Лабораторная диагностика адреногенитального синдрома. Эндокринология

1. Распространенность. Среди описанных случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников 5-8% приходится на долю недостаточности 11бета-гидроксилазы. Этот дефект встречается примерно у 1 из 100 000 новорожденных белой расы. В то же время среди сефардов (евреев - выходцев из северной Африки) его частота выше. Не исключено, что и в других популяциях он более распространен , чем считалось ранее.

2. Патогенез и клиническая картина. 11бета-гидроксилаза - это митохондриальный фермент, который обладает сильной 11-гидроксилазной и умеренной 18-гидроксилазной активностью. Ген 11бета-гидроксилазы CYP11B1 находится на 8-й хромосоме. При недостаточности 11бета-гидроксилазы нарушено превращение 11-дезоксикортизола в кортизол и 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон. Как и при недостаточности 21-гидроксилазы, происходит избыточная секреция надпочечниковых андрогенов, которая обусловливает внутриутробную вирилизацию у девочек и постнатальную вирилизацию у девочек и мальчиков. Это заболевание часто сопровождается артериальной гипертонией, которую считают результатом гиперсекреции 11-дезоксикортикостерона, задержки натрия и воды и возрастания ОЦК. Может наблюдаться гипокалиемия. Лечение глюкокортикоидами тормозит избыточную секрецию кортикостероидов (11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона, андростендиона) и тем самым препятствует дальнейшей вирилизации и вызывает ремиссию артериальной гипертонии. Как и при недостаточности 21-гидроксилазы, правильное лечение может обеспечить нормальный рост, нормальное половое развитие и фертильность. Наружные половые органы у девочек с вирилизацией поддаются хирургической коррекции.

3. Диагностика. Диагноз недостаточности 11бета-гидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень тетрагидро-11-дезоксикортизола, тетрагидро-11-дезоксикортикостерона и 17-кетостероидов в моче. Как уже говорилось, каждая лаборатория должна иметь собственные контрольные данные. По данным литературы , в норме уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке колеблется между 11 и 160 нг%, а уровень 11-дезоксикортикостерона - между 3 и 60 нг%. У больных с классической формой недостаточности 11бета-гидроксилазы базальный уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке повышен в 10-40 раз (составляет 1400-4300 нг%), а базальный уровень 11-дезоксикортикостерона - в 10-15 раз (183-2050 нг%). Без лечения уровень альдостерона и АРП нередко снижены из-за задержки натрия и воды (эффект избытка 11-дезоксикортикостерона). Клиническая картина и гормонально-метаболические сдвиги при недостаточности 11бета-гидроксилазы характеризуются значительной изменчивостью. В частности, далеко не всегда наблюдается сочетание артериальной гипертонии, гипокалиемии и вирилизации или сочетание повышения уровня 11-дезоксикортизола и повышения уровня 11-дезоксикортикостерона.

В семьях марокканских евреев с недостаточностью 11бета-гидроксилазы обнаружили точечную мутацию в 448-м кодоне CYP11B1, приводящую к замене аргинина на гистидин. Описаны и другие мутации CYP11B1 при недостаточности 11бета-гидроксилазы.

Е. Недостаточность 18-гидроксилазы (сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). 18-гидроксилаза - это митохондриальный фермент с сильной 18-гидроксилазной и слабой 11-гидроксилазной активностью. 18-гидроксилаза последовательно превращает кортикостерон в 18-гидроксикортикостерон и затем в альдостерон. Ген 18-гидроксилазы CYP11B2 находится на 8-й хромосоме. При недостаточности 18-гидроксилазной активности развивается дефицит альдостерона, который и приводит к потере соли.

IV. Неклассические формы

А. Клиническая картина. Неклассические формы недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы, 21-гидроксилазы и 11бета-гидроксилазы проявляются у детей старшего возраста, в пубертатном периоде и у взрослых. Характерные признаки: избыток андрогенов, раннее лобковое и подмышечное оволосение, высокорослость, костный возраст опережает паспортный , угри, гирсутизм, облысение висков, аменорея, бесплодие. Поскольку у новорожденных и детей младшего возраста эти признаки отсутствуют, неклассические формы врожденной гиперплазии коры надпочечников раньше называли поздно начинающейся (отсроченной), или приобретенной, гиперплазией коры надпочечников. Неклассические формы чаще встречаются у женщин , но выявляются и у мужчин.

Б. Молекулярно-биологические исследования. Наиболее подробно изучены неклассические формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленные недостаточностью 21-гидроксилазы (как сопровождающиеся клиническими симптомами, так и бессимптомные). Установлено, что неклассические формы недостаточности 21-гидроксилазы могут быть обусловлены:

1. Сочетанием мутантного гена тяжелой недостаточности 21-гидроксилазы и мутантного гена легкой недостаточности 21-гидроксилазы (гетерозиготные больные).

2. Сочетанием двух мутантных генов легкой недостаточности 21-гидроксилазы (гомозиготные больные).

Установили, что мутантный аллель CYP21B, определяющий относительно легкий дефект, сцеплен с гаплотипом HLA-B14. У больных с таким гаплотипом обнаружены точечные мутации, конверсии и дупликации CYP21B.

В. Гормональные нарушения. Гормональные сдвиги при неклассических формах врожденной гиперплазии коры надпочечников сходны с таковыми при классических формах, но выражены слабее (см. табл. 15.2). При неклассических формах недостаточности 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы и 21-гидроксилазы сохраняется суточный ритм колебаний уровней гормонов: содержание гормонов-предшественников изменяется в соответствии с динамикой уровня кортизола.

Г. Распространенность. Считается, что неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы - наиболее часто встречающаяся аутосомно-рецессивная наследственная болезнь человека. Среди людей белой расы частота этой формы составляет 0,01%. Чаще всего это заболевание встречается у евреев ашкенази - 3,7% (1:27). Среди женщин с вирилизацией неклассическая недостаточность 21-гидроксилазы встречается примерно в 9% случаев, неклассическая недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы - в 17%, неклассическая недостаточность 11бета-гидроксилазы - в 6,5% случаев. Результаты обследования детей с преждевременным половым развитием свидетельствуют о том , что неклассическая недостаточность 21-гидроксилазы встречается у них с частотой 6,6%, а неклассическая недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы - с частотой 10%.

V. Лечение

А. Общие правила лечения кратко описаны в табл. 15.2. На протяжении последних 30 лет основным методом остается супрессивная глюкокортикоидная терапия. Более эффективные способы медикаментозного лечения пока не разработаны.

Б. Глюкокортикоиды. Применяют гидрокортизон, кортизона ацетат, преднизон или преднизолон, дексаметазон или их комбинации; используют разные схемы введения этих препаратов. Спорным остается вопрос о том, какая схема лечения предпочтительнее: назначение двух-трех равных доз в сутки или назначение общей дозы утром или во второй половине дня. Потребность в глюкокортикоидах обычно эквивалентна дозе гидрокортизона 10-15 мг/м 2 /сут. При формах , сопровождающихся избыточной секрецией андрогенов или минералокортикоидов, следует использовать минимальные дозы глюкокортикоидов, в достаточной степени подавляющие продукцию этих гормонов.

В. Минералокортикоиды. Детям с синдромом потери соли назначают минералокортикоиды, обычно флудрокортизон внутрь, по 0,1-0,3 мг/сут.

Г. Возмещение потери соли. Грудным детям с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников к рациону добавляют поваренную соль (1-3 г/сут), чтобы восполнить дефицит натрия в организме и нормализовать АРП.

Д. Половые гормоны. Если врожденная гиперплазия коры надпочечников сопровождается дефицитом половых гормонов, для стимуляции развития вторичных половых признаков в пубертатном возрасте проводят заместительную терапию андрогенами или эстрогенами.

Е. Хирургическое лечение. Чтобы строение наружных половых органов соответствовало полу воспитания или генетическому полу, при наружных половых органах промежуточного типа проводят их хирургическую коррекцию. Операцию выполняют только на первом году жизни и при стабильном состоянии ребенка.

Ж. Аналоги гонадолиберина. В последнее время для лечения детей с недостаточностью 21-гидроксилазы и истинным преждевременным половым развитием применяют аналоги гонадолиберина в сочетании с глюкокортикоидами. Пока неясно , позволяет ли такая терапия добиться увеличения окончательного роста больных.

VI. Массовое обследование новорожденных. Разработка метода определения 17-гидроксипрогестерона в капле крови из пятки, нанесенной на фильтровальную бумагу, позволила проводить массовые обследования новорожденных для выявления недостаточности 21-гидроксилазы. Получены результаты обследования более чем 1 млн новорожденных в США, Европе и Японии. Оказалось, что недостаточность 21-гидроксилазы наиболее распространена среди эскимосов племени Юпик, живущих на юго-западе Аляски (1:282), и среди жителей острова Реюньон, Франция (1:2141). Средняя заболеваемость среди всего населения Земли составляет 1:14 500, а среди белого населения - 1:13 500 новорожденных. Синдром потери соли при недостаточности 21-гидроксилазы выявляется примерно у 77% больных детей. Сравнительный анализ затрат на обследование и лечение свидетельствует об экономической целесообразности массового обследования новорожденных для выявления недостаточности 21-гидроксилазы.

VII. Пренатальная диагностика и пренатальное лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников

А. Методы пренатальной диагностики врожденной гиперплазии коры надпочечников. Пренатальная диагностика недостаточности 21-гидроксилазы может быть проведена в I триместре путем генотипирования аллелей HLA или анализа ДНК из клеток ворсин хориона, а также путем определения 17-гидроксипрогестерона и андростендиона в пробах околоплодных вод, получаемых при исследовании ворсин хориона. Во II триместре диагноз может быть установлен по результатам определения гормонов в околоплодных водах , HLA-генотипирования и молекулярно-генетического анализа ДНК клеток из околоплодных вод. В околоплодных водах можно определять не только 17-гидроксипрогестерон и андростендион, но и 11-дезоксикортизол. Это повышает ценность исследования, особенно при пренатальной диагностике простой вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников.

Пренатальный диагноз недостаточности 11бета-гидроксилазы может основываться на определении содержания тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче матери , а также на определении содержания тетрагидро-11-дезоксикортизола и отношения тетрагидро-11-дезоксикортизол/(тетрагидрокортизол + тетрагидрокортизон) в околоплодных водах. По-видимому, вскоре появятся методы анализа ДНК в клетках ворсин хориона и в клетках околоплодных вод для пренатальной диагностики недостаточности 11бета-гидроксилазы.

Б. Пренатальное лечение недостаточности 21-гидроксилазы. Описано более 20 случаев пренатального лечения плодов женского пола с недостаточностью 21-гидроксилазы. Примерно в 2/3 случаев удалось предотвратить или понизить степень вирилизации наружных половых органов.

1. Рекомендуемая схема лечения. Общепринятая схема пренатальной диагностики и лечения представлена на рис. 15.2. С 5-й недели беременности назначают дексаметазон (максимальная доза 20 мкг/кг/сут в один прием либо по 0,5 мг 2-3 раза в сутки). Пренатальную диагностику и определение генетического пола плода по результатам исследования ворсин хориона проводят в I триместре и, если плод с генетическим дефектом окажется женского пола , дексаметазон продолжают вводить вплоть до родов. Если пренатальная диагностика в I триместре не удалась, можно продолжить лечение дексаметазоном, а во II триместре провести амниоцентез для пренатальной диагностики путем HLA-генотипирования, молекулярно-генетического анализа и определения кариотипа клеток околоплодных вод. Если плод с генетическим дефектом окажется женского пола, лечение дексаметазоном продолжают до родов.

2. Неблагоприятные побочные эффекты у матери. У некоторых беременных такая терапия вызывала значительные побочные эффекты, включая чрезмерную прибавку в весе и отеки, нарушение функции ЖКТ, гипергликемию, артериальную гипертонию, повышенную возбудимость или раздражительность и появление уродующих стрий. Причины этих осложнений изучены недостаточно.

3. Наблюдение. Поскольку возможны побочные эффекты, внимательно наблюдают за состоянием и гормональным статусом беременной. Для оценки степени подавления функции надпочечников у плода проводят амниоцентез и определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, андростендиона, тестостерона и 21-дезоксикортизола в околоплодных водах, а также уровень эстриола в сыворотке матери. Если уровень эстриола в сыворотке матери резко снижен, можно во второй половине беременности уменьшить дозы дексаметазона, чтобы свести к минимуму его побочные эффекты.

В. Попытка пренатального лечения недостаточности 11бета-гидроксилазы. Беременной с риском рождения ребенка с недостаточностью 11бета-гидроксилазы начиная с 8-й недели после прекращения менструаций назначили дексаметазон в дозе 0,5 мг 3 раза в сутки. На 20-й неделе беременности лечение было прервано на 5 сут для проведения амниоцентеза и отменено на 24-й неделе, когда были получены данные о нормальной концентрации стероидов в околоплодных водах. Несмотря на лечение, у новорожденной девочки имелись выраженные признаки вирилизации. Установили диагноз врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 11бета-гидроксилазы. Авторы сообщения считают, что 5-дневного перерыва в лечении было недостаточно, чтобы точно оценить функцию надпочечников плода. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения эффективности пренатальной терапии недостаточности 11бета-гидроксилазы.

Г. Заключение. Эффективность и безопасность пренатального лечения врожденной гиперплазии коры надпочечников нуждаются во всесторонней оценке. Такое лечение следует проводить только в тех случаях , когда будущая мать полностью отдает себе отчет в соотношении между возможной пользой и риском лечения и согласна находиться под пристальным наблюдением в течение всей беременности. Чтобы окончательно оценить выгоды и опасности пренатальной диагностики и лечения врожденной гиперплазии коры надпочечников, необходимо проспективное наблюдение за больными, подвергнувшимися этим процедурам.

Литература

1. Azziz R, et al. Pseudogene/functional gene ratio in late-onset 21-hydroxylase-deficient adrenal hyperplasia. Am J Obstet Gynecol 162:633, 1990.

2. Biglieri EG, Kater CE. 17 alpha-hydroxylation deficiency. In DH Nelson (ed), New aspects of adrenal cortical disease. Endocrinol Metab Clin North Am 20:257, 1991.

3. Bongiovanni AM. Acquired adrenal hyperplasia, with special reference to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Fertil Steril 35:599, 1981.

4. Bongiovanni AM. Congenital adrenal hyperplasia due to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:72, 1984.

5. Bouchard M, et al. Observation familiale d"hyperplasie congenitale des surrenales par deficit en 11 beta hydroxylase. Echec de la prevention de l"ambiguite sexuelle et du diagnostic antenatal. Pediatrie 44:647, 1989.

6. Cravioto MDC, et al. A new inherited variant of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase-isomerase deficiency syndrome: Evidence for the existence of two isoenzymes. J Clin Endocrinol Metab 62:360, 1986.

7. Cutler GB, Lane L. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 323:1806, 1990.

8. Degenhart HJ. Prader"s syndrome (congenital lipoid adrenal hyperplasia). In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:125, 1984.

9. Dupont B, et al. Close genetic linkage between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency). Lancet 2:1309, 1977.

10. Eldar-Geva T, et al. Secondary biosynthetic defects in women with late-onset congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 323:855, 1990.

11. Feuillan P, et al. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in partial (late-onset) 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 67:154, 1988.

12. Gueux B, et al. Prenatal diagnosis of 21 hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia by simultaneous radioimmunoassay of 21-deoxycortisol and 17 hydroxyprogesterone in amniotic fluid. J Clin Endocrinol Metab 66:534, 1988.

13. Keenan BS, et al. Inappropriate adrenal androgen secretion with once-a-day corticosteroid therapy for congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr 116:133, 1990.

14. Kohn B, et al. Late-onset steroid 21-hydroxylase deficiency: A variant of classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 55:817, 1982.

15. Lachance Y, et al. Characterization of human 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/ DELTA 5- DELTA 4-isomerase gene and its expression in mammalian cells. J Biol Chem 265:2046, 1990.

16. Levine LS, Pang S. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia. In A Milunsky (ed), Genetic Disorders and the Fetus. Baltimore: Johns Hopkins University Press , 1992. Pp. 425.

17. Levine LS, et al. Genetic mapping of the 21-hydroxylase deficiency gene within the HLA linkage group. N Engl J Med 299:911, 1978.

18. Linder B, et al. Alternate day prednisone therapy in congenital adrenal hyperplasia: Adrenal androgen suppression and normal growth. J Clin Endocrinol Metab 69:191, 1989.

19. Mantero F, Scaroni C. Enzymatic defects of steroidogenesis: 17 alpha-hydroxylase. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal diseases in childhood . Basel: Karger, 13:83, 1984.

20. Matteson KJ, et al. Study of cholesterol side-chain cleavage (20,22 desmolase) deficiency causing congenital lipoid adrenal hyperplasia using bovine sequence P450scc oligodeoxyribonucleotide probes. Endocrinology 118:1296, 1986.

21. Mendonca BB, et al. Male pseudohermaphroditism due to nonsalt-losing 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: Gender role change and absence of gynecomastia at puberty. J Steroid Biochem 28:669, 1987.

22. Migeon CJ. Comments about the need for prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency (Editorial). J Clin Endocrinol Metab 70:836, 1990.

23. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 9:295, 1988.

24. Miller WL, Levine LS. Molecular and clinical advances in congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr 111:1, 1987.

25. Miller WL, Morel Y. The molecular genetics of 21 hydroxylase deficiency. Annu Rev Genet 23:371, 1989.

26. Morel Y, et al. Frequency of the 8 known deleterious point mutations of the CYP21B gene in more than 100 families with 21-hydroxylase deficiency (CAH): Implications for prenatal diagnosis. Program and Abstracts ; Annual Meeting of the Endocrine Society, 1991. P. 375.

27. Morel Y, et al. Rearrangements and point mutations of P450c21 genes are distinguished by five restriction endonuclease haplotypes identified by a new probing strategy in 57 families with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Invest 83:527, 1989.

28. Mulaikal RM, et al. Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 316:178, 1987.

29. Oberfield SE, et al. Adrenal steroidogenic function in a black and Hispanic population with precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab 70:76, 1990.

30. Pang S, Clark A. Newborn screening, prenatal diagnosis, and prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Trends Endocrinol Metab 1:300, 1990.

31. Pang S, et al. Puberty in congenital adrenal hyperplasia. In MM Grumbach, PC Sizonenko, ML Aubert (eds), Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. Pp. 669.

32. Pang S, et al. Late-onset adrenal steroid 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. J Clin Endocrinol Metab 60:428, 1985.

33. Pang S, et al. Maternal side-effects of prenatal dexamethasone therapy for fetal congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 75:249, 1992.

34. Pang S, et al. Microfilter paper method for 17 alpha hydroxyprogesterone radioimmunoassay: Its application for rapid screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 45:1003, 1977.

35. Pang S, et al. Nonsalt-losing congenital adrenal hyperplasia due to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency with normal glomerulosa function. J Clin Endocrinol Metab 56:808, 1983.

36. Pang S, et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Pediatrics 81:866, 1988.

37. Pescovitz OH, et al. True precocious puberty complicating congenital adrenal hyperplasia: Treatment with a luteinizing hormone-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab 58:857, 1984.

38. Rheaume E, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene. Nature Genet 1:239, 1992.

39. Rosler A, Lieberman E. Enzymatic defects of steroidogenesis: 11 beta-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:47, 1984.

40. Rosler A, et al. 11 beta-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia: Update of prenatal diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 66:830, 1988.

41. Speiser PW, New MI. An update of congenital adrenal hyperplasia. In F Lifshitz (ed), Pediatric Endocrinology. New York: Dekker, 1990. Pp. 307.

42. Speiser W, et al. Molecular genetic analysis of nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency associated with HLA-B14,DR1. N Engl J Med 319:19, 1988.

43. Strachan T. Molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia. Trends Endocr Metab 1:68, 1989.

I. Эпидемиология. Артериальная гипертония считается главным фактором риска ИБС и нарушений мозгового кровообращения - основных причин смерти в развитых странах. Диагностический критерий артериальной гипертонии: среднее систолическое АД или среднее диастолическое АД выше 95-го процентиля для данного возраста и пола не менее чем при трех осмотрах (в каждом случае АД измеряют по крайней мере дважды). У 8-18% взрослых американцев АД превышает 160/95 мм рт. ст. Примерно у такой же части населения США выявляется пограничная артериальная гипертония (АД между 140/90 и 160/95 мм рт. ст.). Распространенность и отдаленные последствия повышения АД в возрастной группе моложе 18 лет менее изучены, поскольку ежегодные измерения АД у детей в США начали проводить только двадцать лет назад. Проспективные наблюдения показывают, что риск артериальной гипертонии у взрослого коррелирует со степенью повышения АД в детстве.

Снижение активности этого фермента сопровождается недостаточным синтезом таких гормонов, как кортизол и альдостерон, а также накоплением промежуточных веществ (метаболитов) в результате нарушения обмена веществ. Недостаток гормона кортизола приводит к избыточной секреции адренокортикотропного гормона гипофиза (железа головного мозга), что вызывает разрастание той зоны коры надпочечников, которая ответственна за образование мужских гормонов (андрогенов), приводя тем самым к увеличению их образования в организме. Дефицит альдостерона, регулирующего водно-солевой обмен, также приводит к некоторым сдвигам в гормональном фоне.

По особенностям характерных проявлений и времени появления признаков заболевания выделяют явные (простую вирильную и сольтеряющую) и стертую (поздно проявляющуюся) формы недостаточности фермента 21-гидроксилазы.

Простая форма составляет 1 /3 всех случаев заболевания при нарушении именно этого фермента. У новорожденного ребенка отмечаются признаки внутриутробно начавшегося увеличения образования андрогенов, что у девочек проявляется в виде увеличения размеров клитора и формирования мошонкообразных половых губ, в то время как у мальчиков отмечается увеличение половых органов. Помимо изменений со стороны наружных половых органов, можно выявить признаки хронической недостаточности надпочечников и избыточного образования адренокортикотропного гормона. Последнее нарушение гормонального фона приводит к отложению избыточного количества пигмента в коже (гиперпигментация), в результате чего она приобретает темную окраску. В дальнейшем у ребенкаотмечается ускорение физического развития и темпов окостенения, ложное преждевременное половое развитие. При этом и у мальчиков, и у девочек половое развитие происходит по мужскому типу. Окончательная длина тела при условии отсутствия лечения редко достигает 150 см, так как происходит раннее закрытие зон роста. Любая стрессовая ситуация (инфекционное заболевание, операция, травма) может вызвать у этих больных криз острой надпочечниковой недостаточности. Этот криз в первую очередь проявляется быстрым прогрессирующим снижением артериального давления. При этом ребенок ощущает сердцебиение. Пульс становится очень трудно прощупать в связи с малым наполнением кровью сосудов при сокращении сердца. При осмотре ребенка можно увидеть синюшность кожи вокруг рта, а также на кончиках пальцев, кончике носа и ушей. Так как при данном состоянии происходит нарушение кровообращения во всех сосудах, даже в самых мелких, которые питают кожу, то она приобретает «мраморный» вид, появляются синюшно-багровые пятна в результате застоя крови. В результате появляется нарушение кровообращения в почках, что приводит к снижению количества образующейся мочи. Это проявляется уменьшением ее выделения вплоть до полного отсутствия. Сознание ребенка длительное время остается неизмененным, однако при отсутствии лечения развиваются судороги и коматозное состояние. Помимо перечисленных признаков, острая надпочечниковая недостаточность может проявляться схваткообразными болями в животе, повторной рвотой, диареей, довольно быстро развивается дефицит жидкости в организме (эксикоз). Также снижается тонус мышц, ребенок становится малоподвижным.

Сольтеряющая форма встречается у 2/3 больных с явным дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Наряду с симптомами повышенного образования андрогенов и потемнением кожных покровов, на 1-4 неделе жизни ребенка развивается картина острой надпочечниковой недостаточности. При этом ребенок плохо прибавляет в весе, а иногда даже наоборот, происходит прогрессивная потеря массы тела. Отмечаются частые срыгивания, рвота «фонтаном», диарея, дегидратация (потеря организмом избыточного количества жидкости), нарушение кровообращения в мелких сосудах, падение артериального давления, учащение сердцебиения. При отсутствии адекватного лечения дети погибают в возрасте 1-3 месяцев.

При стертой форме болезни первые признаки появляются до и в период полового созревания. У девочек отмечают некоторое ускорение физического развития и «костного возраста», умеренно выраженную вирилизацию (изменение по мужскому типу), что проявляется в повышенном оволосении (гирсутизм), увеличении мышечной массы, преждевременном образовании мужских половых гормонов в надпочечниках, возникновении всевозможных нарушений менструального цикла. Довольно часто в репродуктивном возрасте выявляется бесплодие. У мальчиков эта форма заболевания протекает практически бессимптомно, но может приводить к уменьшению количества образующейся спермы и бесплодию.

Дефицит 21 гидроксилазы симптомы, лечение

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой группу генетических нарушений, каждое из которых характеризуется нарушением синтеза кортизола, альдостерона или их обоих.

При различных формах врожденной гиперплазии надпочечников вследствие ау-тосомно-рецессивного генетического дефекта одного из ферментов надпочечников, которые участвуют в синтезе стероидных гормонов из холестерина, нарушается синтез кортизола, альдостерона или их обоих. Фермент может отсутствовать или его уровень может быть снижен, при этом частично или полностью нарушается синтез кортизола, альдостерона или их обоих. При формах с полным или частичным снижением синтеза кортизола секреция АКТГ, которая в норме подавляется корти-золом, значительно увеличивается. При наиболее распространенных формах, дефиците 21-гидроксилазы и 11бета-гид-роксилазы накапливаются предшественники выше уровня блока фермента и в обход его превращаются в надпочечниковые андрогены. Последующая избыточная секреция андрогенов приводит к развитию различной степени вирилизации наружных половых органов у плодов женского пола; наружные половые органы плодов мужского пола обычно сформированы правильно, без видимых дефектов. При некоторых менее распространенных формах с нарушением других ферментов блок фермента нарушает синтез андрогенов. В результате вирилизация плодов мужского пола недостаточная, а у плодов женского пола дефекты не выявляются.

Дефицит 21 гидроксилазы

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает дефектное превращение надпочечниковых предшественников в кортизол, а также в некоторых случаях и в альдостерон, что приводит к вирилизации и иногда тяжелой гипона-триемии и гиперкалиемии. Диагностика основывается на измерении уровня кортизола, его предшественников и надпочечниковых андрогенов, иногда после введения АКТГ. Лечение заключается в назначении глюкокорти-костероидов плюс, если необходимо, минералокортикоидов, а также у некоторых пациентов женского пола со сформированными по мужскому типу наружными половыми органами выполнении хирургической реконструкции.

Дефицит 21-гидроксилазы вызывает 90 % всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Заболеваемость составляет от 1 на 10 000 до 1 на 15 000 живорождений. Дефицит этого фермента полностью или частично блокирует преобразование надпочечниковых предшественников в кортизол и альдостерон, приводя к увеличению уровня прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпи-андростерона и андростендиона. Уровень дезоксикортикостерона, дезок-сикортизола, кортизола и альдостерона в плазме низкий или не определяется.

Полный дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма, составляет до 70 % всех случаев дефицита 21-гидроксилазы. Сольтеряющая форма является наиболее тяжелой формой дефицита 21-гидроксилазы; альдостерон при ней не вырабатывается, и происходит потеря соли, что ведет к гипонатриемии, гиперкалиемии и повышению активности ренина в плазме. Частичный дефицит 21-гидроксилазы вызывает менее серьезное поражение, не-сольтеряющую форму, при которой уровень альдостерона является нормальным или лишь несколько сниженным.

Дефицит 21 гидроксилазы — симптомы и признаки

При сольтеряющей форме развивается гипонатриемия, ги-перкалиемия и гипотензия, а также вирилизация. Если заболевание не диагностируется и лечение не проводится, эта форма может привести к опасному для жизни надпочечниковому кризу со рвотой, диареей, гипогликемией, гиповоле-мией и шоком.

У новорожденных девочек с сольтеряющей формой будут отмечаться неотчетливо сформированные наружные половые органы с увеличением клитора, слиянием больших половых губ, а также наличием, скорее, урогенитального синуса, а не самостоятельных отверстий уретры и влагалища. У мальчиков обычно отмечается нормальное формирование на-ружныхполовыхорганов. При значительно менее выраженном дефиците фермента у новорожденных отмечаются легкие признаки вирилизации, либо эти признаки отсутствуют, однако избыток андрогенов проявляется позже ранним появлением лобковых волос и увеличением скорости роста у детей обоих полов, увеличением клитора у девочек и увеличением пениса и более ранним изменением голоса у мальчиков.

У девочек, особенно при сольтеряю-щей форме, когда они становятся взрослыми, может нарушаться репродуктивная функция; у них могут отмечаться сращение половых губ и ановуляторные циклы или аменорея. У некоторых мальчиков, когда они вырастают, фертильность не нарушена, однако у части может отмечаться дисфункция клеток Лейдига, снижение уровня тестостерона и нарушение сперматогенеза. Большинство мальчиков с несольтеряющей формой, даже если их не лечить, остаются фертильными, однако у некоторых нарушается сперматогенез. У пациентов с несольтеряющей формой отмечается нормальное артериальное давление.

Дефицит 21 гидроксилазы — диагностика

Пренатальный скрининг и диагностика возможны; если риск высок, проводят анализ генов CYP21. Статус носителя может быть определен у детей и взрослых.

У новорожденных сывороточный уровень 17-гидроксипрогестерона измеряют в высушенной на фильтровальной бумаге пробе крови при скрининге новорожденных. Если уровень выше, чем возрастная норма, диагноз должен быть подтвержден обнаружением низкого уровня дезок-сикортизола, кортизола, дезоксикорти-костерона, кортикостерона, прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, а также определением высокого уровня DHEA и андростендиона, измеряемых в цельной крови новорожденного. Редко, если диагноз неясен, уровни этих гормонов должны быть измерены до и через 60 минут после введения АКТГ. У пациентов с более поздним появлением симптомов может помочь тест стимуляции с АКТГ, однако может потребоваться исследование генотипа. У детей с сольтеря-ющей формой понижены уровни дезокси-кортикостерона, кортикостерона и альдо-стерона, а уровень ренина высокий. Уровень метаболитов предшественников кортизола в моче и предшественников андрогенов также высокий, однако редко необходимо его исследование для постановки диагноза.

Дефицит 21 гидроксилазы — лечение

При надпочечниковом кризе необходима неотложная терапия с внутривенным введением жидкости. Стрессовые дозы гидрокортизона вводят в виде длительной инфузии; дозу снижают через несколько недель до более физиологической заместительной дозы. Стрессовые дозы гидрокортизона также применяют для предотвращения развития надпочечникового криза при подозрении на сольтеряющую форму АГС.

Поддерживающее лечение проводят глюкокортикоидами в качестве заместительной терапии дефицита стероидов. Дексаметазон используется только у подростков после пубертата и у взрослых. Кортизона ацетат по 18-36 мг/м внутримышечно каждые 3 дня может применяться у маленьких детей, если есть сомнения в усвоении перо-ральных форм. Ответ на лечение контролируют у детей до года каждые 3 месяца, у детей старше года - каждые 3-4 месяца. Избыточное поступление глюкокорти-коидов приводит к развитию ятрогенной болезни Кушинга, вызывая ожирение, задержку роста, позднее созревание скелета. Недостаточное лечение ведет к невозможности подавить секрецию АКТГ с последующим развитием гиперандрогении приводя к вирилизации и повышенной скорости роста у детей, а также в конечном итоге преждевременному окончанию роста и низкорослости. Мониторинг включает измерение 17-гидроксипрогес-терона и DHEA или андростендиона, а также оценку скорости роста и костного возраста ежегодно.

Поддерживающее лечение при соль-теряющей форме в дополнение к глюко-кортикоидам включает заместительную терапию минералокортикоидами для восстановления гомеостаза натрия и калия. Флюдрокортизон внутрь назначают, если развивается потеря соли. Детям первых лет жизни часто требуется дополнительное введение соли перорально примерно в течение года. Крайне важно часто проводить мониторинг состояния ребенка во время лечения.

Для лечения во время внутриутробного периода используют глюкокортикоиды, которые назначают матери для того, чтобы подавить секрецию АКТГ гипофизом плода и таким образом уменьшить или предотвратить маскулинизацию у плода женского пола. Лечение, которое является экспериментальным, должно начинаться спустя первые несколько недель гестации.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы

При дефиците 11 бета-гидроксилазы происходит дефектное превращение надпочечниковых предшественников, что приводит к вирилизации, гипернатриемии, гипокалиемии и гипертензии. Диагностика основывается на измерении уровня кортизола, его предшественников, надпочечниковых андрогенов и иногда определении 11 -дезоксикортизола и 11-дезоксикорти-костерона после введения АКТГ. Лечение проводят глюкокортикоидами.

Дефицит 11бета-гидроксилазы отмечается примерно в 5 % всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Образование кортизола из 11-дезоксикортизола и кортикостерона из 11-дезоксикортикостерона частично блокируется, что приводит к увеличению уровня АКТГ и гиперпродукции 11 -дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов в надпочечниках.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы — симптомы и признаки

У новорожденных девочек могут отмечаться неотчетливо сформированные гениталии, включающие увеличение клитора, слияние половых губ и урогениталь-ный синус. Новорожденные мальчики обычно выглядят нормальными, но у некоторых отмечается увеличение пениса. У некоторых детей клинические проявления появляются позже и включают раннее половое развитие или у пациентов женского пола нерегулярные менструации и гирсу-тизм.

Дефицит 11 бета-гидроксилазы — диагностика и лечение

Пренатальная диагностика не проводится. Диагноз ставится на основании определения повышенного уровня 11-дезоксикортизола, 11 -дезоксикортикосте-рона, надпочечниковых андрогенов и ренина в плазме; уровня тетрагидро-11 -дезоксикортизола, тетрагидро-11-дезоксикортикостерона, 17-гидроксикортикос-тероидов и 17-кетостероидов в моче. Если диагноз остается неясным, уровень 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона определяют до и через 60 минут после стимуляции АКТГ. У подростков базальный уровень в плазме может быть нормальный, поэтому рекомендуют проводить тест стимуляции с АКТГ.

Лечение проводят гидрокортизоном по 5-8 мг/м 2 3 раза в день для замещения отсутствующего или сниженного кортизола и вследствие этого снижения секреции АКТГ и снижения уровня 11-дезоксикор-тикостерона и надпочечниковых андрогенов до нормальных значений. Назначение минералокортикостероидов для восстановления гомеостаза натрия и калия обычно не требуется, но может понадобиться у новорожденных или во время тяжелого стресса. Ответ на лечение следует контролировать, как правило, для этого используют измерение уровня 11-дезок-сикортизола, DHEA и андростендиона в сыворотке крови, а также оценку скорости роста и костного возраста. АД следует измерять у пациентов с гипертензией.

Младенцам женского пола может потребоваться реконструктивная операция с редукционной клиторопластикой и формированием входа во влагалище. Часто в дальнейшем, когда ребенок вырастает, ему требуется хирургическое вмешательство, однако при адекватном лечении и внимании к психосексуальным проблемам можно ожидать наличие у него нормальной половой жизни и фертильности.

Рис. 123. Наружные гениталии девочки 6 мсс с сольтеряющей формой ад- реногенитального синдрома (на фоне лечения).
полиурия, дегидратация, нарушения периферической микроциркуляции, па-дение АД, тахикардия, глухость тонов сердца. При отсутствии адекватной терапии больные погибают в возрасте 1-3 мес.
При стертой форме симптомы появляются в препубертатном и пубертат-ном возрасте. У девочек отмечают некоторое ускорение физического развития и «костного возраста», умеренно выраженную вирилизацию: гирсутизм, увеличение мышечной массы, преждевременное адренархе, нарушения менструального цикла, в детородном возрасте - бесплодие. У мальчиков эта форма заболева-ния протекает практически бессимптомно, но может приводить к олигоспермии и бесплодию.

Еще по теме Недостаточность 21 -гидроксилазы:

1. Врожденная гиперплазия коры надпочечникоа с дефицитом 18-гидроксилазы (дефицит альдостерона)