Фермент теломераза в чем содержится. Полезные виды спорта при условии регулярных занятий

Гипотеза о роли теломера/теломеразы в старении клеток и развитии опухолевого роста стала получать все большую экспериментальную и клиническую поддержку и может быть продуктивно использована как для понимания некоторых вопросов канцерогенеза, так и для разработки новых путей противоопухолевой терапии.

Роль теломера и теломеразы в регуляции опухолевого роста

Из-за существования, так называемых, «проблем концевой репликации ДНК», выражающихся в невозможности полного восстановления длины теломера при каждом ресинтезе ДНК, в процессе деления соматических клеток происходит его последовательное укорочение. Достижение теломером минимальной длины, способной защитить хромосомы от повреждения при митозе, является сигналом для выхода клеток из митотического цикла. Исходя из этого, теломеры принято считать «биологическими часами клетки», их роль в процессах репликационного «старения» изучается.

Длина теломеров обычно определяется после расщепления клеточной ДНК мелкощепящими рестриктазами путем измерения терминальных рестрикционных фрагментов (теломеры не расщепляются) мечеными теломерными олигонуклеотидами в реакции блот-гибритизации и выражается числом «килобаз» (kb) .

В табл. 4.4.1. приведены данные о средней длине теломеров кроветворных клеток различных иерархических уровней.

Таблица 4.4.1. Длина теломеров различных кроветворных клеток (kb)

Из представленных данных следует, что наиболее длинные теломеры были выявлены в клетках тканей плода и новорожденных. В мононуклеарных и CD-34+ клетках периферической крови и костного мозга взрослых длина теломеров оказалась значительно ниже. В последние годы было установлено, что укорочение теломеров в детском возрасте происходит значительно скорее, чем у взрослых. Так, в работе Zeicher S., Palumbo Р., было показано, что у 9 детей в течение 3-х первых лет жизни скорость укорочения теломеров клеток крови оказалась в 4 раза выше, чем у взрослых, соответственно 270 bp и 50 bp в год.

Минимальная длина теломера, при которой еще возможно деление в нормальных тканях - 2 kb. Исходя из данных, полученных при культивировании фибробластов, об укорочении теломеров на 50 bp при каждом делении, нетрудно рассчитать, сколько митотических циклов может пройти клетка, имея ту или иную длину теломера, детерминированную уровнем клеточной дифференцировки, а также генетикой и возрастом индивидуума. Это число может быть значительным, составляя, например, для клеток плода и новорожденного 60-80 удвоений. Такие представления и дали основание считать теломеры «биологическими часами» клеток. Предполагается, что укорочение теломера является механизмом, определяющим число клеточных делений, предшествующих старению.

«Репродуктивное» старение клеток человека может быть разделено на 2 стадии: Ml (стадия смертности 1) и М2 (стадия смертности 2). Стадия Ml наступает после значительного укорочения теломерных участков хромосом, контролируется супрессорными белками р53 и pRb и выражается в «аресте» клеток, т.е. выходе их из митотического цикла временно или вследствие конечной дифференцировки. При недостаточности функциональной активности этих белков происходит критическое укорочение теломеров и наступает стадия М2, включающая механизм апоптоза.

Противостоит этим событиям теломераза - рибонуклеопротеиновый энзим , который используется в качестве матрицы для синтеза TTAGGG последовательностей в концевых участках хромосом, препятствуя таким образом укорочению теломеров.

Теломераза - нормальный компонент зародышевых и самообновляющихся тканей, но в большинстве соматических клеток отсутствует или присутствует в редуцированном количестве.

Таблица 4.4.2. Уровень активности теломеразы в нормальных гемопоэтических клетках (+ - +++ степень выраженности по данным, представленным в цитируемых источниках)

Система кроветворения является быстро обновляющейся тканью. Теломераза обнаруживается практически во всех дифференцированных клетках. Находясь там в количестве, недостаточном для иммортализации, теломераза способствует, по-видимому, замедлению темпа укорочения теломеров. В полипотентных стволовых клетках содержание теломеразы ниже, чем в коммитированных предшественниках.

Это казалось бы хорошо согласуется с тем, что в популяции стволовых клеток доля делящихся клеток много меньше, чем в популяции предшественников. Однако связывать активность теломеразы с пролиферативным статусом клеток было бы большим упрощением, поскольку известно, например, что активно пролиферирующие СD34-негативные предшественники имеют уровень активности теломеразы, сопоставимый с низко пролиферирующей популяцией стволовых клеток.

При культивировании CD34+ клеток активность теломеразы стимулируется смесью колониестимулирующих факторов, а цитокины, стимулирующие апоптоз (например, TGFb1), и высокие концентрации ретиноевой кислоты, напротив, снижают активность теломеразы. Митогенная стимуляция лимфоцитов повышает примерно в 20 раз активность теломеразы, которая постепенно снижается до исходного уровня через 5-10 последовательных удвоений.

Приведенные выше данные заставляют предположить существование эндогенного репрессора теломеразы.

Особенно демонстративно это следует из экспериментов по гибридизации теломер-позитивных и теломер-негативных клеток: в гибридных клонах, способных к пролиферации, уровень теломеразы оказался очень низким или не выявлялся вовсе.

Действительно, локус, ответственный за репрессию теломеразы, был выявлен на коротком плече хромосомы 3. Делеция региона 3р21 часто наблюдается при мелкоклеточном и не мелкоклеточном раке легкого и сопровождается увеличением активности теломеразы. Более того, введение нормальной хромосомы 3 в опухолевую клеточную линию с высокой активностью теломеразы вызывает ее снижение, постепенное укорочение теломеров и остановку пролиферации через 100 дней культивирования.

Эти данные являются основанием для следующих предположений:

• Супрессию теломеразы можно рассматривать как потенциальный способ подавления опухолевого роста;
• «Репродуктивное» старение клеток и, напротив, их иммортализация являются сложными многоступенчатыми процессами.

Высокая активность теломеразы характерна для большинства злокачественных опухолей. В табл.4.4.3 суммированы данные литературы о частоте высокой теломеразной активности при злокачественных новообразованиях различной локализации. Учитывались результаты определения теломеразной активности методом амплификации теломерных последовательностей в PCR-реакции (TRAP-метод). Метод этот отличается большой чувствительностью, недостатком его является возможность только полуколичественной оценки.

Таблица 4.4.3. Частота высокой активности теломеразы при раках разной локализации

*- активность выше базового уровня содержания фермента в нормальных клетках крови.

Рисунок 4.1. Пути старения клетки. Ген А, ген В, ген С - гены старения, картированные на хромосомах 4,1,7. Рисунок а - вариант старения клетки, когда работают все механизмы программы клеточного старения; программа продолжает выполняться при сохранении хотя бы одного из зффекторных механизмов старения (рис.b, с); условие иммортализации клетки - отключение всех механизмов старения (рис.d)

Приведенные данные показывают, что подавляющее большинство злокачественных опухолей характеризуется существенным повышением активности теломеразы. В клетках нормальных тканей, из которых исходит опухоль, активность теломеразы обычно отсутствует. Исключение составляют лишь стволовые кроветворные клетки, яички и яичники плода.

Определение активности теломеразы успешно используется для дифференциальной диагностики и прогноза течения злокачественных новообразований. Для злокачественных заболеваний, исходящих из кроветворных клеток, характерным является нарушение механизма, обеспечивающего стабилизацию хромосом: укорочение теломеров ниже критического предела приводит к снижению теломеразной активности и остановке деления.

Большинство онкогематологических заболеваний отличает сочетание высокой активности теломеразы с резким укорочением теломерных участков хромосом (ниже 5 kb).

Механизм возникновения такой закономерности остается нерасшифрованным: либо высокая активность теломеразы в опухоли возникает в ответ на укорочение теломеров и является результатом извращения нормальных регуляторных механизмов, либо в опухоли сохраняется высокая теломеразная активность образующей ее клоногенной стволовой клетки, следствием чего и является чрезмерная потеря теломерных последовательностей.

Теломеразная активность опухолевых клеток способствует высокому пролиферативному потенциалу, а неполноценность теломеров при продолжающемся клеточном делении формирует генетическую нестабильность, вызывает дополнительные мутации и хромосомные аберрации, лежащие в основе опухолевой прогрессии.

Интересные данные были получены Ohyashiki Y., Iwama Н.,е.а: при исследовании 93 больных с МДС у 35 пациентов было выявлено резкое укорочение теломеров. Именно в этой группе больных значительно чаще наблюдали низкую концентрацию гемоглобина, высокий процент бластных клеток, высокую частоту цитогенетических аномалий, чаще отмечалась лейкемическая трансформация.

Резкое повышение теломеразной активности (в 10-50 раз по сравнению с нормой) при ОМЛ, по мнению некоторых исследователей, является плохим прогностическим показателем и свидетельствует о лекарственной резистентности бластных кеток.

Итак, теломер/теломеразная гипотеза старения и рака может быть сформулирована следующим образом:

• прогрессивное укорочение теломера во всех соматических клетках, включая стволовые клетки обновляющихся тканей, является нормальным механизмом - биологическими часами, регулирующими клеточное старение;
• сигналом для наступления клеточного старения является укорочение до критического уровня одного или нескольких теломеров в клетке;
• теломераза репрессирована в большинстве соматических клеток, любые изменения в путях репрессии теломеразы вызывают реактивацию или повышение активности энзима;
• активация теломеразы либо любой другой механизм стабилизации теломеров в клетках опухоли является отличительным признаком всех иммортализированных популяций раковых клеток.

Перспективы использования ингибиторов теломеразы в противоопухолевой терапии

В перспективности этого направления убеждают наблюдения над больными с особой формой нейробластомы у детей, при которой, несмотря на наличие метастазов, часто наступает спонтанная ремиссия. Отличительной особенностью этой формы нейробластомы является отсутствие активности теломеразы в опухолевых клетках.

В настоящее время можно прогнозировать развитие следующих направлений, рассчитанных на подавление теломеразной активности в опухолевых клетках:

• олигонуклеотидные антитела, преимущество которых заключается в том, что РНК-матрица теломеразы, обеспечивающая ее активное взаимодействие с теломером, легко может быть инактивирована связыванием с нуклеиновыми кислотами, в том числе и с олигонуклеотидными антителами.
• введение нормальной хромосомы 3, содержащей супрессор теломеразы, в опухолевые клетки; обнадеживающие результаты получены при введении хромосомы 3 в клеточные линии рака почки и рака грудной железы: снижение теломеразной активности подтверждалось уменьшением содержания мессенжера РНК, кодирующего каталитический протеиновый фрагмент теломеразы (hTERT) ; прекращение роста произошло после 23-43 удвоений популяции;
• использование дендритных вакцин, стимулирующих образование цитотоксических Т-лимфоцитов к hTERT-фрагменту теломеразы; эффективность таких вакцин была подтверждена в иммунизации ex vivo клеточных линий, полученных от больных с раком предстательной железы.

Другим ограничением может стать токсическое воздействие на стволовые клетки самообновляющихся тканей и герментативные органы. Однако большая длина теломеров в клетках этих тканей позволяет считать, что циторедуктивный эффект в опухолевых клетках наступит раньше, чем в нормальных клетках-мишенях, а последующая отмена препарата приведет к восстановлению теломеразной активности нормальных клеток.

Практическое применение этого направления терапии требует дальнейших теоретических и эксперимертальных исследований, но представляется весьма заманчивым.

Е.Б. Владимирская

Функции теломер

Механические.

а) фиксация хромосом к ядерному матриксу;

б) теломеры сцепляют друг с другом концы сестринских хроматид; в то же время структура теломер такова, что допускает расхождение хроматид в анафазе.

2. Стабилизационные.

а) наличие теломер предохраняет от недорепликации генетически значимые отделы ДНК;

б) осуществляют стабилизацию концов разорванных хромосом. Например, у больных α-талассемией в генах α-глобина происходят разрывы хромосомы 16q, и к поврежденному концу добавляются теломерные повторы.

3. Влияние на экспрессию генов. Свойство теломер – эффект положения: активность генов, расположенных рядом с теломерами, снижена (репрессирована). Такой эффект обозначают как транскрипционное молчание, или сайленсинг. При значительном укорочении теломер эффект положения пропадает и прителомерные гены активируются.

а) Сайленсинг может быть результатом действия белков Rap1 или TRF1.

б) эффект положения может быть обусловлен близостью к ядерной оболочке. По гипотезе А.М. Оловникова, в этой облочке могут располагаться Са+-каналы, и поток ионов Са влияет на взаимолействие белков с близлежащими генами.

4. «Счетная» функция. Теломерные отделы ДНК выступают в качестве часового устройства (т.н.репликометра), которое отсчитывает количество делений клетки после исчезновения теломеразной активности. Каждое деление клетки приводит к укорочению теломеры на 50-65 н.п. Причем, для клетки важней не то сколько делений уже прошло, а сколько еще осталось до критического укорочения теломеры. Т.о. можно сказать, что теломеры – устройство, определяющее количество делений, которые способна совершит нормальная клетка в отсутствие теломеразы.

Достигая критически короткой длины, теломеры теряют возможность выполнять свои функции, клеточный цикл нарушается, и клетка погибает.

Фермент теломераза используется для поддержания длины теломерной ДНК.т Она удлиняет G-цепь каждой теломеры.

Ключевой вопрос теломерной биологии – в каких клетках имеется и функционирует теломераза, а в каких клетках ее нет. Считают, что именно в нем кроется связь данной проблемы со старением и канцерогенезом.

Распространение теломеразы в нормальных клетках:

а) с наибольшим постоянством теломераза обнаруживается в органах кроветворения – костном мозгу, лимфоузлах и т.д.

б) с меньшей частотой обнаруживают фермент в органах с условно постмитотическими клетками – печени, поджелудочной железе, а также, в респиратоныхотделах легких, в стволовых клетках предстательной железы;

в) не обнаруживается теломераза в мозгу и в мышечных тканях, где большинство составляют постмитотические клетки.

Т.о., теломераза имеется во многих из тех соматических клеток, которые способны к делениям.

1.2. КОРОТКИЕ ТЕЛОМЕРЫ И РАЗВИТИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Существует множество доказательств того, что укорочение теломер ассоциировано с развитием рака и, возможно, является предрасполагающим фактором для развития ряда онкологических заболеваний. Примером тому служат врожденные заболевания, в основе которых лежит первичная дисфункция теломеразы и, в частности, врожденный дискератоз. Врожденный дискератоз был первым идентифицированным у человека генетическим заболеванием, причиной которого является нарушение системы поддержания длины теломер. Это заболевание характеризуется гиперпигментацией кожи, ороговением эпителия, дистрофией ногтей и прогрессивной апластической анемией. У пациентов с врожденным дискератозом в 1000 раз повышен риск развития рака языка и примерно в 200 раз - риск развития острой миелоидной лейкемии . При апластической анемии, не связанной с дискератозом, для пациентов с наиболее короткими теломерами (при отсутствии мутаций) риск злокачественной трансформации заболевания в миелодисплазию или лейкемию повышен в 4-5 раз.

Наряду с другими изменениями, лишенные теломер концевые участки хромосом выявляются в культурах клеток костного мозга пациентов за годы до появления клинических симптомов злокачественных заболеваний. Так короткие теломеры лейкоцитов являются прогностическим фактором развития рака при синдроме Беретта (метаплазия слизистой оболочки и стриктуры пищевода в результате пищеводного рефлюкса) и язвенном колите .

Сотрудники Инсбрукского медицинского университета наблюдали за 787 участниками итальянского проспективного исследования Bruneck с 1995 по 2005 год. Возраст добровольцев составлял от 40 до 79 лет. В начале исследования у них определили длину теломер в лейкоцитах капиллярной крови. На тот момент у всех участников признаков рака обнаружено не было. За годы исследования у 11,7% добровольцев появилось какое-либо злокачественное новообразование. Рак кожи, кроме меланомы, не учитывался. Средняя длина теломер у пациентов с раком оказалась значительно меньше, чем у остальных участников исследования. После введения поправки на другие факторы риска оказалось, что по сравнению с теми, у кого длина теломер максимальна, добровольцы с самыми короткими теломерами в 3 раза больше рискуют заболеть раком и в 11 раз больше - умереть от него в 10-летний период. У участников исследования со средней длиной теломер риск рака оказался вдвое выше, чем у участников с наиболее длинными теломерами. При этом более короткие теломеры были чаще связаны с наиболее злокачественными опухолями, такими как рак желудка, легких и яичников . В чем же состоит взаимосвязь между существованием коротких теломер в клетке и развитием рака?

1.3. ПРОЦЕССЫ СТАРЕНИЯ И АПОПТОЗА

Одна из основных функций теломер - это защита генетической информации хромосом при делении клеток. Критически короткие теломеры неспособны защитить хромосомы от повреж¬дения при митозе (деление клетки). Их появление является сигналом для выхода клеток из митотического цикла. Критическим укорочением теломеры считается величина 3000-5000 пар нуклеотидов или менее 2 кb. Если этой величины достигает хотя бы одна теломера, то в клетке происходит резкое изменение метаболизма, и в первую очередь нарушение репликации ДНК, которые запускают механизмы клеточного сенесенса (репликативное старение) и апоптоза (гибель, разрушение клетки). Исключением из этого правила являются так называемые «иммортальные» (бессмертные) клетки, к которым относятся половые клетки, стволовые тотипотентные (способные дифференцироваться в любые клетки организма) клетки, а также клетки злокачественных опухолей, способные делиться неограниченное число раз.

В нормальной соматической клетке процесс сенесенса клетки в конечном итоге должен закончиться апоптозом - апофеозом или самоубийством нежизнеспособной клетки. Это генетически запрограммированный процесс, основные моменты которого упрощенно можно представить так: отсутствие теломеры на конце хромосомы останавливает митоз в точках G1 и G2. Остановка митоза в клетках, достигших лимита Хейфлика, по принципу обратной связи вызывает активацию гена р53, ответственного за выработку белка р53, индуцирующего апоптоз. В результате стареющая клетка прекращает свое существование. Старение и апоптоз- два взаимосвязанных процесса, которые служат для человека мощным барьером на пути развития рака. Однако апоптоз может происходить в стареющих клетках не сразу. Период от критического укорочения теломер до гибели клетки может длиться в течение нескольких месяцев и даже лет. Сравнительно небольшая длина теломер у большинства раковых клеток наводит на мысль о том, что они происходят из клеток, достигших предкризисного состояния. Уже известно, что в подавляющем большинстве случаев раковое перерождение происходит тогда, когда клетка не переходит в стадию репликативного старения или в клетке происходит нарушение течения самой стадии репликативного старения.

Профессор Ян Карлседер, и его команда из Инсбрукской лаборатории молекулярной и клеточной биологии считают, что: «Цепь, контролирующая остановку роста в G1-фазе, обычно изменена в раковых клетках, позволяя им делиться, несмотря на укороченные теломеры, что может привести к нестабильности генома, наблюдаемой в злокачественных клетках» . Специалисты Института биологических исследований Дж. Солка в Ла-Ойе (Сан-Диего, США) исследовали молекулярный механизм активации гена р53, который обычно защищает генетический материал клетки и подавляет опухоли, как ключевой фактор при реакции на снятие защиты теломер. Когда клетки теряют функцию p53, гена в центре цепи ДНК, нарушается механизм остановки роста клеток в фазе G1, важном моменте в клеточном цикле для ремонта повреждений ДНК или, если повреждение не может быть восстановлено, ген программирует клетки на уничтожение. Чаще всего, p53 исчезает в раковых клетках из-за мутации гена или деактивации функции белка p53 через инфекции от вызывающих рак вирусов. Клетки без функционального р53 способны делиться с незащищёнными теломерами, несмотря на чрезмерное укорачивание теломер, вплоть до их полного исчезновения, что вызывает нестабильность генома. При нестабильности генома высока вероятность возникновения спонтанных хромосомных аберраций, начиная от количественных изменений и заканчивая структурными аномалиями: транслокациями, инсерциями, делециями и ассоциированными с теломерами концевыми слияниями хромосом. Концевые слияния хромосом происходят за счет того, что сверхкороткие теломеры воспринимаются клеткой, как разрывы хромосом. Такие разрывы “чинятся” путем их соединения, т.е. происходят теломерные слияния. В результате образуются хромосомы, имеющие по две центромеры. При прохождении через митоз дицентрик, с большой вероятностью, образует хромосомный мост, который разрешается случайным разрывом хромосомы. Образуются две клетки: одна с нехваткой генов, другая с лишними копиями и с хромосомным разрывом. Клетка с нехваткой генов обычно погибает, а с лишними копиями и хромосомным разрывом продолжает размножаться. Последовательность событий “слияние-мост- разрыв” многократно повторяется, генерируя на каждом этапе новый генотип, состоящий из базового набора генов и некоторого меняющегося довеска. На каком-то этапе хромосомный разрыв может “залечиться” и превратиться в теломеру. Процесс “слияние-мост-разрыв” приводит к многократному увеличению скорости изменчивости клеток и появлению «дефектных» клеток.

Однако не всякая дефектная клетка сразу становится злокачественной. Раковое перерождение клетки в большинстве случаев многоступенчатый процесс, затрагивающий многочисленные хромосомные перестройки. В клетках опухолей человека подчас находят более 10 мутаций.

Необходимо отметить, что большинство дефектных клеток, в конце концов, погибают от апотоза или уничтожаются клетками иммунной системы. В противном случае была бы слишком высока вероятность того, что все человечество погибло бы от рака. Апоптоз охарактеризовал себя как отличный подавитель роста раковых клеток. Однако у части злокачественных клеток в результате случайных мутаций может активироваться постоянная экспрессия генов теломеразы, которая поддерживает длину теломер на уровне, необходимом и достаточном для их функционирования. Это характерный путь для быстрой пролиферации 85% злокачественных опухолей.

1.4. СТРУКТУРА ТЕЛОМЕРАЗЫ

Структура теломеразы еще не полностью изучена. Дело в том, что содержание фермента в клетке чрезвычайно низкое, имеются большие трудности получения ее компонентов в растворимой форме и в достаточном количестве и др. Но уже точно известны два основных компонента, составляющие коровый комплекс (сердце) теломеразы: это теломеразная обратная транскриптаза - TERT(наиболее важный домен-hTERT каталитическая субъединица) и TER- специальная теломеразная РНК. Предположительно, теломераза содержит и другие структурные комплексы, которые помогают ей работать в клетке: субъединица, отвечающая за поиск и связывание 3’-конца хромосомы (якорная функция), субъединица, ответственная за транслокацию, субъединицы, связывающие продукт реакции (однотяжевую ДНК), белковая субъединица с нуклеазной активностью, которая, по-видимому, отщепляет от 3’-конца теломерной ДНК один за другим несколько нуклеотидов до тех пор, пока на этом конце не окажется последовательность, комплементарная нужному участку матричного сегмента теломеразной РНК и др.

1.5. ФУНКЦИИ ТЕЛОМЕРАЗЫ

Основная и наиболее изученная функция теломеразы - наращивание теломерных районов хромосом, и в частности, 3’-конца хромосомной ДНК. Последние работы показали, что коровый комплекс теломеразы может влиять на рост клеток, их фенотип, независимо от эффекта на длину теломер. Нобелевский лауреат 2009 года Элизабет Блэкберн предложила следующее объяснение наблюдаемым явлениям: теломераза, помимо удлинения концов теломер, проявляет защитные функции на теломере . К настоящему времени появилось уже довольно много работ, свидетельствующих о том, что не столько укорочение теломер приводит к сенессенсу, сколько нарушение их структуры. Тем самым теломераза, не только препятствует укорочению теломер, но и защищает их структуру. Интересен тот факт, что отдельные структурные элементы теломеразы имеют свое функциональное предназначение в клетке. Оказалось, что непосредственно TERT участвует в транскрипции генов «Wnt-?-catenin» сигнального пути, который стимулирует пролиферацию эмбриональных и стволовых клеток. Такая функция TERT представляет собой, по сути, координацию аппарата поддержания теломер в делящихся клетках с помощью теломеразы с экспрессией генов, необходимых для пролиферации.

1.6. АКТИВНОСТЬ ТЕЛОМЕРАЗЫ В НОРМАЛЬНЫХ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТКАХ

Все клетки человека в раннем эмбриогенезе обладают теломеразной активностью, которая по мере развития организма выключается во все большей доле клеток. К моменту рождения в подавляющем большинстве клеток человеческого организма происходит очень надежная репрессия теломеразы за счет подавления экспрессии гена ее каталитической субъединицы (обратной транскриптазы). Исключением являются клетки организма, которым суждено много пролиферировать Они сохраняют ограниченную, временно индуцируемую теломеразную активность. Наличие небольшой теломеразной активности дает возможность пролиферирующим клеткам с течением времени не подвергаться большой изменчивости. У здорового человека активность этого фермента можно выявить на сравнительно низком, но детектируемом уровне в стволовых, половых клетках, в слизистых клетках кишечника, в лимфоцитах периферической крови (ПК) и тимуса (Osterhage J.L., 2009). Установлено, что экспрессия теломеразы в лимфоцитах строго контролируется в течение их развития, дифференцировки и активации . Предполагается, что активность теломеразы усиливается на короткий срок в период интенсивной пролиферации (например, после встречи предшественника В-лимфоцита с антигеном). В результате стимуляции зрелые лимфоциты становятся способны экспрессировать теломеразу на довольно высоком уровне, причем после любой повторной стимуляции экспрессия теломеразы возрастает, но ее уровень уже не достигает уровня ответа на первичный стимул . Ферментативная активность теломеразы возрастает в основном за счет фосфорилирования TERT, вызывающего изменение локализации белка в клетке.

Несмотря на репрессию hTERT, другие составляющие теломеразы, включая теломеразную РНК, образуются в соматических клетках, хотя и в меньших количествах, чем в их “бессмертных” прародителях, но постоянно (или, как говорят, конститутивно). Открытие этого важного факта Дж. Шеем, В. Райтом и их сотрудниками и стало основой для сенсационной работы по преодолению “лимита Хейфлика”. В нормальные соматические клетки были внесены гены теломеразной обратной транскриптазы с помощью специальных векторов, сконструированных из вирусных ДНК. В практике клеточных технологий принято влиять на экспрессию генов через геномы вирусов, с определенными участками ДНК, которые внедряются в клетку-хозяина и быстро там размножаются. Результаты их экспериментов можно суммировать кратко: клетки, в которых теломераза поддерживала длину теломер на уровне, характерном для молодых клеток, продолжали делиться тогда, как контрольные клетки (без теломеразы) дряхлели и умирали.

Известно, что клетки большинства исследованных на сегодня раковых опухолей характеризуются достаточно высокой активностью теломеразы, которая поддерживает длину теломер на постоянном уровне. Этот уровень заметно ниже, чем, например, у эмбриональных клеток, но он достаточен, чтобы обеспечить опухолевым клеткам возможность безграничной пролиферации, что в свою очередь предоставляет им время и, соответственно, возможность изменяться, выживать и захватывать новые ниши в организме. Если бы в процессе канцерогенеза не происходило активации теломеразы, то клетки, в большинстве случаев, не смогли бы дожить до злокачественных стадий, и не было бы абсолютного большинства раковых опухолей. К, сожалению, на сегодняшний день нет объяснения тому факту, что при различных формах рака теломераза может активироваться как на ранних, так и на поздних стадиях. Так, при миелолекозе активность теломеразы определяется на ранних стадиях, а при раке почки или менингеоме активация теломеразы происходит уже в клетках сформировавшейся опухоли.

Существует гипотеза, у которой немало сторонников, предполагающая, что потеря теломеразной активности соматическими клетками современных организмов есть благоприобретенное в процессе эволюции свойство, уберегающее их от злокачественного перерождения. Но этот механизм, по-видимому, не единственный. Было установлено, что в 15% всех опухолей, злокачественные клетки поддерживают длину теломер на должном уровне в отсутствии теломеразы. Таким образом, в этих злокачественных клетках действует другой (не теломеразный, а скорее рекомбинантный) ALT механизм «альтернативного удлинения теломер», (аббревиатура от «Alternative Lengthening of Telomeres»). Во всех ALT- индуцированных опухолях высоко содержание APB - ALT-ассоциированных ядерных белков. APB-структуры хорошо видны при флуоресцентной микроскопии клеток, что использовалось для идентификации ALT- опухолей (так как, у нормальных клеток эти структуры отсутствуют). Инн Чанг и Карстен Риппе из Онкологического центра Германии в ходе совместного исследования с Генрихом Леонардом из Мюнхенского университета Людвига- Максимилиана применили новый подход к изучению APB. Им удалось искусственно создать APB-белки в живых клетках, «привязав» к теломерам белки промиелоцитарной лейкемии (promyeloeytie leukaemia) - PML. Таким образом, ученым удалось впервые доказать, что APB удлиняют теломеры, тем самым продлевая жизнь раковых клеток без теломеразы .

Однако сама по себе активация теломеразы в нормальных клетках не приводит к раковому перерождению.

В опытах Дж. Шеея, В. Райта (1998), Bodnar (1997), White (2000), Hannon et al. (1999; 2000), Franzese et al. (2001), and Yudoh et al. (2001) активность теломеразы обычно увеличивалась благодаря сверхэкспрессии hTRT или экспрессии белков, которые являются промежуточными компонентами теломеразы . Их результаты не выявили каких-либо нарушений в регуляции размножения или озлокачествления теломеризованых клеток. Более того, в последнее время появились данные о том, что, просто активации теломеразы недостаточно для иммортализации разных клонов клеток. В работах профессора Кионо с соавторами, введение каталитического компонента теломеразы hTERT или теломеразной активности с помощью онкобелка вируса папилломы человека E7 в кератиноциты или клетки эпителия человека не приводило к их полной иммортализации. Она наступала лишь при дополнительном торможении определенных онкогенов. Причем, для разных типов клеток требуется, по-видимому, инактивация разных супрессоров [ Wynford-Thomas, et all. 1997 ]. Так, в человеческих кератиноцитах и эпителиоцитах молочной железы иммортализация наблюдается при трансдукции TERT и одновременной инактивации белков либо pRb , либо p16INK4a , тогда как элиминация р53 или p19ARF не вызывает такого эффекта [ Kiyono, et all. 1998]

Эти научные факты еще раз подчеркивают, что экзогенная стимуляция активности теломеразы не вызывает в нормальных клетках ракового перерождения, и что особенно важно изолированная экспрессия гена теломеразы не ведет к иммортализации раковых клеток.

1.7. ИНГИБИРОВАНИЕ ТЕЛОМЕРАЗЫ КАК МЕТОД БОРЬБЫ С РАКОМ

Выше уже говорилось о том, что активность теломеразы повышена во многих злокачественных клетках и клеточных линиях. Это позволило искать пути борьбы с раковыми клетками через ингибирование теломеразы. Пока большинство работ связано с испытанием ингибиторов обратных транскриптаз (каталитических субъединиц теломераз). Однако проведенные исследования по эффективности и безопасности данного класса препаратов неоднозначны. По мнению профессора Егорова Е.Е., антираковая терапия с помощью подавления теломеразы является малоэффективной, потому, что в большинстве случаев, реактивация теломеразы при канцерогенезе происходит в процессе выхода клеток из состояния кризиса, когда наблюдается многократное повышение генетической изменчивости. Поскольку эти клетки попали в состояние кризиса, то в них разрушены или нейтрализованы механизмы репликативного старения. Поэтому подавление теломеразы в опухолевых клетках человека возвращает их в состояние кризиса, но не вызывает репликативного старения и следующего за ним апоптоза. А это значит, что снова будет происходить чрезмерное увеличение генетической нестабильности. В отличие от кризиса в процессе становления опухоли, этот кризис будет захватывать существенно большее число клеток. Эффект после подавления теломеразы наступает с задержкой, необходимой для укорачивания теломер вследствие недорепликации. Время этой задержки составляет десятки удвоений популяции, что равноценно десяткам дней. Поэтому, несмотря на то, что большинство клеток все же будет погибать, довольно быстро возникнут клетки, устойчивые к предложенной терапии. Кроме того, проблема данного класса препаратов состоит в их выраженной токсичности для нормальных клеток. И потому более перспективными являются работы, в которых описано избирательное подавление теломеразной РНК, так как действие искомого ингибитора должно быть направлено именно на теломеразную ДНК-синтезирующую активность .

Несомненно, что изучение путей ингибирования теломеразы актуально для снижения смертности от рака, однако изучение путей активации теломеразы представляется не менее важным направлением для профилактики рака, особенно у лиц пожилого возраста.

2. АКТИВАТОР ТЕЛОМЕРАЗЫ ТА-65 И КАНЦЕРОГЕНЕЗ

В процессе старения человека происходит гибель клеток организма, которая не может быть восполнена регенерацией. Со временем потеря клеток приводит к ослаблению функций органов и тканей, уменьшению их надежности, развитию болезней, связанных со старением, и в итоге к гибели организма. По данным Американского общества рака, 78% всех случаев рака диагностируют у лиц старше пятидесяти семи лет. Риск возникновения рака возникает тогда, когда более выражены признаки клеточного старения, что наиболее характерно для пожилых людей. Современный образ жизни, стресс, злоупотребление лекарствами приводят к недостатку отдельных теломеразных компонентов, и к более раннему фенотипическому старению с потерей функции на клеточном и системном уровне. Этот факт заставил исследователей искать пути продления жизни клетки через активацию теломеразы.

На сегодняшний день единственным биологическим комплексом с доказанным эффектом снижения процента критически коротких теломер в клетке, является ТА-65. Его действие направлено на индукцию активности теломеразы, которая способствует добавлению теломерных повторов, прежде всего, к коротким теломерам, тем самым омолаживая стареющие клетки и наделяя их способностью пролиферировать.

Потенциальный терапевтический эффект ТА-65 направлен на увеличение активности теломеразы, прежде всего, в стволовых клетках, клетках костного мозга, стромальных клетках костного мозга, молодых фибробластах кожи, предшественниках инсулоцитов, нейросферических клетках, адренокортикальных клетках, мышечных, остеопластических, ретинальных пигментированных эпителиалиальных клетках, клетках иммунной системы, включая клетки лимфоидного, миелоидного и эритроидного ростков, таких как В- и Т- лимфоциты, моноциты, циркулирующие и специализированные тканевые макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, NK-клетки и их соответствующие предшественники. В этой связи основными показаниями для использования ТА-65 могут быть: обусловленные стрессом и возрастом нарушения иммунной системы, включая нарушение обновления тканей, которое происходит при естественном старении, раке, лечении рака, острых или хронических инфекциях или при генетических нарушениях, вызывающих ускоренную гибель клеток, апластических анемиях и других дегенеративных заболеваниях. Использование ТА-65 для профилактики рака выглядит на первый взгляд парадоксально. Каким же образом, активация теломеразы может предотвратить раковое перерождение клеток. Это происходит, во-первых, потому что за счет омоложения снижается вероятность хромосомных перестроек в клетках, а во-вторых, потому что теломераза может увеличить продолжительность жизни иммунных клеток, улучшив их способность находить и уничтожать раковые клетки. Ранее уже указывалось, что активация теломеразы «генетическим способом» в нормальных клетках приводит к их омоложению без признаков озлокачествления. Научная работа исследователей из Испанского Национального центра по изучению рака продемонстрировала, что TA-65 обладает подобным действием у мышей. В результате исследования были доказаны эффекты ТА-65 по удлинению коротких теломер, и улучшению здоровья старых мышей, включая состояния толерантности к глюкозе, остеопороза и дряблости кожи, без увеличения заболеваемости раком. Еще одно исследование на людях, известное под названием «Протокол Патона» показало, что у пациентов, использующих ТА-65 в течение года, как составляющий компонент программы омоложения не выявило не одного нового случая рака.

В одной из научных работ профессора иммунологии калифорнийского университета, занимающегося проблемами старения и ВИЧ-инфекции Риты Эфрос с соавторами проводилось исследование влияния молекулы ТАТ-2 на функции Т- и В-лимфоцитов. ТАТ-2 по химической структуре представляет собой циклоастрогенол. Аналогичная молекула входит в состав ТА-65. Исследование позволило сделать следующее заключение о безопасности ТАТ-2: «Во всех проведенных на сегодняшний день исследованиях в естественных условиях, не было получено никаких доказательств, что TAT2 способствовало потере контроля роста и преобразования. Например, TAT2 не приводит к какому-либо значительному увеличению конститутивной активности теломеразы в линии Jurkat Т клеток опухоли Supplemental. Кроме того, хроническое воздействие TAT2 не изменяет скорость EBV трансформации нормальных В-лимфоцитов в культуре клеток Важно отметить, что наблюдаемые эффекты регулирования теломеразы являются краткосрочными и обратимым. Удаление TAT2 из клеток возвращает уровни теломеразы к исходным в течение нескольких дней без каких-либо последствий для жизнеспособности клеток.»

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все вышесказанное можно обобщить в следующих выводах:

1. Существует тесная взаимосвязь между существованием коротких теломер в клетке и развитием опухолевого процесса. Свидетельствами тому служат заболевания, при которых отмечаются короткие теломеры: врожденный дискератоз, апластическая анемия, синдром Баретта др.

2. Наличие критически коротких теломер в клетке - признак ее старения и нестабильности. В этот период велика возможность перехода клетки в кризисное состояние, при котором высок риск возникновения хромосомных мутаций, приводящих к развитию рака.

3. Теломераза препятствует укорочению теломер, защищает их структуру. Недостаток теломеразы в активно пролиферирующих клетках (стволовых клетках, клетках костного мозга, стромальных клетках костного мозга, молодых фибробластах кожи, предшественниках инсулоцитов, нейросферических клетках, адренокортикальных клетках, мышечных, остеопластических, ретинальных пигментированных эпителиалиальных клетках, клетках иммунной системы, включая клетки лимфоидного, миелоидного и эритроидного ростков, таких как В- и Т- лимфоциты, моноциты, циркулирующие и специализированные тканевые макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) ведет к нарушению их функционирования и к быстрому старению.

4. Малигнизация клетки - сложный многоступенчатый процесс, при котором происходят множественные мутации генетического материала клетки.

5. Для иммортализации злокачественного клона не достаточно экспрессии (активации) гена теломеразы, необходимо еще «отключение» определенных сигнальных механизмов, которые предохраняют клетку от перерождения.

6. Сама по себе теломераза не является онкогеном. Изолированная активация теломеразы за счет генетических манипуляций с геном теломеразы, а также за счет фармакологической стимуляции ТА-65 не приводит к малигнизации клетки. Этот факт доказан множеством научных и экспериментальных работ.

7. ТА-65 способствует профилактике ракового перерождения за счет щадящей активации теломеразы и снижения процента коротких теломер. При этом снижается вероятность хромосомных перестроек в клетках, увеличивается продолжительность жизни иммунных клеток, улучшается их способность находить и уничтожать раковые клетки.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА:

1. Blackburn, E.H. (2005) FEBS Lett.,579, 859-862.
2. Билибин Д.П роль апоптоза в патологии. Москва 2003
3. Bodnar, A.G. et al., «Extension of life-span by introduction of telomerase into normal human cells», Science279 (5349): 349-52 (Jan. 16, 1998);
4. Chung, I., Leonhardt, H., and Rippe, K. De novo assembly of a PML nuclear subcompartment occurs via multiple pathways and induces telomere elongation. Journal of Cell Science 124, 2011 3603-3618
5. Chiu, C.P. et al., «Replicative senescence and cell immortality: the role of telomeres and telomerase» Proc.Soc. Exp. Biol. Med. 214 (2): 99-106 (Feb. 1997);
6. Егоров Е.Е. Роль теломер и теломеразы в процессах клеточного старения и канцерогенеза.\автореферат докторской диссертации. Москва 2003 с300
7. Fujimoto, R. et al., «Expression of telomerase components in oral keratinocytes and squamous cell carcinomas»,Oral Oncology 37 (2): 132-40 (Feb. 2001);
8. Harle-Bachor, C. et al., «Telomerase activity in the regenerative basal layer of the epidermis inhuman skin and inimmortal and carcinoma-derived skin keratinocytes», Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (13): 6476-81 (Jun. 25, 1996);
9. Harley, C.B. et al., «Telomeres shorten during ageing of human fi broblasts», Nature 345 (6274): 458-60 (May 31, 1990);
10. Harley, C.B. et al., «Telomerase, cell immortality, and cancer», Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 59:307-15 (1994);
11. Harley, C.B. et al., «Telomeres and telomerase in aging and cancer», Curr. Opin. Genet. Dev. 5 (2): 249-55 (Apr. 1995);
12. Harley, C.B. et al., «Telomerase and cancer», Inzportarzt. Adv. Oncol. 57-67 (1996);
13. Harley, C.B., «Telomerase is not an oncogene», Oncogene 21: 494-502 (2002);
14. Hannon, G.J. and Beach, D.H., «Increasing proliferative capacity and preventing replicative senescence by increasing telomerase activity and inhibiting pathways inhibiting cell roliferation)), PCT Int. Appl. Pubn. No.WO 2000/031238 (June 2000);
15. Kiyono, T., Foster, S.A., Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway, D.A., and Klingelhutz, A.J. / Both Rb/p16INK4a inactivation and telomerase activity are required to immortalize human epithelial cells.(1998) Nature, 396, 84-88.
16. Liu, K., Hodes, R.J., Weng, N. (2001)J. Immunol., 166, 4826-4830.
17. Mitchell, J.R., Wood, E., Collins, K. (1999) Nature, 402, 551-555.
18. Osterhage JL, Friedman KL. J Biol Chem. Chromosome end maintenance by telomerase.2009 Jun 12;284(24):16061-5. doi: 10.1074/jbc.R900011200. Epub 2009 Mar 12.
19. Verdun, R.E., Crabbe, L., Haggblom, C. and Karlseder, J. (2005) Functional human telomeres are recognized as DNA damage in G2 of the cell cycle. Mol Cell 20:551-561. Yudoh, K. et al., «Reconstituting telomerase activity using the telomerase catalytic subunit prevents the telomereshorting and replicative senescence in human osteoblasts», J. Bosle and Mineral Res. 16 (8): 1453-1464 (2001).
20. White, M.A., «Assembly of telomerase components and chaperonins and methods and compositions forinhibiting or stimulating telomerase assembly», PCT Int. Appl. Pubn. No. WO 2000/08135 (Feb. 2000);
21. Willeit P et.all, Telomere Length and Risk of Incident Cancer and Cancer Mortality, JAMA. 2010; 304(1):69-75.
22. Steven Russell Fauce,* Beth D. Jamieson,† Allison C. Chin,2,‡ Ronald T. Mitsuyasu,† Stan T. Parish,* Hwee L. Ng,† Christina M. Ramirez Kitchen,§ Otto O. Yang,† Calvin B. Harley,‡ and Rita B. Effros3,* Telomerase-Based Pharmacologic Enhancement of Antiviral Function of Human CD8+ T Lymphocytes The Journal of Immunology November 15, 2008 vol. 181 no. 10 7400-7406

Нашла самое главное, что я искала в тему теломер.
Напомним, что есть теломеры.

В результате исследований удалось доказать благотворное влияние на длину теломер следующих питательных веществ:

Витамин B12 Цинк Витамин D

Oмега-3 Витамин К Витамина E

Ниже будет представлен их анализ, а также даны несколько добавочных рекомендаций, относящихся к потреблению продуктов с высоким содержанием указанных веществ, способствующих удлинению теломер.
Естественно, что эффект от употребления представленных ниже продуктов, в силу особенностей каждого отдельно взятого человеческого организма, не может быть абсолютным для 100% населения. Однако в изложенном перечне представлены продукты, благотворный эффект которых на человеческий организм достаточно изучен и научно доказан.
В презентуемом ниже списке собраны 12 лучших питательных веществ, замедляющих процесс старения, в дополнение к которым приведены 2 основные стратегии, не предполагающие дополнительного потребления биодобавок и мультивитаминных комплексов. Все они способны радикально повлиять на жизнь каждого человека и защитить теломеры.

Перечень 12-ти питательных веществ изложен в порядке уменьшения важности оных.

Лично я ежедневно потребляю продукты из первых 6 пунктов плюс дополнительно повышаю содержание витамина D посредством принятия солнечных ванн.

Витамин D
В исследовании с участием более чем 2,000 представительниц слабого пола было установлено следующее: ДНК женщин с большим уровнем витамина D оказались менее подвержены старению. Также была доказана прямая зависимость длины теломер от концентрации в организме витамина D. Кроме того, исследователи не преминули отметить то обстоятельство, что женщины с большей концентрацией витамина D оказались более уравновешенными и менее раздражительными. Всё это, по мнению учёных, указывает на то, что люди с большим уровнем витамина D стареют медленнее по сравнению с людьми, «обделёнными» данным элементом.Длина теломер лейкоцитов (англ. LTL) - это лучший предсказатель болезней, ускоряющих наступление старости. Дело в том, что по мере старения организма LTL становится всё более короткой, а при хронических воспалениях уменьшение длины теломер происходит ещё быстрее. Причина этого кроется в ответе организма на воспалительные процессы путём увеличения объёма лейкоцитов. Уровень витамина D с возрастом также уменьшается, в то время как концентрация C-реактивного белка (C-reactive protein, сокр. CRP) при воспалении возрастает. Этот «двойной удар» увеличивает общий риск развития таких аутоиммунных заболеваний как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и др.Витамин D, со своей стороны, является мощным ингибитором, замедляющим воспалительные процессы. Результатом этого является уменьшение объёма лейкоцитов и формирование положительной реакции в цепи, защищающей организм от множества болезней, и, как следствие, - от преждевременного старения.Учёные установили, что субпопуляции лейкоцитов (англ. lymphocyte subsets) располагают рецепторами для активной формы витамина D (D3), позволяющими витамину напрямую воздействовать на эти клетки. В частности, дефекты рецепторов витамина D способствуют развитию рахита и других аутоимунных болезней, тогда как физиологическая обеспеченность организма витамином D увеличивает противораковый иммунитет (посредством уменьшения выживаемости раковых клеток). Данный эффект «привязан» к иммуномодулирующей активности рецептора витамина D и его производных (агонистов). Эти данные фундаментальных исследований в области клеточной биологии подтверждены доказательной медициной.
Солнечные ванны являются самым благоприятным способом оптимизации уровня витамина D в организме. Я в полной мере осознаю, что у многих современных людей отсутствует возможность регулярно загорать, но с моей стороны было бы непростительной небрежностью не акцентировать внимание на том, что получение витамина D от солнца в разы предпочтительнее насыщения организма витамином D путём приёма различных пищевых добавок.
Астаксантин (производная микроводорослей Pluvialis Haematoccous)
В исследовании об использовании мультивитаминов, проведённом в 2009 году, была выявлена взаимосвязь между длиной теломер и использованием антиоксидантных формул. Согласно авторам, теломеры особенно уязвимы перед окислительным (оксидативным) стрессом (англ. oxidative stress). Кроме того, наличие в организме воспалительных процессов существенно увеличивает степень повреждения клеток под воздействием оксидативного стресса и приводит к уменьшению активности теломеразы - фермента, ответственного за поддержание длины теломер.Астаксантин - один из самых мощных антиоксидантов с сильными противовоспалительными свойствами и способностями к защите ДНК. Исследование доказало, что это вещество обеспечивает надёжную защиту ДНК даже от радиации, вызываемой смертоносным гамма-излучением. Антаксантин обладает рядом уникальных характеристик, отсутствующих у прочих антиоксидантов.В частности, астаксантин мощнее всех известных антиоксидантов-каротиноидов по части уничтожения свободных радикалов: он в 65 раз мощнее витамина C, в 54 раза эффективнее бета-каротина и в 14 раз сильнее витамина E VI. Кроме того, эффективность астаксантина в «тушении» синглетного кислорода (англ. singlet oxygen) в 550 раз превышает возможности витамина Е и в 11 раз - эффективность бета-каротина в нейтрализации данной разновидности окисления.Астаксантин способен преодолевать гемато-энцефалический (между кровеносной и центральной нервной системами) и гемато-ретинальный (сетчатки) барьеры, благодаря чему обеспечивается противовоспалительная и антиоксидантная защита глаз, мозга и центральной нервной системы.
Еще одной особенностью, отличающей астаксантин от других каротиноидов, является его неспособность функционировать в качестве про-окислителя (рro-oxidant). Другие антиоксиданты в случае повышенной концентрации в тканях могут выступать в качестве про-окислителей (т.е вызывать ещё большее окисление). Именно по этой причине не рекомендуется употреблять слишком много антиоксидантов (вроде бета-каротина). Астаксантин, со своей стороны, даже при значительной концентрации в организме, не способен выступать в качестве про-оксиданта, что делает его чрезвычайно полезным.
И, наконец, едва ли не главным его свойством является уникальная способность защищать клетку целиком (в отличие от других антиоксидантов, обеспечивающих защиту лишь отдельных частей клетки). Эта особенность проистекает из физических характеристик астаксантина, позволяющих ему находиться внутри клеточной мембраны, защищая также внутреннюю часть клетки.
Убихинон (CoQ10)
Коензима Q10 (CoQ10) - пятая по популярности биодобавка в Соединенных Штатах, которую предпочитают 53% американцев (данные опроса 2010 г., проведённого ConsumerLab.com). Согласно статистическим данным, каждый четвёртый американец старше 45 лет принимает статины (англ. statins или HMG-CoA reductase inhibitors) - лекарства, тормозящие в печени биосинтез холестерина, в дополнение к которым необходимо принимать эту коэнзиму.CoQ10 используется каждой клеткой человеческого тела, именно поэтому название данного элемента («ubiquinone») переводится как «присутствующий везде» или «вездесущный» (англ. omnipresent).Для того, чтобы питательные вещества для производства клеточной энергии и уменьшения основных признаков старения приносили должный эффект, человеческий организм должен преобразовать убихинон в редуцированную форму, которая называется убихинол (ubiquinol).Человеческий организм до 25-летнего возраста способен превращать окисленную форму CoQ10 в редуцированную, однако с возрастом эта способность постепенно уменьшается. Преждевременное старение является главным побочным эффектом, демонстрирующим уменьшение количества CoQ10 - витамина, перерабатывающего антиоксиданты подобно витаминам C и E. Кроме того, недостаток CoQ10 наносит значительный ущерб ДНК. В свете того, что коэнзима Q10 оказывает благотворный эффект на здоровье сердца и мускульные функции, её истощение приводит к быстрой утомляемости, мускульной слабости, болям и сердечной недостаточности.
Д-р Стефан Синатра (Stephen Sinatra) в одном из интервью рассказывал об эксперименте, проведённом в середине 1990-х годов на крысах преклонного возраста (в среднем эти грызуны живут 2 года). Животные, получавшие CoQ10 в конце жизни, были более энергичными и отличались повышенным аппетитом по сравнению со своими сородичами, лишёнными CoQ10. Исходя из результатов данного эксперимента, учёные пришли к выводу, что эта коэнзима обладает мощным эффектом анти-старения в том смысле, что позволяет поддерживать молодость до конца жизни. Однако в контексте увеличения продолжительности жизни эффект от приёма CoQ10 является незначительным.
Др. Синатра позднее провёл собственное исследование, по результатам которого констатировал приток энергии и сил как у молодых, так и у старых мышей, в пищу которых добавляли CoQ10. Самые старые мыши проходили через лабиринты быстрее, отличались лучшей памятью и большей двигательной активностью по сравнению со своими ровесниками, не получавшими CoQ10.
Всё это может свидетельствовать в пользу того, что коэнзима Q10 существенно улучшает качество жизни и минимально увеличивает её продолжительность.
Кисломолочные продукты / пробиотики
Общеизвестно, что потребление в пищу значительного количества обработанных химикатами продуктов питания отрицательно сказывается на продолжительности жизни. Несмотря на это, 90% денег, потраченных американцами на еду, приходятся именно на эти продукты. Все они - от замороженной еды до приправ и аперитивов - содержат кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, являющийся главным источником калорий в США. Учёным удалось доказать прямое влияние обработанных продуктов на появление у будущих поколений значительных генетических изменений (вплоть до серьёзных мутаций), однако даже этот факт не останавливает американцев.Основная проблема состоит в том, что «перегруженные» химией и искусственными подсластителями продукты активно разрушают кишечную микрофлору, ответственную за защиту иммунной системы. Антибиотики, стресс, вода с содержанием хлора, искусственные подсластители и прочие негативные факторы приводят к уменьшению количества пробиотиков (полезных бактерий) в кишечнике, что способствует преждевременному старению и возникновению болезней.Источниками пробиотиков могут служить как ферментированные продукты, так и биодобавки. Первый вариант является более предпочтительным, поскольку ферментированная пища (особенно овощи) содержит значительно больше (вплоть до 100 раз) полезных бактерий.
Масло криля
По мнению д-ра Ричарда Харриса (Richard Harris), люди, у которых показатель жирных кислот омега-3 составляет менее 4%, стареют значительно быстрее тех, у кого указанный показатель превышает 8 процентов. Следовательно, количество omega-3 также влияет на процесс старения.Исследования д-ра Харриса (главного специалиста США по части omega-3) показали, что данные жиры непосредственно влияют на активизацию теломеразы, которая, повторим, способна предотвращать укорачивание теломер.Хотя исследование, о котором идёт речь, является предварительным, я позволю себе предположить, что увеличение жирных кислот омега-3 до более чем 8-процентного уровня является прекрасной стратегией для замедления процесса старения (измерением уровня жирных кислот омега-3 в США занимается Лаборатория диагностики здоровья (Health Diagnostic Laboratory) в г. Ричмонд, штат Вирджиния.Главным источником жирных кислот омега-3 является масло криля, обладающее серией значительных преимуществ перед другими источниками омега-3 (такими как жир холодноводных морских рыб). Кроме того, добавки на основе рыбьего жира несут в себе высокий риск окисления (прогоркания) жира. Д-р. Руди Моерк (Rudi Moerck) указывал на этот нюанс в одном из интервью.
Масло криля также содержит астаксантин натурального происхождения, благодаря чему оно почти в 200 раз устойчивее к окислению, нежели рыбий жир.
В соответствии с исследованием д-ра Харриса, содержание омега-3 в грамме масла криля на 25-50% превышает аналогичный показатель в рыбьем жире. И, наконец, масло криля значительно быстрее абсорбируется организмом.
Витамин K
Витамин K является почти таким же важным, как и витамин D, гласят результаты последних исследований. Несмотря на то, что большинство людей получает достаточное количество витамина K из повседневного рациона, этого недостаточно для поддержания адекватного уровня свертываемости крови и защиты от возможных проблем со здоровьем.В частности, исследования последних лет доказали способность витамина К2 противодействовать появлению рака простаты - главного ракового заболевания среди мужского населения США. В результате изучения данного витамина также удалось установить его преимущества по части улучшения «сердечного» здоровья.Благотворный эффект витамина К2 был впервые доказан в 2004 году (исследование в Роттердаме). В результате последующих опытов удалось установить, что люди, потребляющие 45 микрограмм (мкг) витамина K2 ежедневно, живут в среднем на 7 лет дольше по сравнению с теми, чья дневная норма К2 не превышает 12 мкг.В ходе ещё одного исследования (Prospect Stud), специалисты наблюдали 16.000 добровольцев в течение 10 лет. В результате учёные обнаружили, что дополнительные 10 мкг витамина K2 в ежедневном рационе снижают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний на 9 процентов.
Витамин K2 присутствует в кисломолочных продуктах (особенно в сыре) и японской натто - пище, являющейся настоящим кладезем K2.
Магний
По данным исследования, опубликованного в октябрьском номере «Journal of Nutritional» за 2011г., магний также играет одну из ключевых ролей в репликации ДНК и синтезе РНК; «пищевой» магний, со своей стороны, оказал положительное влияние на увеличение длины теломер у женщин.Другие исследования показали, что долгосрочный дефицит этого элемента приводит к укорочению теломер в клетках крыс. Это даёт основание полагать, что отсутствие ионов магния оказывают негативное воздействие на целостность генома. Кроме того, дефицит магния может привести к негативным изменениям в хромосомах и снизить способности организма восстанавливать поврежденные ДНК.Авторы эксперимента пришли к следующему заключению: «гипотеза о том, что … магний влияет на длину теломер, является полностью обоснованной, поскольку магний обеспечивает целостность и исправляет дефекты ДНК, а также способен эффективно противостоять оксидативному стрессу и воспалительным процессам.»
Полифенолы
Полифенолы - это мощные антиоксиданты, содержащиеся в продуктах питания растительного происхождения, многие из которых способны замедлять процесс старения и противостоять некоторым заболеваниям. Ниже приведён перечень продуктов с самыми сильными антиоксидантными свойствами.

Виноград (Resveratrol).

Две дополнительные стратегии здорового образа жизни, влияющие на длину теломер.

Правильное питание «ответственно» примерно за 80% благ, проистекающих от здорового образа жизни (одной из составных частей которого являются голодание). Остальные 20% приходится на физические упражнения, которые также препятствуют сокращению длины теломер.

Физические упражнения.

Недавнее исследование (PLoS One, май 2010) женщин, страдающих от хронического стресса в период постменопаузы, показало, что «энергичная физическая активность … защищает людей, находящихся в состоянии стресса, оказывая влияние на длину теломер (TL)». Это значит, что у женщин, игнорирующих физические упражнения, повышение уровня стресса на 1 пункт увеличивает вероятность сокращения длины теломер на 15% (изменение уровня стресса проводится по Шкале восприятия стресса PSS-10 (англ. PERCEIVED STRESS SCALE). В то же время стрессовое состояние у физически активных женщин никак не отразилось на длине теломер.Высокая интенсивность физических упражнений оказалась весьма действенным инструментом уменьшения сокращения длины теломер и, как следствие, - замедления процесса старения.

Грета Блэкберн (Greta Blackburn) в своей книге «Возраст бессмертия…» («The Immortality Edge: Realize the Secrets of Your Telomeres for a Longer, Healthier Life») представила подробный отчёт о том, как физические упражнения высокой интенсивности препятствуют сокращению длины теломер.

Периодическое голодание

Предыдущие исследования показали, что возможность продления жизни за счет снижения потребления калорий действительно существует. Проблема состоит в том, что большинство людей не понимает, как правильно нужно голодать (ведь для того, чтобы оставаться здоровым, следует сокращать лишь некоторые виды калорий - углеводы).

Исследование, проведённое профессором Синтией Кенйон (Cynthia Jane Kenyon), доказало, что уменьшение количества углеводов приводит к активизации генов, управляющих молодостью и долголетием.

Одним из самых действенных способов ограничения таких калорий является периодическое голодание (в частности, прекращение потребления сахара и зерновых).

Получить доступ к кодам «молодости»? Не проблема! Если только мы готовы к «странностям», парадоксальностям и (о, ужас!) - к неадекватностям нашего супер тела.

Странность начинается, когда мы узнаем, что вообще-то поиску и осознанию кодов «молодости» мешают наши когнитивные поломки.

Нейробиологи успокаивают: «С этой странностью можно справиться, если относиться к себе с самоиронией. Наше супер тело на уровне мозга частенько ведет себя «не супер». Мозг бунтует против объективной реальности и новизны. Но с этим можно работать!».

Не так давно в англоязычном сегменте интернета появилась «бомба». Ученые представили огромный список наших когнитивных искажений, или, проще, - поломок.

Как принять такое откровение: нас часто посещает иллюзия, что какие-то вещи мы делаем очень правильно и логически, а на самом деле - все наоборот? А ведь подобное восприятие проявляется во всех сферах жизни. Собственно, оно сильно усложняет нам доступ к кодам «молодости». Ученые представляют доказанные факты, а мы - не воспринимаем. Но вот, наконец, восприняли: «Ура! Оказывается, омоложение на клеточном уровне - в наших руках!». И через пять минут - забыли. Новое знание рассеялось - его «проглотила» когнитивная поломка!

«Расстраиваться не стоит, это - поправимо! Во-первых, надо принять тот факт, что мозг иногда искажает объективную реальность, а во-вторых, - не бояться знакомиться с этими искажениями. Чем больше мы о них знаем, тем больше они теряют свою силу», - успокаивают нас нейробиологи.

О главных кодах «молодости» необходимо говорить по-разному, и почаще. Это не совсем простая информация. А любую сложность мозг «не любит», потому что на ее освоение и запоминание он вынужден тратить энергию. Поэтому он всячески увиливает от этого, вытесняя из памяти то, что мы хотим себе вложить.

Один из главных кодов «молодости» - теломеры . Что такое теломеры ? Нет, это не что-то, меряющее тело! Это - концевой участок ДНК, или, другими словами, - концевые участки хромосом. Наш организм состоит из клеток, которые способны делиться, создавая свои собственные копии. На первый взгляд, кажется, что если клетки постоянно обновляются, то организм может жить вечно. Но это невозможно. Самая важная часть клетки - это хромосомы, в них хранится информация о клетке. При делении клетки, хромосомы тоже делятся, создавая копию всей необходимой информации. На кончиках хромосом и находятся теломеры.

Теломеры под микроскопом - подсвеченные участки

Наше старение начинается тогда, когда теломеры начинают укорачиваться. Затормозить старение означает - не дать им укорачиваться в «естественном» ритме. Остановить полностью процесс укорачивания теломер - невозможно, а приостановить - вполне! И это уже очень великое достижение в нашей наладке «вечной молодости».

Почему нельзя полностью прекратить уменьшение теломер? Потому что этот процесс заложен самой программой жизни. Чтобы наша жизнь продолжалась, клетки должны делиться. За всю нашу жизнь каждая клетка делится около 50 раз. Это граница жизни! С каждым делением клетки теломеры укорачиваются. Укорачивание теломер - и есть самый точный маркер старения. Если врач, не знающий нашего возраста и внешности, посмотрит в лаборатории наши теломеры , он точно определит наш возраст. Значит:

• Первая (неустранимая) причина укорачивания теломер - само время нашего пребывания на земле.
• Вторая (устранимая) причина укорачивания теломер - стресс.
• Третья (устранимая) причина укорачивания теломер - нездоровая еда.

Две причины укорачивания теломер , которые мы можем контролировать - это уже очень много для достижения феерических результатов. Вот они - те самые 20-25 лишних лет взрослой свежести, которые мы можем вполне себе позволить.

Еще недавно ученые считалось, что теломеры укорачиваются необратимо - и их ничем не нарастить. А большинство из нас вообще ничего не знали о теломерах - «стрессовали», ели «старящую» еду, и, как итог, безнадежно «сжигали» свои теломеры.

Сейчас это уже не так. Оказывается, размер теломеров можно отчасти нарастить обратно. За доказательство этого «таинственного» свойства теломеров в 2009 году была вручена Нобелевская премия американским ученым Элизабет Блекберн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку . В нашем супертеле есть фермент - теломераза, который, собственно, и удлиняет наши теломеры. Теперь теломеразу можно воспринимать как омолаживающий «крем», производимый нашим супертелом. Именно он обеспечивает «сверхдорогой» эффект «молодость изнутри». Работа этого «крема» усиливается в разы, если мы умеем управлять стрессом и переходим на омолаживающую еду.

Как Лиз Джонс нарастила свои теломеры

Известная журналистка Лиз Джонс поделилась своей историей, как за каких-то пару лет постарела на целое десятилетие. «Никогда, никогда, никогда не повторяйте мою ошибку!», - обращается к нам Лиз. Лиз (полное имя - Элизабет Энн Джонс) -британская журналистка, русская версия Ксюши Собчак в «разбавленном виде».

Она работала в «The Sunday Times» и «Evening Standard», была редактором «Marie Claire». Сейчас ведет колонки в «Daily Mail» и «The Mail on Sunday», пишет для «High Life Magazine». Несколько лет назад Лиз была отмечена призом «Обозреватель года».

Лиз увлеченно читают, следят за ее жизнью, любят и ненавидят, считают талантливым журналистом, но сложным человеком. Она пишет о несправедливостях мира, о модной индустрии, о бедных животных, о разноплановых социальных проблемах, со знанием дела выводила на «чистую воду» Ким Кардашьян и Викторию Бекхэм .

О том, что Лиз заботят вопросы «вечной молодости», никто и подумать не мог! Итак, Джонс заговорила о старении, о том, как она в одночасье была накрыта «волной старения», и как она эту волну «отразила». На то время Лиз исполнилось 57-лет. Она вела яркий образ жизни: востребованность на всех фронтах, масса читателей, награды, «планов громадье». При таком раскладе старение казалось чистой абстракцией. Ее все устраивало, и даже не портящаяся внешность. Декоративная косметика и детский взгляд на мир - ее главные инструменты омоложения в то время.

Но в какой-то момент все пошло не так. Лиз развелась с мужем. Ей захотелось интеллектуальной романтики - перебраться из Лондона в маленький городок и писать книги среди пасторальных холмов. Взяв крупный кредит, Лиз приобрела огромный дом с участком земли. Но вскоре дом показался слишком большим и неуютным, климат - слишком сырым и холодным, а жизнь - одинокой и ужасной. Но самой большой проблемой оказалась выплата кредита. Удаленность от родителей, друзей и коллег по работе также давала о себе знать. У нее пропал аппетит, сон, и даже способность расслабляться.

Но пик кризиса наступил, когда Лиз из-за поломки автомобиля опоздала на важную деловую встречу. И тут нервная «пружина» выстрелила! «Я почувствовала, что дошла до предела: я не могла больше так жить, не могла даже дышать - и разрыдалась! После часа ожидания помощи я случайно взглянула в зеркало заднего вида - ко мне подъезжал эвакуатор. О, нет! О, ужас! Мое сердце упало! Из зеркала на меня смотрела старая, потрепанная женщина, с обвислым, серым лицом и огромными мешками под глазами.

Мгновенно пришло осознание - мой неправильный выбор, мои когнитивные “глюки” притянули старость! За каких-то три года я так постарела!».

«Исправлять ситуацию!», - в таком порыве Лиз просто понеслась к писательнице Тэа Сингер, которая в тот момент как раз выпустила книгу «Сокращаем стресс - омолаживаем тело и душу». В книге рассказывалось о супер исследовании, проведенном двумя очень талантливыми женщинами - уже упомянутой Элизабет Блекберн (нобелевским лауреатом) и Элиссой Эбель (ведущим ученым-психиатром). Важность этой работы сложно переоценить. Авторы связывают наше старение со стрессом и подсказывают, как, управляя стрессом и образом жизни, можно «отремонтировать» внешность, омолодить все системы организма.

Это особенно важно для женщин, так как они в силу повышенной эмоциональности больше подвержены стрессу, чем мужчины. «Причем с неизбежным колоссальным стрессом женщины начинают сталкиваться в возрасте 40+. Организм начинает гормонально перестраивается, подросшие дети - бунтовать, пожилые родители - болеть, мужья - проходить кризис среднего возраста, а в карьерном плане усиливается возрастная конкуренция. Стресс заедается нездоровой едой, и круг замыкается.

Стресс особенно сильно ускоряет ход наших . Когда моя дочь стала подростком, наши отношения испортились. Для меня это оказалось стрессовым «цунами». Уход за больными родителями - это почти всегда ноша женщин! У женщин, ухаживающих за больными детьми или родителями, теломеры укорачиваются резко. Но они увеличиваются, как только женщины входят в полосу позитива и душевного благополучия», - рассказывает Тэа Синглер .

Тот самый «секретный» крем

«Моя мама не ходила в фитнес-центр, не делала эпиляцию, не водила машину и не знала, как подписать чек, - пока не умер папа. Она всегда выглядела подтянутой, элегантной и ухоженной, в отличие от современных не работающих домохозяек, которым почему-то постоянно не хватает времени. Поразительно, что мама содержала в блестящем состоянии свой дом, притом что почти всю работу делала вручную, а сегодняшние домохозяйки с миллионом гаджетов ничего не успевают», - острит Лиз , и продолжает, - «Мама была в равновесии! Она и ее работающие подруги ничего не знали о том уровне стресса, с которым живем сегодня мы. Они много двигались, работали в саду, ездили на велосипеде…».

Доказано, что активное движение оперативно выводит гормоны стресса из крови, а значит - не повреждается ДНК, и не укорачиваются теломеры. Именно гормоны стресса укорачивают теломеры . Вот почему так важен фитнес!

При стрессе в кровь выбрасывается гормон кортизол, который «кромсает» теломеры, а, значит, ускоряет старение. Но старит не только «плохой» стресс, изматывает и «хороший» стресс, при котором в кровь выбрасывается гормон адреналин. Волнующая встреча, долгожданное событие, свадьба, переезд на новое место … - все это вызывает будоражащие чувства и относится к хорошему стрессу. Мы получаем прилив энергии, поднимается тонус. Но если восторг нас долго не покидает, адреналин не понижается, - мы изматываемся и вянем. Необходимо остыть и прийти в равновесие.

Равновесие в паре с глубоким душевным благополучием «наращивает» теломеры, - старение тормозится. Мы снова расцветаем!

Теперь Лиз Джонс можно назвать экспертом по долгой молодости. Она уже неплохо управляет стрессом, может прочитать целую лекцию об искажениях нашего мозга. Собственно, наши когнитивные искажения в большинстве случаев и приводят к стрессам: мы совершаем ошибки. Лиз приобрела стрессоустойчивость. Попав в автомобильную пробку, она улыбается и включает музыку. Принимает хелатную форму , стимулирующую рост теломеров. Витамины хелатной формы мы получаем из еды, а не из аптечных препаратов. У подруг Лиз , которые, как и сама она, принимают Омега -3 из семян льна, - теломеры длиннее, чем у тех, кто не делает этого.

«От стрессов никуда не деться - это непременная часть нашей жизни, но реагировать на них надо по-новому. Наращивать свою стрессоустойчивость надо постоянно», - говорит Лиз , - «В какой-то момент мы начинаем совершать ужасные ошибки и загоняем себя в стрессы». Сегодня уже есть масса методик по стрессоустойчивости. А еще Лиз сочетает телефонные разговоры и сериалы с домашним фитнесом или танцами. И делает это с огромным удовольствием. «Ключевое слово здесь - с удовольствием», - уточняет она.

Обычно у женщин в тренажерном зале лицо и шея напряжены. Это говорит о том, что девушки в погоне за супертелом занимаются без удовольствия. В этом случае в кровь выбрасываются плохие гормоны стресса. Бедные наши теломеры ! А должно быть наоборот - если упражнения приносят удовольствия, тогда и гормоны в кровь будут выбрасываться позитивные.

И, конечно, сон! Как самый сильный регулятор супер тела , он со своей стороны никогда не подводит, если мы ему не противостоим.

Стоит ли пробовать новые препараты для наращивания теломер ?

Сегодня в лучших лабораториях мира ищут искусственные решения по наращиванию теломер, ведутся клинические исследования. Такие решения даже появились на рынке. Многие ученые советуют не торопиться приобретать препарат с непрогнозируемым эффектом. Дело в том, что молекулярная медицина - относительно молодое направление. Прошло еще сравнительно мало времени с тех пор, как начался поиск средств искусственного наращивания теломер . Для медицинских препаратов отводится долгое время на проверку. Еще не так много накоплено знаний о тонкостях этого процесса.

Благоразумнее опираться на проверенный, естественный путь, который мудро заложен в нашем организме от начала веков. Это нам советуют ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, которые провели исследование по естественному удлинению теломер. За пять лет у людей, которые перешли на здоровое питание, как минимум 30 минут в день гуляли на свежем воздухе, делали комплекс из легких упражнений, не стрессовали, длина теломер выросла в среднем на 10%. У тех, кто вел привычный образ жизни, теломеры сокращались.

Вывод: Не зная ничего о наших теломерах, мы наносим себе колоссальный вред - буквально «за уши» притягиваем свою старость. Чем длиннее наши теломеры, тем дольше мы остаемся молодыми и здоровыми. Теломеры сокращаются от стресса и нездоровой еды, а удлиняются вновь - от душевного благополучия, позитива и омолаживающего, здорового питания.

В нашем супер теле уже заложены суперинструменты по омоложению без рисков и денежных трат. Но обладание этими инструментами все же имеет свою цену, которая заключается, прежде всего, в перемене мышления, без которой ни стрессоустойчивости, ни здорового образа жизни нам не достичь. А как поменять мышление? Познакомимся для начала со списком наших когнитивных (мозговых) поломок, который я постараюсь в ближайшее время представить. И если мы по принципу «маленьких шагов каждый день» что-то делаем для «лучшей версии себя», - наше супер тело не подкачает.