейтрофилах и эритроцитах. Он связывает C3b и C4b и при наличии других стимулов к фагоцитозу (связывания комплексов антиген-антитело через FcyR или при воздействии ИФНу - продукта активированных T-лимфоцитов) оказывает пермиссивное действие на фагоциты. CR1 эритроцитов через C4b и C3b связывает растворимые иммунные комплексы и доставляет их к макрофагам селезёнки и печени, обеспечивая тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. При нарушении этого механизма иммунные комплексы выпадают в осадок - прежде всего в базальных мембранах сосудов клубочков почек (CR1 есть и на подоцитах клубочков почек), приводя к развитию гломерулонефрита.

CR2 B-лимфоцитов связывает продукты деградации C3 - C3d и iC3b. Это в 10 000-100 000 раз увеличивает восприимчивость B-лимфоцита к своему антигену. Эту же мембранную молекулу - CR2 - использует в качестве своего рецептора вирус Эпштейна-Барр - возбудитель инфекционного мононуклеоза.

CR3 и CR4 также связывают iC3b, который, как и активная форма C3b, служит опсонином. В случае если CR3 уже связался с растворимыми полисахаридами типа бета-глюканов, связывания iC3b с CR3 самого по себе достаточно для стимуляции фагоцитоза.

C5aR состоит из семи доменов, пенетрирующих мембрану клетки. Такая структура характерна для рецепторов, связанных с G-белками (белки, способные связывать гуаниновые нуклеотиды, в том числе ГТФ).

Защита собственных клеток. Собственные клетки организма защищены от деструктивных воздействий активного комплемента благодаря так называемым регуляторным белкам системы комплемента.

C1-ингибитор (C1inh) разрушает связь C1q с C1r2s2, тем самым ограничивая время, в течение которого C1s катализирует активационное расщепление C4 и C2. Кроме того, C1inh ограничивает спонтанную активацию C1 в плазме крови. При генетическом дефекте dinh развивается наследственный ангионевротический отёк. Его патогенез состоит в хронически повышенной спонтанной активации системы комплемента и избыточном накоплении анафилактинов (C3a и С5а), вызывающих отёки. Заболевание лечат заместительной терапией препаратом dinh.

- C4-связывающий белок - C4BP (C4-Binding Protein) связывает C4b, предотвращая взаимодействие C4b и С2а.

- DAF (Decay-Accelerating Factor - фактор, ускоряющий деградацию, CD55) ингибирует конвертазы классического и альтернативного путей активации комплемента, блокируя формирование мембраноатакующего комплекса.

- Фактор H (растворимый) вытесняет фактор В из комплекса с C3b.

- Фактор I (сывороточная протеаза) расщепляет C3b на C3dg и iC3b, а C4b - на C4c и C4d.

- Мембранный кофакторный белок MCP (Membrane Cofactor Protein, CD46) связывает C3b и C4b, делая их доступными для фактора I.

- Протектин (CD59). Связывается с C5b678 и предотвращает последующее связывание и полимеризацию С9, блокируя тем самым образование мембраноатакующего комплекса. При наследственном дефекте протектина или DAF развивается пароксизмальная ночная гемоглобинурия. У таких больных эпизодически возникают приступы внутрисосудистого лизиса собственных эритроцитов активированным комплементом и происходит экскреция гемоглобина почками.

ФАГОЦИТОЗ

Фагоцитоз - особый процесс поглощения клеткой крупных макромолекулярных комплексов или корпускулярных структур.«Профессиональные» фагоциты у млекопитающих - два типа дифференцированных клеток - нейтрофилы и макрофаги, которые созревают в костном мозге из СКК и имеют общую промежуточную клетку-предшественник. Сам термин «фагоцитоз» принадлежит И.И. Мечникову, который описал клетки, участвующие в фагоцитозе (нейтрофилы и макрофаги), и основные стадии фагоцитарного процесса: хемотаксис, поглощение, переваривание.

Нейтрофилы составляют значительную часть лейкоцитов периферической крови - 60-70%, или 2,5-7,5х10 9 клеток в 1 л крови. Нейтрофилы формируются в костном мозге, являясь основным продуктом миелоидного кроветворения. Они покидают костный мозг на предпоследней стадии развития - палочкоядерной форме, или на последней - сегментоядерной. Зрелый нейтрофил циркулирует 8-10 ч и поступает в ткани. Общая продолжительность жизни нейтрофила -

2-3 сут. В норме нейтрофилы не выходят из сосудов в периферические ткани, но они первыми мигрируют (т.е. подвергаются экстравазации) в очаг воспаления за счёт быстрой экспрессии молекул адгезии - VLA-4 (лиганд на эндотелии - VCAM-1) и интегрина CD11b/CD18 (лиганд на эндотелии - ICAM-1). На их наружной мембране выявлены эксклюзивные маркёры - CD66а и CD66d (раково-эмбриональные антигены). На рисунке 3-6 представлено участие нейтрофилов в фагоцитозе (миграция, поглощение, дегрануляция, внутриклеточный киллинг, деградация, экзоцитоз и апоптоз) и основные процессы, происходящие в этих клетках при активации (хемокинами, цитокинами и микробными веществами, в частности РАМР) - дегрануляция, образование активных форм кислорода и синтез цитокинов и хемокинов. Апоптоз нейрофилов и их фагоцитоз макрофагами можно рассматривать как важную составную часть воспалительного процесса, так как своевременное их удаление препятствует деструктивному действию их ферментов и различных молекул на окружающие клетки и ткани.

Рис. 3-6. Основные процессы, происходящие в нейтрофилах (НФ) при их активации и фагоцитозе

Моноциты и макрофаги. Моноциты являются «промежуточной формой», в крови их 5-10% от общего числа лейкоцитов. Их назначение - стать оседлыми макрофагами в тканях (рис. 3-7). Макрофаги локализуются в определённых участках лимфоидной ткани: медуллярных тяжах лимфатических узлов, красной и белой пульпы селезёнки. Клетки, производные моноцитов, присутствуют практически во всех нелимфоидных органах: клетки Купфера в печени, микроглия нервной системы, альвеолярные макрофаги, клетки Лангерганса кожи, остеокласты, макрофаги слизистых оболочек и серозных полостей, интерстициальной ткани сердца, поджелудочной железы, мезангиальные клетки почек (на рисунке не показаны). Макрофаги способствуют поддержанию гомеостаза, очищая организм от стареющих и апоптотических клеток, восстанавливая ткани после инфекции и травмы. Макрофаги

Рис. 3-7. Гетерогенность клеток, происходящих от моноцитов. Тканевые макрофаги (МФ) и дендритные клетки (ДК) происходят от моноцитов (МН) периферической крови

слизистых оболочек играют ведущую роль в защите организма. Для реализации этой функции они имеют набор распознающих рецепторов, кислородозависимые и кислородонезависимые механизмы киллинга микроорганизмов. Существенную роль в защите организма от инфекции играют макрофаги альвеолярные и слизистой оболочки кишечника. Первые «работают» в относительно бедной опсонинами среде, поэтому они экспрессируют большое количество паттернраспознающих рецепторов, включая скавенджер-рецепторы, маннозные рецепторы, β-глюканспецифические рецепторы, дектин-1 и др. При микробной инфекции в очаг проникновения микробов дополнительно мигрирует большое число воспалительных моноцитов, способных дифференцироваться в различные клеточные линии в зависимости от цитокинового окружения.

Одним из наиболее важных обобщений в иммунологии конца XX и начала XXI в. стало создание научно обоснованного учения о врожденном (от англ. ита{е ттипНу), или естественном, природном, и адаптивном (от англ.

АйауИуе ттипНу), или приспособительном, приобретенном (от англ. асдшгес1 ттипНу), иммунитете. В иммунологической практике чаще используют термины «врожденный» и «адаптивный» иммунитет, врожденные и адаптивные компоненты иммунной системы, врожденный и адаптивный иммунный ответ. Оба варианта иммунитета реализуются через клеточные и гуморальные факторы. Ушли в прошлое такие термины, как «неспецифический иммунитет», «неспецифическая иммунологическая реактивность» и им подобные.

Врожденный и приобретенный иммунитет представляет собой две взаимодействующие части одной системы, обеспечивающей раз* витие иммунного ответа на генетически чужеродные субстанции.

Врожденный иммунитет - наследственно закрепленная система защиты многоклеточных организмов от любых патогенных и непатогенных микро­организмов, а также эндогенных продуктов тканевой деструкции.

Как самая ранняя форма иммунной защиты организма, врожденный иммунитет сформировался на начальных этапах эволюции многокле­точных организмов, до появления способности к перегруппировке генов иммуноглобулинов и ТСК, а также возможности узнавания «своего» и полноценной иммунной памяти. Доказательством этому служит наличие
разнообразных генов врожденной защиты у беспозвоночных животных и растений. Известно, что у беспозвоночных (например, у членистоногих) существуют клеточные элементы, обладающие фагоцитарной функцией, и гуморальные факторы типа противомикробных пептидов, лектинов и др., успешно распознающих и поражающих патогенные микроорганизмы. Все эти компоненты консервативны, наследуются и не подвергаются генетиче­ской модификации в течение жизни.

Охарактеризованы основные отличительные признаки системы врож­денного иммунитета.

* Врожденный иммунитет обеспечивает распознавание и элиминацию патогенов в первые несколько минут или часов после их проникнове­ния в организм, когда механизмы адаптивного иммунитета еще отсут­ствуют.

* Функция системы врожденного иммунитета осуществляется через раз­нообразные клеточные элементы (макрофаги, ДК, нейтрофилы, туч­ные клетки, эозинофилы, базофилы, ИК-клетки, ИКТ-клетки, некото­рые негемопоэтические клетки) и гуморальные факторы (естественные антитела, цитокины, комплемент, белки острой фазы, катионные противомикробные пептиды, лизоцим и др.) (см. табл. 1-1).

Клетки врожденной иммунной системы:

* не образуют клонов. Отсутствие клональности в организации врожден­ной иммунной системы - одно из ее основных отличий от адаптивной иммунной системы. В этом смысле каждая клетка врожденного имму­нитета действует индивидуально, тогда как при адаптивном иммунном ответе все клетки в пределах клона (сообщества) подчинены единой генетически детерминированной программе;

* не подвергаются негативной и позитивной селекции;

* участвуют в реакциях фагоцитоза, цитолиза, в том числе бактериолиза, нейтрализации, выработки цитокинов и др.

Распознавание патогенов клетками врожденного иммунитета реализу­ется через многочисленные рецепторные структуры, такие, как рецепторы- мусорщики (5шга?#ег-рецепторы), маннозные рецепторы, рецепторы ком­племента (СК1, СКЗ, СК4), лектиновые рецепторы и др. Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют так называемые паттерн- распознающие рецепторы (англ. Раиет-Кесо%пШоп ЯесерШ - РКК).

Они распознают консервативные, общие для многих типов микроор­ганизмов структуры, так называемые патогенассоциированные молеку­лярные паттерны (англ. РаЪко%еп-А$$ос1а1ей Мо1еси1аг РаНетз - РАМР). В настоящее время интенсивно изучают структуру и функции рецепторов врожденного иммунитета, таких, как То11-подобные рецепторы (ТЪК), N00-1, N00-2, К1С и др. Рецепторы врожденной иммунной системы эво- люционно законсервированы.

То11-рецепторы впервые обнаружены у дрозофил. ТоИ-подобные (ТЬК) рецепторы у млекопитающих имеют сходную с ними структуру и функцию. Рецепторы этого семейства широко представлены на различных клетках иммунной системы (моноциты, ДК, лейкоциты и др.), а также на многих клетках организма (фибробласты, эндотелий, эпителий, кардиомиоциты и др.). Система ТЬК. более подробно рассмотрена ниже.

Факторы врожденного иммунитета не изменяются в процессе жизни организма, контролируются генами зародышевой линии и насле­дуются.

Активация врожденного иммунитета не формирует продолжи­тельной иммунной памяти, но служит обязательным условием раз­вития адаптивного иммунного ответа.

Все перечисленные функции крайне важны для защиты от патогенных микроорганизмов, но недостаточны для жизнедеятельности высокооргани­зованных многоклеточных организмов, таких, как позвоночные. Именно у них в процессе эволюции возникли новые иммунные компоненты и сфор­мировалась иммунная система, главной функцией которой стал контроль над генетическим постоянством внутренней среды многоклеточного орга­низма. Перед иммунной системой возникла задача распознать и запомнить «свое». Всё, что антигенно «свое», должно сохраниться, а всё, что антигенно «чужое», подлежит удалению из организма. В условиях многомиллионно­го разнообразия чужеродных антигенных структур невозможно обойтись небольшим набором генов, передаваемых по наследству (так называемых зародышевых генов - англ. рт Ипё).

В связи с новыми задачами формируется приобретенная (адаптивная) иммунная система с появлением целого ряда новых структур и свойств:

Клеточные компоненты: антигенраспознающие Т- и В-лимфоциты, антигенпрезентирующие, регуляторные, цитотоксические и другие клетки; молекулы: антитела;

Система генов главного комплекса гистосовместимости (у человека НЬА - от англ. Нитап Ьеикосу1е Апй$еп5)\

Механизм соматической перегруппировки генов ТСК и иммуногло­булинов (антител) из первоначально небольшого числа зародышевых генов.

В результате этого механизма под влиянием регуляторов генной пере­группировки (КАС1 и КАС2) из первоначального небольшого набора генов зародышевой линии, передаваемых по наследству, в процессе соматической рекомбинации генных сегментов V, Б,} и С, кодирующих молекулы антител или ТСК, создается огромное разнообразие распознающих элементов, кото­рые охватывают все существующие в природе антигены. После рождения иммунная система человека потенциально способна к узнаванию любого антигена и может дифференцировать антигены, различающиеся одним или несколькими аминокислотными остатками. На уровне тимуса и кост­ного мозга происходит элиминация или блокада (селекция) Т- и В-клеток, потенциально способных реагировать с аутологичными антигенами.

Ключевую роль в реакциях адаптивного иммунитета выполня­ют субпопуляции Т- и В-лимфоцитов, узнающие антигены с помощью антигенраспознающих рецепторов (ТСК и ВСК соответственно).

Т-лимфоциты способны распознавать антиген, только если он представ­лен антигенпрезентирующими клетками собственного организма с участи­ем молекул главного комплекса гистосовместимости I или II класса. Такими уникальными свойствами в организме обладают только Т-лимфоциты, и в этом смысле они являются истинными иммунокомпетентными клетками (иммуноцитами, по терминологии основателя клонально-селективной тео­рии иммунитета Ф. Бернета).

В процессе развития центральных органов иммунной системы в них изначально формируются клеточные элементы с рецепторами к любому антигену, который, поступая в организм, активирует специфичный к нему клон лимфоцитов. Например, до инфекции частота специфических клеток (Т- и В-лимфоцитов) крайне низкая для протективного ответа и составля­ет примерно 1:10 000-1:100 000 клеток. Однако в течение 1-2 нед после распознавания антигена клетки интенсивно пролиферируют, и их число возрастает примерно в 1000 раз. После созревания они образуют клоны, клетки которых защищают хозяина, вырабатывая антитела, активируя макрофаги, убивая инфицированные клетки и выполняя другие функции. После завершения иммунного ответа антигенспецифические Т- и В-клетки сохраняются как «клетки памяти».

Таким образом,

Молекулы и рецепторы системы адаптивного иммунитета закладыва­ются на ранних этапах онтогенеза из небольшого набора зародышевых генов;

Эта система имеет огромное число антигенраспознающих вариантов (репертуар), достаточное для узнавания своих и чужеродных анти­генов в течение жизни. Иными словами, она формируется в течение жизни индивида под действием различных антигенов;

Основная особенность приобретенного или адаптированного иммуни­тета заключается в том, что соматически перегруппировавшиеся гены иммуноглобулинов и ТСК не наследуются. Потомство получает от родителей набор только зародышевых генов и затем формирует свой спектр элементов приобретенного иммунитета. Эмбрион, получивший зародышевые гены, начинает «строить» свою иммунную систему.

Естественно, что в организме млекопитающих врожденный и адаптив­ный иммунитет, осуществляющие разные задачи, функционируют коор­динированно. Активация врожденного иммунитета, как правило, служит обязательным условием инициации адаптивного иммунного ответа.

В историческом аспекте клиническая иммунология имеет дело с заболе­ваниями, вызванными нарушениями приобретенного иммунитета (иммуно­дефициты, аутоиммунная патология, аллергопатология, лимфопролифера­тивные заболевания и др.). Однако в последнее время активно выявляются и изучаются заболевания с преимущественными дефектами компонентов врожденного иммунитета, включая патологию рецепторов врожденного иммунитета, комплемента, цитокинов и их рецепторов, системы нормаль­ных киллеров и многие другие. Чаще всего такие заболевания проявляются в форме воспаления различного уровня - от системного до локального. Тем не менее в настоящее время целесообразно оба типа иммунного реа­гирования рассматривать в комплексе, делая акценты на наиболее важных сторонах каждого из них. В связи с этим по мере изложения материала мы приводим не только индивидуальные особенности врожденного и приобре­тенного иммунитета, но и общие закономерности их функционирования.

В табл. 1-1 приведены основные компоненты и свойства систем врожден­ного и адаптивного иммунитета.

Компоненты врожденного и приобретенного иммунитета тесно связаны по многим параметрам:

* дендритные клетки (ДК), макрофаги и другие клетки врожденного иммунитета презентируют антиген Т- и В-лимфоцитам;

Каждый знает, что организм имеет свою защиту, своеобразную «службу безопасности» — иммунитет. Эта тема на сегодняшний день интересна многим. Действительно, иммунитет очень важен для человеческого организма — чем устойчивее и крепче иммунитет, тем лучше здоровье. Работа иммунной системы четко слажена, но с возрастом и под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды она ослабевает. Это приводит к развитию различных патологических процессов. Все механизмы и свойства иммунной системы изучает специальная наука – иммунология.

Иммунитет – слово из латинского языка, которое означает «освобождение». Медицина объясняет иммунитет как способность организма защищать себя от многих чужеродных агентов – вирусов, бактерий, гельминтов, различных токсинов, атипичных (например, раковых) клеток и т.д.

Защитную функцию выполняют специальные антитела, иммуноглобулины. Если антител хватает, если они «сильные», то у болезни нет шансов развиться.

Иммунная система – это сложная защитная структура. Общеизвестно, что в борьбе чужеродными агентами принимают участие многие органы. Но основных всего два – красный костный мозг, в котором рождаются лимфоциты, и вилочковая железа (тимус), находящаяся в верхней части грудины. Иммунные клетки появляются в лимфоузлах, а созревают полностью в селезенке. В ней же уничтожаются старые лимфоциты, которые уже сделали свое дело. Внешняя защита организма – это, прежде всего, кожа, на которой погибают различные болезнетворные бактерии под воздействием специальных веществ, содержащихся в кожном сале. Другим барьером являются слизистые оболочки, пропитанные лимфоидной тканью и вырабатывающие специальные жидкости (слезы, слюна), которые тоже уничтожают инфекционных агентов. Уничтожают бактерии также сальные и потовые железы, ворсинки дыхательных путей, ресницы и др. По крови и лимфе все время передвигаются фагоциты (лейкоциты), которые поглощают болезнетворную микрофлору. Если лейкоцитов в крови много, то это сигнал того, что развивается заболевание. Когда у человека хорошее кровообращение, хороший состав крови, то это говорит о том, что иммунитет в порядке. Иммунитет подразделяют на врожденный и приобретенный.

Что такое врожденный иммунитет

Уже из названия понятно, что врожденный иммунитет (его называют еще неспецифическим) есть у человека с самого рождения. Врожденный иммунитет – это иммунитет к заболеваниям, которые характерны только для одного вида организмов. Например, человек имеет врожденный иммунитет к собачьей чуме и никогда ею не заболеет. А собака никогда не заболеет корью или холерой, потому что у нее есть врожденный иммунитет к этим заболеваниям. Исходя из этого, врожденный иммунитет можно назвать видовой иммунитет, поскольку он характерен для конкретного вида живых организмов.

Врожденный иммунитет есть у каждого человека, он передается от родителей, т.е. закреплен генетически. Поэтому его часто называют еще и наследственным иммунитетом. Антитела, которые составляют основу начальных защитных сил человека, когда он рождается, передаются от матери. Вот почему очень важное значение играют правильное внутриутробное развитие и естественное (грудное) вскармливание ребенка – только в этом случае формируется хороший врожденный иммунитет. Кровоток ребенка, находящегося в утробе матери, тесно связан с ее кровеносной системой за счет плацентарного барьера. За счет этого барьера ребенок с кровью получает от матери кислород, белки, жиры, углеводы, витамины, гормоны и др. необходимые вещества, в том числе факторы иммунной системы. Они защищают ребенка. Поэтому, когда ребенок рождается, он уже имеет некоторый иммунитет. Как только малыш начинает питаться материнским молоком (причем молоком именно биологической матери), поступление этих веществ в организм продолжается. В желудке они не разрушаются, потому что желудочный сок младенца низкой кислотности. Далее эти вещества иммунной системы поступают в кишечник, из которого всасываются в кровь, а затем разносятся кровью по всему организму. Именно этот механизм и обеспечивает врожденный иммунитет.

Отмечено, что дети, которые первые 6 месяцев питаются материнским молоком, практически не болеют в первый год жизни. Те же дети, которые вынуждены были находиться на искусственном вскармливании с первых дней жизни, болеют часто как в первый год жизни, так и в последующем. Если формирование естественной защиты нарушено, то это может привести к иммунодефицитному состоянию.

Факторы врожденного иммунитета

Механизм действия врожденного иммунитета – это совокупность определенных факторов, которые создают линию защиты человеческого организма от чужеродных агентов. Она состоит из нескольких защитных барьеров:

1. Первичные барьеры – кожа и слизистые оболочки – при проникновении чужеродного агента развивается воспалительный процесс.
2. Лимфатические узлы – эта защита борется с инфекционным агентом до попадания его в кровь. Если она ослаблена, то инфекция попадает в кровь.
3. Кровь – когда инфекция попадает в кровь, то в работу включаются специальные элементы крови. В том случае, если они не в силах сдержать инфекцию, то она попадает во внутренние органы.

Кроме того, врожденный иммунитет имеет еще гуморальные и клеточные факторы. Гуморальные факторы делят на специфические и неспецифические. К специфическим относят иммуноглобулины, а к неспецифическим – жидкости, которые способны уничтожать бактерий (сыворотка крови, лизоцим, секреты разных желез). К клеточным факторам относят те клетки организма, которые принимают участие в защите от чужеродных агентов – Т- и В-лимфоциты, базофилы, нейтрофилы, эозинофилы, моноциты.

Итак, врожденный иммунитет имеет некоторые характерные особенности:

• не меняется в течение жизни, определен генетически;
• передается по наследству от поколения к поколению;
• является видовым, т.е. как сформирован, так и закреплен для каждого отдельного вида в процессе эволюции;
• распознаются строго определенные антигены;
• устойчивость к определенным антигенам носит определенный характер;
• врожденный иммунитет всегда включается в тот момент, когда внедряется антиген;
• антиген самостоятельно удаляется из организма;
• не формируется иммунная память.

Приобретенный иммунитет

Кроме врожденного, у человека есть еще и так называемый приобретенный иммунитет.

Он формируется в течение всей жизни и, в отличие от врожденного иммунитета, не передается по наследству. Приобретенный иммунитет начинает формироваться во время первой встречи с антигеном, запуская иммунные механизмы, которые запоминают этот антиген и вырабатывают специфические антитела к этому антигену. Благодаря этому, когда организм встречается в следующий раз с этим же антигеном, иммунный ответ возникает намного быстрее и становится более эффективным. В этом случае не происходит повторного заболевания. Например, если человек переболел один раз корью, ветрянкой или свинкой, то второй раз он уже не заболеет. В отличие от врожденного, приобретенный иммунитет:

• не передается по наследству;
• формируется в течение всей жизни, при этом изменяет набор генов;
• индивидуален для каждого человека;
• распознает любые антигены;
• устойчивость к определенным антигенам строго индивидуальна;
• когда происходит первый контакт, то иммунитет включается, в среднем, с 5-го дня;
• чтобы удалить антиген, требуется помощь врожденного иммунитета;
• формирует иммунную память.

Приобретенный иммунитет может быть как активным, так и пассивным.

Активный — формируется тогда, когда человек перенес какое-либо заболевание или ему была введена специфическая вакцина с ослабленными микроорганизмами или их антигенами. В результате может развиться пожизненная, длительная или кратковременная невосприимчивость. Это зависит от свойств возбудителя. Например, от кори – пожизненная, от брюшного типа – длительная, а от гриппа – кратковременная невосприимчивость. Активный приобретенный иммунитет не может реализоваться в случае иммунодефицита. Чтобы активный приобретенный иммунитет работал, иммунная система должна быть здоровой. Именно этот вид иммунитета формирует иммунную память.

Пассивный – формируется тогда, когда в организм вводят готовые антитела (например, от переболевшего человека) или антитела передаются новорожденному с молозивом матери. Приобретенный пассивный иммунитет развивается мгновенно и формируется в условиях иммунодефицита. Однако по сравнению с активным, приобретенный пассивный иммунитет имеет более низкую эффективность, не формирует иммунную память и имеет более низкую эффективность.

Врожденный и приобретенный иммунитет – это единая система защита, о которой надо постоянно заботиться и которую нужно постоянно укреплять. Потому что хороший иммунитет – это залог крепкого здоровья. Подходить к укреплению иммунной системы необходимо комплексно. Человеку жизненно необходим крепкий и здоровый иммунитет, который избавит организм от проникших чужеродных агентов и не позволит развиться различным заболеваниям.