Гастро стромальная опухоль желудка анализы крови. Gist опухоль желудка: причины, симптомы и лечение

Гастроинтестинальные сторомальные опухоли (коротко “ГИСО”) представляют собой злокачественные опухоли, развивающиеся из специальных клеток стенок органов желудочно-кишечного тракта, начинающегося пищеводом и заканчивающегося анусом.

ГИСО встречаются относительно редко. Чаще всего опухоли появляются в желудке, реже в тонком кишечнике или пищеводе. Как правило ГИСО диагностицируются во второй половине жизнии чаще у мужчин.

На ранней стадии существует возможность полного удаления опухоли. Благодяря развитию современной медицины может быть так же проведена медикаментозная терапия с использованием ингибиторов тирозинкиназы. Обычно ГИСО диагностицируется случайно, когда опухоль уже существенно выражена, что ухудшает прогноз лечения. На поздних стадиях ГИСО часто метастазируют в другие органы.

Определение

В 60-70 % случаев ГИСО появляются в желудке, в 20-30 % случаев — в тонком кишечнике и очень редко — в любой другой области желудочно-кишечного тракта (от пищевода до ануса).

Желудочно-кишечный тракт имееет собственный “генератор тактовых импульсов”, регулирующий пищеварение (энтеральная нервная система). Этот генератор состоит из специальных мышечных клеток, так называемых клеток Кахаля, расположенных на стенках органов пищеварения.

Клетки Кахаля происходят из мезенхимы, соединительной эмбриональной ткани. Из нее же формируется костная, мышечная и жировая ткань. “Строма” означает на греческом “соединительная ткань”, отсюда и название вида опухолей.

Если клетки Кахаля начинают бесконтрольно расти, речь идет о гастроинтестинальных стромальных опухолях. Такие клетки обычно не врастают в орган, а распространяются по брюшной полости. Поэтому ГИСО в большинстве случаев обнаруживаются уже на поздних стадиях болезни. При этом, примерно половина гастроинтестинальных стромальных опухолей уже успела метастазировать в другие органы брюшной полости, чаще всего в печень.

Озлокачествление клеток имеет генетическое происхождение. Формируются дефектные рецепторы факторов роста (например дефектный рецептор KIT), что вызывает бесконтрольный рост и усиленное деление клеток.

Причины и факторы риска

В 95 % случаев причиной является изменение наследственного материала (генная мутация). В большом количестве производится протеин KIT в сочетании с чрезмерным делением клеток. Что вызывает мутацию до сих пор неизвестно.

В пожилом возрасте ГИСО встречается значительно чаще. Средний возраст, в котором обнаруживается опухоль, — это 60 лет. В 60 % случаев заболевание диагностицируется у мужчин.

Симптомы

Симптомы заболевания зависят от размера и локализации опухоли. На ранних стадиях ГИСО может развиваться бессимптомно, пациенты не испытывают никаких жалоб. Часто диагноз ставится чисто случайно, так как симптомы относительно не специфичны.

Если опухоль развивается в области желудка, пациенты жалуются на боль в верхней части живота или ощущение тяжести. Реже появляется кровотечение в желудочно-кишечном тракте.
Если опухоль находится в тонком кишечнике, могут появиться боль и кровотечение.

Редко ГИСО обнаруживается в пищеводе. Типичный симптом – выраженное нарушение глотания.
Кроме того, существует опасность обструкции. За счет занимающей все большее пространство опухоли происходит сужение тонкого кишечника вплоть до полной закупорки. Такой случай — экстренный и должен быть как можно быстрее прооперирован.

Общие симптомы:

• Тошнота
• Отсутствие аппетита и потеря веса
• Анемия в результате кровотечений

Диагностика. Как диагностицируются ГИСО?

Гастроинтестинальные стромальные опухоли часто обнаруживаются случайно. Как правило, это происходит в рамках операций или диагностических мер, таких как эндоскопия желудка и кишечника. Реже ГИСО дает о себе знать кровотечениями в брюшной полости. При этом опухоли зачастую находятся ужена поздних стадиях.

Лечение ГИСО на поздней стадии — проблематично, так как операция, согласно золотому стандарту терапии ГИСО, возможно, уже не принесет лечебный эффект.

Визуальные методы диагностики, такие как компьютерная томография и ультразвук играют важную роль в надежной постановке диагноза. С их помошью можно определить локализацию и размеры опухоли. На экране монитора врачу будут видны и метастазы — опухоли в других органах (печени или брюшине).

После визуальной диагностики обычно проводится эндоскопия органа, в котором предположительно находится опухоль. Во время эндоскопии врачу будет видно лишь выбухание в целом неповрежденной стенки органа. Это объясняется тем, что опухоль находится на внешней стороне органа. Врач возьмет пробу ткани(биопсия) и отдаст на исследование в лабораторию, в рамках которого может быть обнаружено повышенное содержание протеина KIT. Для контроля результатов терапии или реабилитационных обследований тоже рекомендуется проведение визуальной диагностики.

В развитии опухоли ГИСО можно выделить следующие стадии:

• Небольшая опухоль без метастазов; возможно проведение операции
• Сложная операция; метастазы отсутсвуют
• Операция не имеет смысла; есть метастазы
• Прогрессирующая стадия: Не смотря на медикаментозное лечение болезнь прогрессирует

Лечение и операция

Выбор терапии зависит от стадии заболевания на момент постановки диагноза.
Самым многообещающим методом лечения опухоли остается ее хирургическое удаление (резекция). Тем не менее выбор терапии завист от стадии ГИСО.

Кроме того, с 2002 года возможно лечение ГИСО медикаментозным способом. Медикаменты ингибиторы тирозинкиназы, например иматиниб, позволяют затормозить развитие опухоли. Прием ингибиторов тирозинкиназы может быть назначен и после операции, чтобы свести до минимума риск повторного развития опухоли (рецидива) и формирования метастазов. Такая методика еще называется адъювантной терапией.

На ранней стадии в течении 1-2 лет можно контролировать рост ГИСО с помощью иматиниба, но для того, чтобы обеспечить полное выздоровление, опухоль должна быть удалена. После операции на протяжении многих лет должен проводится регулярный контрольный осмотр. Важно, чтобы это делал опытный онколог, специализирующийся на ГИСО.

Химиотерапия и радиотерапия в лечении ГИСО не применяются, поскольку опухоли на них не реагируют.

На поздних стадиях или, если уже сформировались метастазы, успех операции маловероятен. Поэтому сначала применяется медикаментозная терапия ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб), препятсвующая дальнейшему росту опухоли. Так создается лучшая база для проведения операции. Медикаментозная терапия может длиться несколько лет.

Течение болезни

Так как ГИСО — заболевание очень редкое и диагностицируется обычно уже на поздних стадиях, его терапия требует многолетних знаний и опыта. Поэтому важно обратиться в специализированный ГИСО-центр.

Прогноз лечения зависит от размера, скорости роста опухоли и возможных метастазов в других органах на момент постановки диагноза. Если диагноз был поставлен на ранней стадии, прогноз гораздо лучше, так как еще можно полностью удалить опухоль хирургическим методом.

Благодаря введению медикаментозной терапии с использованием иматиниба в 2002 году средняя продолжительность жизни с прогрессирующей, сформировавщей метастазы ГИСО была продлена с одного на примерно пять лет. Для успеха лечения очень важно принимать таблетки регулярно.
Даже если пациенту очень трудно проходить регулярный осмотр и придерживаться диеты после операции, делать это для положительного эффекта чрезвычайно важно. Рецидивы возможны особенно в первые два года после постановки диагноза.

Опухолевидные образования могут сформироваться практически в любой части тела. Кроме того, даже в одном органе могут иметься образования, различные по своей структуре, размеру и типу. Каждое из них имеет свои особенности и методы лечения. Кроме того, именно от этого зависит прогноз патологии. Согласно классификации, отдельно выделяются GIST образования. Практически в 62% случаев они локализуются в желудке. Более редким является локализация в толстой кишке. А вот в пищеводе и в прямой кишке такие опухоли появляются только в 5-7% случаев. Таким образом, именно желудок является типичным местом расположения подобных образований.

Желудок является основным местом разрастания ГИСТ опухоли

Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка по статистике выявляется только в 1% случаев диагностики злокачественных образований. В то же время при наличии сарком практически 80% составляют именно GIST. Доказано, что в последнее время частота выявления данной формы значительно выросла.

По своему строению подобные образования схожи с гладкомышечными. Они могут быть спутаны с такими патологиями, как лейомиома, лейомиосаркома или шванома. В то же время подобные образования отличаются выраженными особенностями, выявляемыми в ходе иммуногистохимического анализа. Именно на основании этого их выделили в отдельную группу.

Важно: все опухоли типа GIST являются злокачественными и очень часто метастазирующими, причем гематогенным путем.

ГИСТ опухоль распространяется по организму через кровь

Злокачественность опухоли напрямую связана с локализацией патологического процесса. Также значение имеет размер опухоли, митотическая активность. Таким образом, образования с размером до пяти сантиметров обладают минимальной злокачественностью, тогда как образование, размер которого превышает десять сантиметров, очень быстро становится причиной метастазирования.

Отдельно важно рассмотреть особенности распространения метастазов по организму при наличии раковой опухоли желудка. В большинстве случаев метастазы выявляются в печени. Здесь они образуются в 62% случаев. В два раза реже выявляются образования в брюшном покрове. В кости и легкие патология метастазирует в 5% случаев. Столь же часто выявляется наличие узлов в лимфоузлах. Именно за счет последнего при данной патологии удается добиться излечения независимо от размера образования, так как лимфатические узлы поражаются крайне редко. При поражении желудка GIST опухоли представляют собой подслизистый узел, растущий внутрь органа.

Причины патологии

Точной причины патологии на сегодня нет. Ученые всего мира постоянно проводят исследования в данном направлении, но определенных результатов пока нет. Считается, что важное значение имеет наследственная предрасположенность. При этом наблюдается изменение в структуре клеток желудка. По ряду сопутствующих факторов в один момент наблюдается резкий рост этих измененных клеток, что и приводит к образованию опухоли.

Существует генетическая предрасположенность к развитию ГИСТ опухоли в желудке

В качестве провоцирующих факторов могут выступать длительное воздействие раздражающих факторов, наличие предраковых патологий, выраженные нарушения иммунной системы. Также немаловажное значение имеет образ жизни, особенности питания, частота стрессов и так далее.

Симптоматика патологии

Как и в любом другом случае, определенной симптоматики на самой ранней стадии патологии нет. Выявить ее сразу, как только опухоль начала формироваться, просто невозможно. Но важно подчеркнуть то, что нередко патология остается незамеченной даже после того, как размеры образования достигнут высоких показателей. Особенно часто отклонения выявляются только тогда, когда пациент обращается к врачу по иной причине, в связи с чем назначается ФГДС.

Но все же не исключены и некоторые симптомы, указывающие на отклонения в желудке. Злокачественная опухоль может проявлять себя тошнотой, болью слабой силы, но постоянной. Особенно характерно то, что ГИСТ опухоль желудка всегда сопровождается слабостью, снижением работоспособности, потерей веса.

Развитие ГИСТ опухоли сопровождается постоянной ноющей болью в желудке

Если у пациента наблюдается слабость, снижение веса при условии сохранения привычного режима питания, следует пройти обследование для исключения новообразований.

Помимо перечисленного, при развитии опухоли на стенке желудка может образовываться язва. Достаточно часто она еще на ранней стадии развития начинает кровоточить. В результате этого у больного развивается анемия. Кроме того, такое состояние требует госпитализации, так как является угрозой для жизни.

Таким образом, можно сделать вывод, что патология не отличается характерной симптоматикой. Кроме того, практически все перечисленные симптомы могут присутствовать и при иных отклонениях в работе ЖКТ. Именно по этой причине в большинстве случаев ее выявляют случайно. Опасность такой ситуации в том, что зачастую происходит это тогда, когда образование уже достигло немалых размеров и дало метастазы. Все это существенно затрудняет лечение и снижает вероятность полного излечения.

При раковой опухли в желудке у пациента отмечается анемия

Диагностика заболевания

Согласно статистическим данным, практически каждая пятая опухоль выявляется случайно в ходе рентгеноскопии и ФГДС. В остальных случаях пациенты обращаются к врачам именно по причине наличие жалоб, связанных с ростом образования. В данной ситуации необходимо провести полноценное обследование. В первую очередь, назначается биопсия с максимально тонкой иглой. Полученный материал отправляется не только на гистологический анализ, но и на молекулярногенетический. Кроме того, показательным может оказаться иммуногистохимический анализ.

При подозрении именно на GIST опухоль необходимо провести рентгеноскопию с применением контрастного вещества. При этом рекомендовано применять именно внутривенно вводимые препараты. Объясняется это следующим образом. В злокачественной опухоли очень много кровеносных сосудов и они легко выявляются при данном исследовании.

Окончательный диагноз выставляется только после проведения лабораторных исследований тканей, полученных в ходе биопсии.

Диагностика заболевания проводится при помощи биопсии

Способы лечения

Основной метод лечения локализованных образований, это удаление их вместе с захватом окружающих тканей. Эффективность подобной методики напрямую зависит от того, где именно располагается образование, какие оно имеет размеры, как себя проявляет и имеются ли метастазы. Кроме того, значение имеет и то, будут ли применяться иные методы лечения патологии после выполненной операции.

В любом случае, если поражен желудочный тракт, операцию рекомендуется сделать как можно быстрее. При этом ее методика и техника определяются сугубо индивидуально, как и тактика последующего лечения. Таким образом, рекомендуется придерживаться следующих правил:

• При наличии опухоли, размер которой не превышает двух сантиметров, назначается симптоматическое лечение с постоянным контролем за состоянием образования. Операция не выполняется по причине того, что в ходе нее нередко клетки опухоли разносятся по брюшной полости, что повышает вероятность метастазирования.

При значительных размерах опухоли требуется оперативное вмешательство

• Если размеры превышают два сантиметра, операция является обязательной. Исключением является только состояние, при котором вмешательство может принести больше рисков, чем сама опухоль.

В ходе операции удаляется не только образование, но и окружающие ткани в пределах двух сантиметров от нее. Также рекомендуется удалить сальник. Особенно важно не травмировать капсулу опухоли, так как это повышает риск обсеменения тканей. Сразу после удаления проводится полный осмотр брюшной полости и санация.

В том случае, если опухоль расположена в непосредственной близости от сосудов, либо имеется большое количество метастазов, рекомендуется отказаться от операции и подобрать препараты для химиотерапии.

Лечение ГИСТ опухоли включает проведение химиотерапии

После пройденного лечения пациенту подбирается эффективная поддерживавшая терапия и правильное питание. При грамотном подходе рецидивирование наблюдается у каждого десятого пациента. В то же время именно при опухолях данного типа прогноз более благоприятный.

Подробнее о причинах развития рака в желудке вы узнаете из видео:

СИНОНИМЫ

Нередко гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) называют мезенхимальными опухолями ЖКТ. Это не совсем верно, так как это лишь одна из групп опухолей мезенхимального происхождения.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Термин «гастроинтестинальные стромальные опухоли» был предложен в 1983 г. Mazur и Clark, им стали обозначать особую подгруппу гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей, отличающихся по своим иммуногистохимическим и ультраструктурным характеристикам от опухолей с истинной нейрогенной и гладкомышечной дифференцировкой.

КОД ПО МКБ

Отсутствует.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

GIST - наиболее распространённые новообразования в группе мезенхимальных опухолей ЖКТ и составляют от 0,1% до 3% всех злокачественных новообразований данной локализации. Заболеваемость составляет около 1,5 на 100 000 населения в год. Необходимо отметить, что судить о реальной распространённости данной нозологии весьма затруднительно, так как часто эту патологию принимают за другие опухоли, а иммуногистохимическое исследование не проводят. Риск заболевания GIST увеличивается после 40 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 55–65 лет.

СКРИНИНГ

В связи с тем, что данное заболевание крайне редко диагностируют, специальные скрининговые программы для данной патологии не разработаны. Проведение диспансерных и профессиональных осмотров с онкологической настороженностью позволяет выявлять GIST на ранних стадиях.

КЛАССИФИКАЦИЯ

При обычном морфологическом исследовании обнаруживают веретеноклеточный (70%), эпителиоидный (20%) и смешанный (10%) варианты GIST. Клиническая классификация на основании активности митоза и размере образования позволяет оценить риск агрессивности опухолевого процесса, т.е. определить степень злокачественности (табл. 20-9). Федерацией французских национальных онкологических центров (FNCLCC) предложено выделять I, II и III степень злокачественности, при которых метастазы диагностируют в 25; 52 и 86% случаев соответственно. Классификации по системе TNM в настоящее время нет.

Таблица 20-9. Определение риска агрессивности (злокачественности) GIST (Носов Д.А., 2003)

*ПЗ – поле зрения при сильном увеличении.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В 1998 году две независимые исследовательские группы под руководством Kindblom и Hirota доказали общее происхождение GIST и клеток Кахаля. Более того, был открыт основной механизм, ответственный за развитие этих опухолей - гиперэкспрессия клетками GIST тирозинкиназного рецептора с-KIT (известного также как поверхностный антиген CD117) и его гиперактивация. Именно наличие или отсутствие активированного c-KIT рецептора определяет дальнейшую дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток-предшественников, которая может пойти в направлении как интерстициальных клеток Кахаля, так и гладкомышечной ткани. В нормальных условиях c-KIT тирозинкиназный рецептор (белковый продукт с-kit протоонкогена) активизируется в результате связывания внеклеточного домена рецептора с соответствующим лигандом - фактором роста стволовых клеток (stem cell factor , SCF). В дальнейшем происходит гомодимеризация рецептора, активация его внутриклеточного АТФ-связывающего и тирозинкиназного доменов с последующим фосфорилированием тирозиновых остатков ряда внутриклеточных сигнальных белков, передающих импульс к ядру клетки. Этот процесс инициирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и включает механизмы, регулирующие процессы апоптоза. В патогенезе GIST ключевую роль играет лиганднезависимая активация рецептора c-KIT, которая наиболее часто происходит вследствие мутации с-kit онкогена (85% случаев). В 5% случаев определяют мутацию PDGFR-α. В тех случаях, когда не удаётся выявить мутации с помощью доступных методов (ПЦР, секвенирование ДНК), предполагают, что активация с-KIT в опухолевых клетках происходит вследствие нарушения механизмов регуляции функционирования данного рецептора: гиперэкспрессия рецептора или SCF, инактивация с-KIT ингибирующих фосфатаз, гетеродимеризация с-KIT c другой рецепторной тирозинкиназой или независимое включение альтернативных путей внутриклеточной передачи сигнала.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина не имеет специфических симптомов, чаще обусловлена локализацией опухоли и её размерами. Довольно часто такие новообразования являются случайными находками при обследовании или оперативных вмешательствах, связанных с другой патологией. Основными проявлениями GIST являются:

пальпируемое образование в брюшной полости (у 50–70% больных);

хроническая анемия, острые кровотечения (у 40% больных сопровождается геморрагией);

дискомфорт или боли в брюшной полсти (20%);

кишечная непроходимость.

Важно заметить, что перфорация кишки - редкое осложнение GIST.

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

Наиболее часто жалобы больных GIST при первом обращении к врачу связаны с наличием бессимптомного пальпируемого образования в брюшной полости, нередко на фоне общего плохого самочувствия, слабости. Как показано выше, 20% опухолей манифестируют болевым синдромом. Нередко первые жалобы пациентов связаны с явлениями кишечной непроходимости. Учитывая отсутствие патогномоничных признаков, а также ненаследственный характер мутации с-kit, данные анамнеза редко помогают заподозрить наличие GIST у пациента.

ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

При физикальном обследовании больного особое внимание стоит уделить осмотру и пальпации живота. При правильном методичном подходе в большинстве случаев можно определить расположение опухоли, её размеры, связь с органами.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лабораторная диагностика позволяет в ряде случаев выявить анемию, иногда, при больших размерах опухоли с участками распада, появляются признаки интоксикации. На момент выявления заболевания у 15–50% больных уже имеются метастазы, но диссеминация, как правило, ограничена пределами брюшной полости. При этом у 65% больных выявляют метастазы в печень, в 21% наблюдают карциноматоз брюшины. Крайне редко поражаются регионарные лимфатические узлы, кости и лёгкие.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЕЛЕДОВАНИЯ

Алгоритм инструментального исследования больных с подозрением на GIST, включает рентгенологические, эндоскопические и ультразвуковые методы, КТ с прицельным исследованием печени, при возможности выполняют ПЭТ. Обязательно проводят морфологическое исследование с иммуногистохимическим анализом на наличие экспрессии CD 117. Его результаты определяют круг диагностического поиска. Иммунофенотипировать и дифференцировать GIST от других мезенхимальных опухолей органов пищеварения позволяют также и другие маркёры: CD34-антиген, S-100 протеин, гладкомышечный актин (SMA) и десмин (табл. 20-10). Таким образом, иммуногистохимическое исследование - неотъемлемая часть диагностического процесса; его проводят в специализированном лечебном учреждении.

Таблица. 20-10. Иммуногистохимические маркеры, используемые для дифференциальной диагностики мезенхимальных опухолей желудочно–кишечного тракта (C. Fletcher et al., 2002)

С-KIT рецептор экспрессируется не только клетками GIST и интерстициальными клетками Кахаля, но и нормальными клетками (мастоцитами, меланоцитами, клетками Лейдига, сперматогониями, гемопоэтическими стволовыми клетками). Он играет важную роль в меланогенезе, сперматогенезе и гемопоэзе. Более того, экспрессию данного рецептора наблюдают при мелкоклеточном раке лёгкого, семиноме, саркоме Юинга, ангиосаркоме, меланоме, остром миелолейкозе, раке яичников, нейробластоме. Однако эти опухоли крайне редко приходится дифференцировать с GIST, поскольку они обладают достаточно яркими собственными морфологическими особенностями и не вызывают существенных трудностей у патоморфологов.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Чаще всего GIST симулируют опухоли пищевода, желудка и кишки иного морфологического строения, в том числе и доброкачественные. Лучевые методы диагностики, такие, как УЗИ и КТ позволяют предположить, из какого слоя стенки исходит образование. Это позволяет врачу исключить опухоли эпителиального и забрюшинного происхождения. При подозрении на GIST необходимо проведение иммуногистохимических исследований на CD117, CD34, S-100, гладкомышечный актин (SMA) и десмин.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

Пик заболеваемости GIST приходится на возраст 55–65 лет, поэтому значительная часть пациентов имеет сопутствующую патологию. В рамках комплексного обследования необходима консультация специалистов смежных областей, особенно при необходимости хирургического лечения опухоли.

ЛЕЧЕНИЕ

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Основным методом лечения на сегодняшний день остаётся хирургический. В случае небольших по размеру образований (<2 см) возможно частичное удаление пораженного органа (клиновидная резекция желудка, резекция кишки), большие по объёму образования требуют широкого удаления опухоли единым блоком с резекцией поражённых органов.

Лимфодиссекция в данном случае не является обязательным условием, т.к. метастазы в лимфатических узлах бывают крайне редко и проявляются, как правило, при генерализации процесса. Медиана возникновения рецидива после хирургического лечения варьирует, по данным разных авторов, в пределах от 7 мес до 2 лет, пятилетняя выживаемость от 48 до 80%.

К сожалению, не у всех пациентов (50–90%) с впервые выявленными опухолями можно провести радикальную операцию. Более того, даже у тех пациентов, у которых опухоль полностью удалена в пределах здоровых тканей (по данным морфологического исследования), очень велика вероятность локального рецидива в брюшной полости.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Существенным вкладом в лечение пациентов с C-kit CD117-позитивными неоперабельными и/или метастазирующими злокачественными GIST стало открытие препарата иматиниб (гливек ੤).Иматиниб - ингибитор C-kit тирозинкиназы; принимают пожизненно внутрь. Препарат обладает низкой токсичностью. Частота объективных эффектов составляет 51–54%. Стабилизацию процесса наблюдают в 28,0–41,5%. Среднее время ремиссии при дозе 400 мг/сут составляет 13 нед, медиана ремиссии - 24 нед. J. Fletcher и соавт., анализируя данные генетических и биохимических исследований у 26 больных с прогрессирующим течением заболевания, выделили четыре механизма резистентности к иматинибу:

сохраняющаяся активность с-KIT рецептора вследствие мутации его АТФ-связывающего (экзон 13) и тирозинкиназного (экзон 17) доменов;

гиперэкспрессия с-KIT рецептора;

активация альтернативной рецепторной тирозинкиназы, сопровождающаяся потерей экспрессии с-KIT;

новые приобретенные точечные мутации с-KIT или мутации PDGFR-альфа.

В настоящее время заканчивают клинические исследования ещё одного препарата, который будет использован для химиотерапии опухолей, резистентных к иматинибу. Сутент Ã - пероральный мультитаргетный ингибитор тирозинкиназы, обладающий противоопухолевой и антиангиогенной активностью. При оценке эффективности препарата частичный эффект отмечали у 6,8% больных, стабилизацию более 22 нед - у 17,4% (0,0 и 1,9% соответственно в группе плацебо). Время до прогрессирования составило при применении сутента 27,3 нед против 6,4 нед при приёме плацебо (р<0,0001). Медиана общей выживаемости не была достигнута.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Гастроинтестинальные стромальные опухоли - относительно редкая патология. С другой стороны, с развитием диагностических возможностей онкодиспансеров и онкологических отделений больниц этот диагноз звучит всё чаще. Прежде всего, больным GIST следует помнить, что впервые выявленное заболевание не следует оставлять без лечения. Как было сказано выше, при своевременном и адекватно проведённом лечении риск рецидива и прогрессирования заболевания невысок. Пациентам, прошедшим лечение, необходимо наблюдаться каждые три месяца после операции в течение первого года и каждые полгода в последующие. При генерализованных формах и невозможности выполнения радикальных операций показано пожизненное применение иматиниба либо сутента Ã в зависимости от клинической ситуации.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка встречается очень редко. Заболеваемость составляет приблизительно 15-20 человек на 1 миллион. В клиниках Соединенных Штатов Америки ежегодно регистрируется от 3000 до 5000 случаев. В Швеции этим заболеванием страдает 14,5 на 1 миллион, жители Голландии 12,7 на 1 миллион, Исландии 11 на миллион жителей, в России же пока данных о заболеваемости нет, хотя исходя из предоставленных данных из заграницы, должно бы регистрироваться около 2000 – 2500 заболевших в год. Болезнь остается нераспознанной до самой смерти больного, только потом при вскрытии можно ее обнаружить. Может быть, гастроинтестинальная опухоль желудка не регистрируется при случайном обнаружении, или же случаи отправляются сразу же в национальные канцер-регистры.

Заболевание желудочно-кишечного тракта.

По разным данным гастроинтестинальные опухоли составляют от 0,1% до 3% от всех новообразований желудочно-кишечного тракта. Впервые термин гастроинтестинальная стромальная опухоль был предложен в 1983 году. Его использовали для описания неэпителиальных гастроинтестинальных опухолей, отличающихся по иммуногистохимическим и ультраструктурным свойствам от новообразований с истинной нейрогенной и гладкомышечной дифференцировкой.

Основная локализация гастроинтестинальных стромальных опухолей в 60-70% это желудок, 25-35% тонкая кишка, 5% это двенадцатиперсная кишка, 5% прямая и толстая кишка и в 1-5% случаев заболевание возникает на пищеводе.

Самыми известными считаются экстраорганные опухоли. Их локализация самая разнообразная. Опухоль может образоваться в забрюшинном пространстве, в сальнике, брыжейке тонкой или толстой кишки. Бывали случаи возникновения гастроинтестинальных стромальных опухолей поджелудочной железы, предстательной железы, матки и аппендикса. Заболевания встречаются в любом возрасте, но чаще всего возникают в возрасте старше 50 лет. Но все же риск развития заболевания возникает начиная с 40 лет.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли относятся к группе мезенхимальных сарком. В настоящее время это заболевание рассматривают, как самостоятельную единицу, имеющую свои определенные особенности на молекулярно-генетическом уровне и индивидуальные морфологические.

Возникновение опухолей данного типа.

Гастроинтестинальная опухоль желудка возникает под воздействием основного фактора ее развития, при мутации гена c-kit. Этот ген находится в четвертой хромосоме человека. В начале мутации образуется рецептор, то есть мутантный белок. Он запускает каскад внутриклеточных сигналов, которые стимулируют митотическую активность и образует пролиферацию клеток. Строение стромальной клетки очень похоже на строение клетки, регулирующей перистальтику желудочно-кишечного тракта.

Опухоль желудка гастроинтестинальная растет в виде одного или нескольких сливающихся узлов, которые исходят из мышечной оболочки органов ЖКТ, то есть желудочно-кишечного тракта. Одна из основных особенностей строения этой опухоли является некротическая полость внутри опухоли. Во время проведения гистологических исследований, а также при световой микроскопии выделяют три основных вида опухоли: эпителиоидный, веретеноклеточный и смешанный. Проведение дифференциальной диагностики на светооптическом уровне в сравнении со стромальными опухолями и другими новообразованиями практически не возможно. Именно иммуногистохимическое исследование позволяет поставить правильный диагноз и распознать клетки гастроинтестинальных стромальных опухолей. Отличие заключается в том, что при стромальных опухолях возникает экспрессия иммуногистохимического маркера, который называется CD 117 (C-KIT). Чтобы уточнить прогноз заболевания и назначить рациональное лечение необходимо дополнительно провести молекулярно-генетический анализ.

Специфических симптомов гастроинтестинальные стромальные опухоли желудка не имеют. Они в большинстве случаев достигают огромных размеров и практически не вызывают никаких симптомов. У больного нет жалоб на какие-либо ухудшения самочувствия. Некоторые обращаются в случае самостоятельной пальпации опухоли в животе и только тогда обращаются к доктору. Во время болезни у больного могут развиться осложнения. Чаще всего возникает желудочно-кишечное кровотечение. Оно может протекать скрыто, что приводит к постгеморрагической анемии. В некоторых случаях новообразования подвергаются перфорации опухоли, то есть начинается распад. При этом наблюдается внутрибрюшинное кровотечение и кишечная непроходимость.

Стромальная гастроинтестинальная опухоль желудка диагностируется скрининговыми методами. К ним относятся ультразвуковое исследование и ЭГДС. Компьютерная томография с контрастированием и позитронноэмиссионная томография используются для дальнейшей диагностики и эффективности лечения этого заболевания. Для лечения используется в основном хирургический метод. Во многих случаях именно этот метод является путем к полному выздоровлению. Во многих странах используются органосохраняющие операции. Во время лечения новообразований, размер которых составляет более 10 см, или же в процесс уже вовлечены окружающие органы и ткани, то во время проведения операции вовлекается максимальный объем, чтобы убрать все пораженные участки. Прогноз заболевания полностью зависит от размеров первичной опухоли, от количества митозов, от локализации новообразований и от наличия некроза. Чтобы улучшить результаты хирургического лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей, имеющих высокий риск прогрессирования, а также в случае лечения неоперабельных диссеминированных форм, на сегодняшний день используется иматиниб. Иматиниб – это препарат, который блокирует опухолевую прогрессию на молекулярно-генетическом уровне.

В последние 20 лет выделен особый тип стромальных опухолей ЖКТ, имеющих веретеноклеточное строение и своеобразное клиническое течение. Эти опухоли получили название гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО - gastrointestinal stromal tumors - GIST). Хотя ГИСО составляют всего около 1 % новообразований ЖКТ, они являются самыми частыми мезенхимальными опухолями этой локализации. Несмотря на относительно низкую заболеваемость ГИСО, вопросы их диагностики и лечения остаются актуальными в современной онкологии.

Независимо от размеров и гистологических параметров все ГИСО являются потенциально злокачественными, так как их биологическое поведение зачастую непредсказуемо. В последние годы в диагностике, лечении ГИСО произошли существенные изменения. Применение в лечении пациентов с такими распространенными формами ГИСО, как метастатические или неоперабельные, таргетного препарата иматиниб (гливек) привело к значительному улучшению прогноза.

До 80-х годов ХХ века предполагалось, что большинство веретеноклеточных опухолей ЖКТ возникают из гладкой мускулатуры, и это определяло их первичный диагноз - лейомиобластома, лейомиома, лейомиосаркома. Впоследствии их гистогенез был уточнен при использовании электронной микроскопии и иммуногистохимических методов исследования, позволивших установить сочетание гладкомышечной и невральной направленности дифференцировки опухолевых клеток. Эти клетки являются аналогами возбудимых интерстициальных клеток Кахаля (ИКК) (interstitial cells of Cajal) ЖКТ. ИКК обладают электрической активностью (рacemaker) и объединяют гладкомышечные клетки с периферической нервной системой, участвуя в регуляции перистальтики стенки ЖКТ. В 1983 г. Mazur и Clark для обозначения опухолей,

клетки которых обладают свойствами интерстициальных клеток Кахаля, предложили термин «стромальная опухоль». Более полное понимание гистогенеза стромальных опухолей ЖКТ стало возможно в 1998 г. в связи с открытием сверхэкспрессии онкобелка KIT (CD117) в большинстве составляющих ГИСО клеток. Онкобелок KIT - трансмембранный рецептор тирозинкиназы, определяющий дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток в ИКК. Его экспрессия оказалась очень специфичной для ИКК. Клеточная пролиферация, адгезия, дифференцировка и туморогенез в ГИСО в большинстве случаев связаны с активацией онкогена с-KIT. В экспериментах при внесении мутированного с-KIT в геном мыши у последней развивались ГИСО.

Молекулярными событиями, приводящими к развитию опухоли, являются активирующие опухолеродные мутации генов, экспрессирующих онкобелки KIT и PDGFRa (рецептор фактора роста тромбоцитов-α), относящиеся к группе тирозинкиназ. Большинство ГИСО несут в себе ЮТ-мутации, но около 30% имеют активационные мутации в гене, кодирующем выработку PDGFRa, что определяет двоякий механизм запуска туморогенеза в ГИСО: посредством гиперэкспрессии KIT и (или) PDGFRa. Однако в механизмах опухолевой прогрессии ГИСО участвуют и другие, пока не идентифицированные молекулярные и цитогенетические мутации.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота заболеваемости ГИСО составляет 15-20 случаев на 1 млн в год. ГИСО встречается у пациентов в достаточно широком возрастном диапазоне (возрастная медиана - 55-65 лет), однако пик заболеваемости приходится на 6-ю декаду жизни, а менее 10 % опухолей развиваются в возрасте до 40 лет. ГИСО несколько чаще преобладают у мужчин.

Наиболее частая локализация опухолей - желудок (60-70 %), далее следуют тонкая кишка (20-30 %), прямая или ободочная кишка (5 %) пищевод (<5 %). Сообщается о первичных ГИСО сальника и брыжейки кишечника. Очень редко эктопические ГИСО могут обнаруживаться и вне ЖКТ, например у мужчин в предстательной железе. Опухоль ЖКТ может доходить до малого таза и диагностироваться при гинекологическом или ректальном осмотре.

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ

ХАРАКТЕРИСТИКИ

На момент диагностики размеры первичной опухоли могут быть диаметром от 1 до 35 см и более, что определяет достаточно широкий спектр клинических симптомов. При ГИСО могут наблюдаться местные симптомы, обусловленные особенностями локализации опухоли. К таким симптомам относятся: чувство быстрого насыщения, вздутие живота, желудочно-кишечные кровотечения или повышенная утомляемость вследствие анемии. У некоторых пациентов могут отмечаться тошнота, рвота, боли, потеря массы тела, а иногда при пальпации можно обнаружить опухоль. Могут быть и кожные проявления - сыпь, которая проходит, как только удаляют опухоль. Однако чаще течение асимптоматичное или неспецифическое.

Достаточно часто ГИСО желудка выявляется как случайная находка при эндоскопии, лапароскопии или КТ, диспансерном обследовании, хирургическом вмешательстве по поводу другого заболевания или на аутопсии. По разным данным, случайное выявление ГИСО желудка отмечается в 17,7 % случаев.

Согласно M. Miettinen и соавт. (2005), проанализировавших более 1700 случаев с ГИСО желудка, у 54,4 % больных были выявлены симптомы желудочно-кишечного кровотечения, постгеморрагическая анемия или мелена, что определялось глубоким изъязвлением опухоли. Реже (16,8 %) отмечались боли в верхнем этаже брюшной полости, тогда как симптомы острого живота выявлялись лишь в 1,7 % случаев. Средняя продолжительность симптоматики до установления диагноза составляла 4-6 мес.

Для ГИСО ЖКТ характерна триада Carney (1977) в виде сочетания экстраадренальной параганглиомы, хондром легких и самой ГИСО.

Опухоль в основном поражает подслизистую оболочку, распространяясь в стенку ЖКТ. Возможно изъязвление слизистой оболочки. Крупные опухоли обычно выбухают в просвет или в сторону серозной оболочки (рис. 20.1). Ткань опухоли в основном рыхлая, мягкая, редко - саркоматозного вида, на разрезе светло-коричневого, серого или розоватого цвета. Границы мелких опухолей отчетливые. Опухоли крупных размеров зачастую обладают инфильтрирующим ростом. В преобладающем большинстве крупных опухолей наблюдаются центральный некроз и кистозные полости с кровоизлияниями.

Такие опухоли ошибочно могут быть приняты за кисту поджелудочной железы и забрюшинную

Большинство ГИСО имеют достаточно характерную гистологическую картину. Поражения состоят из веретенообразных и эпителиоидных клеток, в связи с чем выделяются веретеноклеточный и эпителиоидный типы (рис. 20.2 и 20.3). Веретенообразную форму клеток имеют

около 70 % ГИСО, эпителиоидную морфологию - 20 %. В остальных случаях опухоль представлена смесью из веретенообразных и эпителиоидных клеток.

В большинстве опухолей преобладают веретенообразные клетки, образующие завитки или короткие пучки. Ядра клеток овальные, мономорфные, часто имеют везикулярный хроматин. Цитоплазма относительно бледная, с неясными контурами. Напротив, эпителиоподобные опухолевые клетки - полигонально-округлые, диаметром 15-25 мкм, с более отчетливыми клеточными границами и светлой слабоэозинофильной или оптически пустой светлой цитоплазмой. Ядра без атипии, светлые, овально-округлой формы, иногда располагаются эксцентрично. Клетки опухоли разделены на дольки

Рис. 20.1. Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка

Рис. 20.2. Веретеноклеточно-пуч- Рис. 20.3. Интенсивная экспресковый тип. Микропрепарат сия антигена c-kit (CD 117). Имму-

ногистохимический микропрепарат

тонкими прослойками соединительной ткани, придающими им гнездную архитектуру. Данный тип опухолей ранее называли лейомиобластомой.

В большинстве ГИСО наблюдается незначительный ядерный полиморфизм и очень редко определяются явно атипичные клетки. В последнем случае необходим дифференциальный диагноз с лейомиосаркомой.

В ГИСО могут встречаться ослизнение, параганглио- и карциноидоподобные структуры. В небольшом количестве опухолей могут выявляться отчетливые ядерные палисады, встречающиеся в опухолях оболочек периферических нервов. Однако указанные морфологические особенности не имеют какого-либо прогностического значения. К проявлениям патоморфоза опухоли после лечения иманитибом (гливеком) относятся: очаги некроза, кровоизлияния и миксоидная дегенерация. По материалу небольшого фрагмента ткани затруднительно установить правильный диагноз, поскольку опухоль может иметь различную гистологическую структуру, а картина - изменяться на фоне терапии.

Учитывая достаточно широкий спектр морфологических характеристик, ГИСО следует дифференцировать с мезенхимальными, нейроэндокринными, нейрогенными опухолями брюшной полости: истинными лейомиосаркомами и лейомиомами, гломусной опухолью, шванномами (опухоли оболочек периферических нервов), злокачественной меланомой, фиброматозом. От лейомиомы ГИСО отличаются большей клеточностью. Гломусная опухоль ЖКТ обладает позитивностью к виментину и негативна к гладкомышечным маркерам, для шванномы характерны ослизнение, тонкие, веретенообразные клетки (так называемое тонкое веретено).

Иммуногистохимическая диагностика

Более 95 % ГИСО экспрессируют KIT, что позволяет на сегодняшний день рассматривать его как универсальный маркер данного типа опухоли. Для точного диагноза и принятия терапевтического решения необходимо иммуногистохимическое исследование для выявления экспрессии онкобелка KIT (CD117). Окраска на CD117 при ГИСО может быть очаговой и (или) диффузной. В большинстве случаев определяется четкое окрашивание клеточной мембраны и (или) цитоплазмы. Окрашенные структуры в клетке могут иметь точечно-глыбчатую структуру (dot-like). Характер окраски на CD117

может варьировать в самой опухоли, а также изменяться после терапии.

Следует отметить, что кроме ИКК в норме в ЖКТ CD117/KIT всегда экспрессируют тучные клетки, что может служить положительным контролем при иммуногистохимическом исследовании. Кроме ГИСО, СD117 могут экспрессировать тучно-клеточные лейкозы, глиобластомы, мелкоклеточный рак легких. Примечательно, что меланомы глаза, также экспрессируя СD117, метастазируют в печень, минуя легкие, и также лечатся гливеком.

Для диагностики ГИСО применяются и другие иммуногистохимические маркеры, которые, однако, по специфичности уступают CD117. Дополнительные маркеры включают: CD34 - антиген гемопоэтических клеток-предшественников и эндотелия сосудов (чувствительность 60-80 %), гладкомышечный актин (чувствительность - 35 %), S-100 (чувствительность - 10 %) и десмин (чувствительность - 5 %). Для стандартной диагностики ГИСО общепринятым является применение KIT (CD117), CD34 и десмина; последний маркер используется для дифференциальной диагностики c лейомиосаркомами. Следует отметить, что ГИСО желудка всегда экспрессируют CD34, в тонкой кишке этот антиген, как правило, не экспрессируется. При эпителиоидно-клеточном варианте CD117 окрашивается слабо.

Некоторые опухоли, не относящиеся к ГИСО, при технологических дефектах в процессе иммуногистохимической обработки антигена, бывают ложноположительными к CD117. С другой стороны, позитивность к KIT может наблюдаться в метастатической меланоме и сосудистых опухолях. Поэтому всегда при интерпретации иммуногистохимических результатов следует учитывать клиническую картину и морфологические данные.

В 4-5 % случаях опухоли, имеющие клинические и морфологические признаки ГИСО, не дают положительной окраски при реакции с антителами к CD117. Эти опухоли, не экспрессирующие в достаточном для выявления количестве KIT, несут в себе активационные мутации PDGFRa. Поэтому, если все основные характеристики опухоли соответствуют ГИСО, в некоторых случаях диагноз может быть установлен и при негативной реакции на KIT. При наличии опухоли с типичными морфологическими признаками ГИСО, но KIT-отрицательной для подтверждения диагноза в ряде случаев может потребоваться молекулярно-биологическое исследование для определения KIT PDGFRa-мутаций.

Ошибки при диагностике GIST составляют около 6 %. ГИСО ошибочно может диагностироваться как меланома, светлоклеточная саркома, лейомиосаркома, рак, крупноклеточная лимфома, карциноидная и гломическая опухоли, интрадоминальный (тонкокишечный) десмоид, саркома без определенного гистогенеза.

ПРОГНОЗ

Термин «доброкачественная опухоль» при ГИСО неприменим, так как все опухоли независимо от размеров и локализации считаются потенциально злокачественными. Применить универсальные морфологические критерии злокачественности как признаки тканевой, клеточной и ядерной атипии, присущие для злокачественных опухолей другого гистогенеза, при ГИСО не представляется возможным. Безусловно, опухоли при наличии диагностированных метастазов, независимо от гистологическй картины, являются злокачественными и всегда имеют плохой прогноз.

Метастазируют ГИСО в основном гематогенно, и очень редко - лимфогенно. Метастазы наблюдаются главным образом в печени, редко - в лимфатических узлах и почти никогда не выявляются в легких. У некоторых пациентов с распространенной стадией обнаруживают обширные брюшинные отсевы в виде множественных мелких узелков диаметром до 0,5 см с характерной полостью в центре с геморрагическим содержимым.

Более чем у 30 % пациентов к моменту диагностики имеются признаки распространенности в виде интраабдоминальных метастазов и (или) метастазов в печень и опухолевой инфильтрации окружающих органов. В настоящее время критерии клинического стадирования ГИСО еще не разработаны. На практике целесообразно выделение локализованной формы - при отсутствии метастазов и распространенной - при наличии метастазов в печени и диссеминации брюшины.

После проведения проспективных молекулярных исследований с включением в исследуемые группы желудочных и нежелудочных ГИСО, а также анализа результатов лечения первичных и рецидивных опухолей были выделены статистически значимые критерии прогноза течения заболевания. Вероятность метастазирования повышается по мере увеличения размеров опухоли и митотической активности, определяемой при светооптической микроскопии

с окраской гематоксилином и эозином. Дополнительное прогностическое значение имеет определение индекса пролиферативной активности, выявляемого с помощью антител Ki-67. Решающим критерием злокачественности является более 5 митозов в 50 полях зрения в большом поле зрения микроскопа (х400), что коррелирует с внутрибрюшным распространением опухоли и (или) метастазами в печени. Эта корреляция усиливается при увеличении размеров опухоли. Критическими следует считать размеры опухоли >10 см. К сожалению, даже митотические неактивные и относительно мелкие опухоли могут рецидивировать и метастазировать.

К дополнительным гистологическим признакам, которые ассоциируются с агрессивным поведением, относятся инвазия слизистой оболочки, высокая клеточность в опухоли, выраженная атипия клеток и ядер, очаги некрозов и эпителиоидная морфология.

На основании ретроспективного анализа 1765 случаев (Miettinen M. et al., 2005) с учетом размеров опухоли и митотического индекса (табл. 20.1) для определения риска рецидива ГИСО были выделены 4 группы новообразований: очень низкого, низкого, среднего и высокого риска рецидива или степени агрессивности. Опухоли больших размеров с высоким митотическим индексом ассоциируются с максимальным риском, хотя опухоли диаметром >10 см с любым митотическим индексом или опухоли с 10 митозами и более в 50 полях зрения при большом увеличении вне зависимости от размера относят к группе высокого риска.

Таблица 20.1. Прогноз желудочных ГИСО

Первичная локализация опухоли, пол пациента, гистологический вариант, интенсивность экспрессии CD117 не влияют на уровень общей выживаемости. Значение анатомической локализации

продолжает обсуждаться, но считается, что тонкокишечные ГИСО характеризуются более агрессивным поведением, чем желудочные опухоли.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика первичной ГИСО желудка зависит от ее размеров и клинической симптоматики. Стандартным методом для диагностики отдаленных метастазов и определения резектабельности опухолей больших размеров и мониторинга при лечении является КТ органов брюшной полости. КТ с контрастированием позволяет охарактеризовать распространенность и наличие метастазов. Для получения качественного контрастного изображения применяют пероральные или внутривенные контрастные препараты.

На КТ ГИСО выглядит как плотное образование, с повышенной контрастностью, хотя крупные опухоли при наличии некрозов, кровоизлияний или участков распада могут иметь менее гомогенную структуру. ГИСО - хорошо васкуляризированная опухоль с четкими границами, часто - с экзофитным ростом в пределах подслизистого слоя, что может приводить к смещению других органов. Однако ГИСО, несмотря на большие размеры, редко приводят к обструкции ЖКТ.

При диагностике ГИСО обязательно проводят эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, часто - в сочетании с эндоскопическим УЗИ. При больших опухолях с изъязвлением слизистой оболочки желудка выполняют гастробиопсию, позволяющую получить достаточное количество материала для морфологического исследования. При подслизистых образованиях оптимальным является эндоскопическое УЗИ (УЗ-эндоскопия), позволяющее определить точные размеры опухоли и идентифицировать слои ЖКТ, обнаружить кистозные полости, а также установить вовлеченность окружающих структур или лимфатических узлов.

Эхоэндоскопически ГИСО обычно определяется как гипоэхогенные массы, которые возникают в мышечном слое или мышечной пластинке слизистой оболочки. Критериями агрессивного течения ГИСО, по данным эндоскопического УЗИ, являются:

Размеры опухоли >4 см;

Нечеткие внешние контуры опухоли;

Эхогенные включения;

Кистозные полости в опухоли.

Под контролем эндоскопического УЗИ выполняется тонкоигольная биопсия, рассматриваемая как ведущий метод в уточнении диагноза перед хирургической резекцией; она позволяет получить диагностический материал более чем в 75 % случаев.

Ткань ГИСО очень нежная и легко кровоточит при травматизации. Поэтому при подозрении на «стромальную опухоль», если возможно полное ее удаление по данным первичного обследования, проводить биопсию до операции не рекомендуется вследствие высокого риска диссеминации клеток. Исключение - эндоскопическая биопсия, которая не сопряжена с риском интраабдоминального распространения опухоли. Отметим, что зачастую материала предоперационной биопсии бывает недостаточно для дооперационной диагностики. Поэтому хирургическое удаление первичной опухоли рекомендуется выполнять у всех пациентов, способных перенести операцию.

С целью дифференциальной диагностики под контролем эндоскопического УЗИ также может выполняться подслизистая резекция небольших узлов, подозрительных на ГИСО. Однако при полученном ранее морфологическом подтверждении ГИСО эндоскопическая резекция противопоказана, поскольку связана с возможным вовлечением мышечного слоя стенки органа и с высокой вероятностью наличия остаточной опухоли по линии резекции.

Окончательное заключение о злокачественности процесса возможно лишь на основании морфологического исследования полностью удаленного препарата. Производится светооптическая микроскопия с оценкой гистологической структуры опухоли. Но при этом следует заметить, что морфологическое строение опухоли может измениться после терапии. Для исключения других опухолей и подтверждения диагноза обязательно осуществляют иммуногистохимическое исследование. При этом выявление экспрессии онкобелка с-KIT в ГИСО имеет не только диагностическое, но и очень важное терапевтическое значение, так как позволяет обоснованно назначить таргетную терапию.

ЛЕЧЕНИЕ

В качестве терапии 1-й линии у пациентов с локализованной ГИСО применяется оперативное лечение. Однако даже при условии полной резекции опухоли медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 5 лет.

Целью радикального оперативного вмешательства при первичных ГИСО является полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей. ГИСО необходимо удалять аккуратно, без повреждения псевдокапсулы. При травматизации опухоли возможны кровотечение и (или) интраоперационная диссеминация опухолевых клеток. Такая диссеминация определяет крайне высокий риск интраперитонеального рецидива заболевания. Так, по данным исследователей M.D. Anderson Cancer Center (1992), после полного удаления ГИСО желудка, осложнившегося вскрытием псевдокапсулы, отмечается статистически значимое ухудшение выживаемости по сравнению с показателем у пациентов, у которых вмешательство прошло без осложнений.

Вовлечение окружающих структур при ГИСО желудка встречается крайне редко. В случае их вовлечения или если опухоль спаяна с окружающими органами, чтобы избежать вскрытия псевдокапсулы, выполняют моноблочную комбинированную резекцию всего конгломерата в пределах здоровых тканей. При этом непораженные ткани не удаляют.

В отличие от аденокарциномы желудка метастазы в регионарные лимфатические узлы при ГИСО встречаются редко. Поэтому лимфодиссекция рутинно не выполняется, за исключением случаев с явным вовлечением лимфатических узлов.

Некоторые исследователи предлагают выполнять парциальные резекции желудка, однако размер опухоли и ее локализация зачастую требуют более расширенного вмешательства, вплоть до гастрэктомии.

Большинство рецидивов ГИСО после операции происходит в течение первых двух лет. При этом сроки выживаемости не зависят от наличия или отсутствия опухолевых клеток по линии резекции. Даже при полной резекции в пределах здоровых тканей и отсутствии опухолевых клеток по линии резекции главной проблемой остается наличие резидуальной опухоли, поскольку при ГИСО, особенно крупных размеров, в брюшной полости сохраняется некоторое количество опухолевых клеток.

При ретроспективно диагностированных ГИСО, например после вылущивания «лейомиом», необходима радикальная повторная опепация; при этом удаляется большой сальник.

В последнее время в лечении ГИСО все шире применяются лапароскопические технологии. Однако эндохирургическое иссечение

из мини-доступа выполняют при размерах ГИСО <2 см, когда риск интраоперационного повреждения псевдокапсулы невелик.

Оперативное лечение ГИСО при наличии множественных метастазов в печени, обширных отсевах по брюшине или рецидивах опухоли не имеет значительного преимущества. При развитии рецидива или метастазов химиотерапия или облучение дают небольшой эффект: частота ответов при проведенной системной химиотерапии колеблется от 0 до 27 %, а медиана выживаемости у пациентов с ГИСО, получивших ПХТ, составляет 14-18 мес. Проведение лучевой терапии ГИСО ограничено вследствие риска облучения окружающих тканей.

В последнее время, с целью уменьшения комбинированных резекций, а также в группе больных с плохим прогнозом, все шире применяется неоадъювантная этиопатогенетическая молекулярнонаправленная, или таргетная (от англ. targent - мишень), терапия опухоли препаратом иматиниб (гливек) либо адъювантная терапия этим препаратом после хирургического лечения.

Механизм действия иматиниба (гливек) заключается в конкурентном взаимодействии с трансмембранными тирозинкиназными рецепторами онкобелков: KIT, PDGFRa, PDGFRp, внутриклеточными тирозинкиназами ARG, ABL и химерным белком BCR-ABL, образующимся при хроническом миелолейкозе (ХМЛ).

В настоящее время иматиниб применяется в качестве терапии 1-й линии при метастатических или неоперабельных ГИСО и всех стадиях ХМЛ с филадельфийской хромосомой.

Несмотря на то что полный ответ на иматиниб удается получить довольно редко, в большинстве случаев применение препарата ведет к остановке роста и сокращению размеров опухоли. Терапию иматинибом рекомендуется продолжать даже при отсутствии признаков прогрессии заболевания, поскольку при его отмене происходит значительная прогрессия опухоли.

Конференция National Comprehensive Cancer Network и European Society for Medical Oncology (ESMO) в 2004 г. достигла консенсуса, предложив терапевтический алгоритм, где оперативное лечение является терапией 1-й линии при первичных операбельных ГИСО, а иматиниб применяется в качестве терапии 1-й линии у пациентов с метастазами или рецидивами (схема 20.1).

Лечение больных ГИСО как после хирургической резекции первичной опухоли, так и при лечении иматинибом при поздних стадиях

ГИСО требует проведения тщательного мониторинга для выявления рецидива или прогрессии заболевания. Для этого более предпочтительным методом является КТ с контрастированием. Ответ на лечение иманитибом, оцениваемый по изменению размеров опухоли, наблюдается уже через 1 мес от начала терапии. Рецидив ГИСО после резекции возможен в месте первичной локализации опухоли или в виде метастазов. О прогрессии часто свидетельствует появление новых, небольших внутриопухолевых узелков.

Примерно у 14 % пациентов наблюдается ранняя резистентность к иматинибу. Основную роль в обеспечении эффективности без развития непереносимых побочных реакций играет подбор оптимальной дозы препарата. Терапию рекомендуют начинать со стартовой дозы 400 мг/сут с увеличением ее до 800 мг/сут при прогрессии после инициального ответа.

Для лечения ГИСО используются и другие таргетные препараты.

Сунитиниб (SU11248) - ингибитор различных типов киназ: рецепторов факторов роста тромбоцитов (PDGFRa, PDGFRp), онкобелка

Схема 20.1. Алгоритм лечения местно-распространенных и локализованных форм ГИСО

KIT и рецепторов фактора роста сосудов VEGFR (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), что определяет выбор лечения ГИСО с двойным механизмом туморогенеза, включая направленное угнетение онкогенной тирозинкиназной активности KIT или PDGFRa и антиангиогенное действие, обусловленное подавлением факторов роста VEGFR и PDGFR. Данный препарат применяется при ГИСО, резистентных к иматинибу.

Дазатиниб (BMS-354825) - ингибитор онкогенных тирозинкиназ, KIT, PDGFR, BCR-ABL; предназначен для перорального применения.

Вопросы для самоконтроля

1. Каковы особенности эпидемиологии ГИСО?

2. Приведите клинические и морфологические характеристики ГИСО желудка.

3. Определите роль иммуногистохимической диагностики ГИСО.

4. Какие методы применяются в диагностике ГИСО?

5. Назовите основные принципы лечения ГИСО желудка.

6. В чем заключается алгоритм лечения местно-распространенных и локализованных форм ГИСО?

7. Определите роль таргетных препаратов в лечении ГИСО.

8. Каков прогноз ГИСО желудка?