Иммуносупрессивная терапия при трасплантации. Иммунодепрессивная терапия

Одной из характерных черт ведения больных после пересадки почки является назначение иммунодепрессивного лечения, правильность проведения которого является залогом успешного исхода аллотрансплантации почки. В настоящее время в распоряжении клиницистов-трансплантологов имеется ряд средств подавления трансплантационного иммунитета, куда входят физические методы — локальное облучение области трансплантированной почки, облучение крови, протекающей по артериовенозному шунту, химиотерапевтические - кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон), цитостатики (имуран или азатиоприн, циклофосфамид, актиномицин D или дактиномицин) и биологические методы - антилимфоцитарный глобулин, дренирование лимфатического грудного протока.

Помимо этого, в комплекс иммунодепрессивного лечения входят также антикоагулянты (гепарин), дезагреганты (дипиридамол, курантил) и некоторые антигистаминные препараты (супрастин).

При пересадке почки от живого родственного донора иммунодепрессивное лечение начинается за 2 дня до операции и состоит в назначении азатиоприна (3-4 мг на 1 кг массы тела больного) и преднизолона (1 мг/кг). При трансплантации трупной почки иммунодепрессия начинается во время операции. Больным вводят внутривенно имуран (2-3 мг/кг) и метилпреднизолон (10-15 мг/кг).

Спорен вопрос о необходимости и целесообразности интраоперационного введения преднизолона, поскольку исследованиями некоторых авторов было показано, что частота последующих кризов отторжения в группе больных, получивших преднизолон во время операции, и в группе больных, которым этот препарат не вводили, была практически одинаковой. Все же следует считать введение преднизолона во время операции целесообразным, так как снижается риск интраоперационного развития сверхострого отторжения.

С первых же суток после операции назначаются кортикостероиды перорально в дозе 1,5-2 мг на 1 кг массы тела больного. При отсутствии кризов отторжения и неосложненном течении послеоперационного периода дозу преднизолона постепенно снижают к концу первого месяца до 0,5 мг/кг.

Азатиоприн назначают в дозе 2-4 мг/кг в первые сутки после операции; затем доза корригируется в зависимости от числа лейкоцитов периферической крови. Дозу азатиоприна следует подобрать таким образом, чтобы число лейкоцитов крови оставалось в пределах 4000-6000 в 1 мм³. К назначению азатиоприна следует подходить с особой осторожностью у больных с послеоперационной анурией. Поскольку этот препарат выводится преимущественно почками, отсутствие их функции способствует кумуляции азатиоприна в организме и угнетению деятельности костного мозга. Развитие подобного осложнения является показанием к отмене препарата и назначению средств, стимулирующих лейкопоэз (лейкоген, нуклеинат натрия).

В особых случаях, когда число лейкоцитов периферической крови ниже 1000, следует производить переливание лейкоцитной массы.

Другим осложнением, которым чревато применение азатиоприна, является токсический гепатит, терапия которого заключается прежде всего в отмене азатиоприна и назначении гепатотропной терапии (сирепар, аскорбиновая кислота, липамид). В настоящее время имеется возможность в подобных ситуациях заменять азатиоприн батриденом (синтезирован в Советском Союзе), который обладает выраженным цитостатическим свойством, но не является гепатотоксичным.

Спектр осложнений кортикостероидной терапии гораздо шире и включает инфекционные осложнения, образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения, стероидный диабет, панкреатит, кушингоидный синдром, гипертонию, асептический остеонекроз, инфаркт миокарда. Опасность этих осложнений особенно велика в раннем послеоперационном периоде, когда больные получают большие дозы преднизолона. В связи с этим необходимо проявлять настороженность в отношении появления диспепсических жалоб, постоянно контролировать уровень сахара и диастазы крови и мочи, регулярно проверять кал на скрытую кровь.

Гипертония, часто наблюдающаяся в посттрансплантационном периоде, может быть следствием многих причин. В тех случаях, когда исключены другие механизмы ее и установлен стероидный генез, следует более интенсивно снижать дозу преднизолона.

Осложнения стероидного происхождения являются постоянным стимулом к поиску новых схем назначения преднизолона и в настоящее время находит все большее применение так называемый альтернирующий метод. Сущность его заключается в том, что назначение препарата постепенно изменяется: больные получают преднизолон через день в виде однократного приема утром .

Выброс гормонов из адреналовой системы колеблется на протяжении суток, достигая максимума в утренние часы, поэтому экзогенные гормоны целесообразно назначать таким образом, чтобы колебания их концентрации совпадали с колебаниями эндогенных гормонов. Обычно перевод больных на подобную схему назначения преднизолона осуществляют через 4-6 мес после операции, когда функция трансплантата носит стабильный характер, а суточная доза препарата не превышает 15- 24 мг/сут.

В дальнейшем при бескризовом течении послеоперационного периода дозу кортикостероидов оставляют на уровне 10 мг/сут на протяжение всего срока наблюдения.

Клиническая нефрология

под ред. Е.М. Тареева

Препараты этой группы следует применять с большой осторожностью, учитывая их потенциальный мутагенный и онкогенный эффекты . Их, конечно, не следует включать в рутинную схему лечения активного серонегативного хронического артрита у детей. О них следует подумать в случае амилоидоза - потенциально летального осложнения ювенильного хронического полиартрита - или если отмечаются серьезные побочные реакции от других видов лечения.

Применяют азатиоприн в суточной дозе 2,5 мг/кг, однако при этом необходимо постоянное наблюдение за состоянием крови, поскольку существует определенная опасность подавления функции костного мозга .

Применение азатиоприна в меньшей степени чревато серьезными мутагенными эффектами, чем использование алкилирующих агентов, таких, как хлорамбуцил или циклофосфамид, и потому его в первую очередь рекомендуют в тех случаях, когда имеются показания к иммунодепрессивной терапии из-за серьезных побочных реакций от препаратов.

Хотя известно одно обнадеживающее сообщение о применении циклофосфамида , в другом наблюдении это не подтвердилось . Циклофосфамид мы бы не рекомендовали из-за возможности развития стойкого повреждения мочевого пузыря и выпадения волос, что весьма не приятно.

Алкилирующий препарат хлорамбуцил особенно эффективен в смысле подавления активности болезни в случае развития амилоидоза . С гематологических позиций контролировать терапию очень трудно; осложнениями являются вирусные инфекции, в частности опоясывающий лишай и , которые заставляют прекратить лечение и вводить профилактически γ-глобулин.

Применявшаяся доза была вначале 0,15 мг/кг, однако ее следует приспосабливать соответственно конкретному случаю, руководствуясь систематическими анализами крови и снижением активности болезни. При этом число лейкоцитов должно быть не ниже 3,0*10 9 /л (3000 в 1 мм 3), а тромбоцитов - не ниже 120,0*10 9 /л (120 000 в 1 мм 3).

Другие перспективные препараты

Левамизол

В первых сообщениях о применении этого препарата при ювенильном хроническом артрите указывается, что при наличии системных проявлений левамизол особенно токсичен. Так, Ruuskanen и соавт. (1976), применявшие небольшую дозу (2,5 мг/кг 2 дня в неделю), наблюдали 2 случая агранулоцитоза у детей со стойко активным системным заболеванием. Оба случая оказались фатальными.

Prieur и соавт. (1978), применившие более высокие дозы (5 мг/кг), также сообщили о серьезных побочных реакциях. Были отмечены генерализованные судороги, а в последующем у некоторых больных развился агранулоцитоз. У одного из наблюдавшихся ими больных, который умер, из большинства органов был высеян энтеровирус. В противоположность этому Ноdinka и соавт. (1979) сообщили о положительном результате лечения у 3 подростков с полиартритом: в одном случае - серо-позитивным, в остальных - серонегативным.

Лишь у небольшой части детей, больных ювенильным хроническим полиартритом, отмечается высокая активность заболевания на протяжении длительного времени. В таких условиях приходится применять одновременно целый ряд медикаментов. Во избежание побочных реакций от ежедневных дробных доз кортикостероидов больному назначают их через день и дают нестероидные противовоспалительные анальгетики.

Отмечено снижение гемоглобина при положительной реакции на скрытую кровь: уровень гемоглобина восстановился после замены ацетилсалициловой кислоты ибупрофеном. Преднизон через день применялся в минимальной переносимой дозе; отмечался слабый эффект золота.

В приведенном здесь случае пришлось заменить ацетилсалициловую кислоту, которая вызывала желудочно-кишечное кровотечение, ибупрофеном; «специфические» противоревматические препараты были добавлены с целью постепенно отменить кортикостероиды, как только активность заболевания будет подавлена.

Однако до этого еще могут пройти месяцы или годы. То же относится к редким случаям, когда приходится применять иммунодепрессивные препараты. Лишь тогда, когда эти препараты проявят свое эффективное действие, целесообразно сначала попытаться отменить кортикостероиды, а затем, значительно позже, нестероидные противовоспалительные анальгетики и в итоге все противоревматические препараты.

« Лечение ревматических заболеваний»,
под ред. Ф.Д.Харта

Для цитирования: Шилов Е.М., Краснова Т.Н. ИММУНОДЕПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА // РМЖ. 1997. №23. С. 4

И стория иммунодепрессивной терапии гломерулонефрита (ГН) берет начало с конца 1940-х - начала 1950-х годов, с момента первого применения Baldwin азотистого иприта и Luetscher кортизола. Теоретическим обоснованием этого лечения было предположение, что воспаление в почечных клубочках - результат иммунного ответа на чужеродный антиген; эта идея была выдвинута еще в начале нашего столетия Pirquet при изучении сывороточной болезни. Поэтому подавление иммунной реактивности казалось логичной мерой, направленной на прерывание развития ГН.
Введение в 1951 г. безопасной для человека диагностической процедуры - чрескожной биопсии почки с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биоптата, а также достижения в изучении экспериментальных моделей ГН у животных позволили выявить основные иммунопатологические механизмы ГН, детально описать различные морфологические типы ГН, углубить наше понимание этих вопросов. Несмотря на многократно возросший к настоящему времени объем теоретических знаний о механизмах возникновения и прогрессирования ГН, этиология и патогенез ГН у конкретного больного в большинстве случаев остаются неизвестными, а терапевтические меры поэтому - все еще чисто эмпирическими.
Данный обзор , посвященный иммунодепрессивной терапии ГН, предваряется кратким изложением общей стратегии лечения, далее рассматриваются главные звенья патогенетической цепи ГН, на которые могут воздействовать основные группы фармакологических препаратов, обладающих иммунодепрессивной и противовоспалительной активностью, после чего обсуждаются современные методы лечения отдельных форм ГН. Механизмам действия иммунодепрессивных препаратов и общей тактике их применения был посвящен наш предыдущий обзор .

Общая стратегия лечения ГН

За исключением быстропрогрессирующего ГН (БПГН), при котором после подтверждения диагноза срочно требуется иммунодепрессивная терапия, при остальных формах ГН необходимо оценить следующие моменты.
1. Существует ли возможность этиологической терапии?
2. Превышает ли риск прогрессирования риск осложнений иммунодепрессивной терапии?
3. Можно ли дождаться спонтанной ремиссии?
4. Можно ли использовать неиммунные методы лечения?
5. Позволяет ли выраженность склеротических изменений надеяться на существенное улучшение после подавления воспалительного компонента с помощью иммунодепрессантов?

Существует ли возможность этиологической терапии?

Попытка выявить этиологическую связь ГН с определенными внешними или внутренними факторами крайне важна, так как вовремя проведенные специфические мероприятия (прекращение приема лекарства, удаление опухоли или антимикробная терапия) могут привести к полному излечению нефрита.
Эпидемиологические данные свидетельствуют, что успешная борьба с малярией, шистосомозом и гепатитом В в странах третьего мира могла быть причиной снижения частоты гломерулярных заболеваний. Но в развитых странах в большинстве случаев ГН все еще является идиопатическим.

Превышает ли риск прогрессирования риск осложнений иммунодепрессивной терапии?

Иммуносупрессивную терапию следует назначать в первую очередь тем больным, у которых высок риск прогрессирования ГН и развития хронической почечной недостаточности (ХПН).
1. Прогрессирование ГН более вероятно у мужчин и лиц пожилого возраста.
2. Прогрессирование ГН более вероятно при наличии артериальной гипертонии. В последние годы доказано, что при почечных заболеваниях, протекающих с протеинурией (например, при ГН, диабетической нефропатии), наличие гипертонии или даже повышение артериального давления (АД) до уровня, который считается нормальным (до 140/90 мм рт. ст.), ускоряет развитие ХПН. Это объясняется тем, что при ГН афферентные артериолы дилатированы, вследствие чего повышение давления в системной циркуляции непосредственно передается на клубочковые капилляры, вызывая внутриклубочковую гипертензию.
3. Риск прогрессирования ГН зависит и от выраженности протеинурии. Если раньше проводилась прогностическая грань между протеинурией ненефротического (менее 3,5 г/1,73 м 2 ) и нефротического уровня (более 3,5 г/1,73 м 2 ), то по современным представлениям прогноз, нефрита ухудшает и длительно существующая протеинурия более 1 г/сут и еще в большей степени - более 5 г/ сут. Это важно учитывать, обсуждая необходимость терапии и прогноз ГН. Причем при большой протеинурии неважно, имеется или отсутствует нефротический синдром (НС). Протеинурия не только представляет собой "маркер" плохого прогноза, но сама активно способствует ухудшению функции почек, активируя клетки канальцевого эпителия с выделением ими цитокинов (факторов роста) и последующим интерстициальным фиброзом.

Можно ли дождаться спонтанной ремиссии?

Возможность спонтанной ремиссии НС при некоторых формах ГН низка или отсутствует (фокально-сегментарный гломерулосклероз - ФСГС, мезангиопролиферативный ГН - МПГН, мезангиокапиллярный ГН - МКГН), но при других может быть достаточно высокой: рано или поздно ремиссия может развиться практически у всех больных с минимальными изменениями в клубочках (МИ) и у 30% больных с мембранозной нефропатией (МН). Однако высокий риск опасных осложнений, связанных с длительным тяжелым НС (инфекции, гиповолемический шок, тромбозы, ранний атеросклероз с сосудистыми катастрофами), оправдывает попытки достижения лекарственной ремиссии.

Можно ли использовать неиммунные методы лечения?

У больных ГН можно испробовать ряд неиммунных (неспецифических) методов лечения; некоторые из них могут оказать влияние на течение заболевания.
Имеются доказательства, что строгий контроль АД замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности независимо от вида гломерулярной болезни (разные формы ГН, диабетическая нефропатия) . Поэтому у больных ГН АД в течение суток должно поддерживаться на уровне не выше 130/80-85 мм рт. ст., а у больных с протеинурией более 1 г/сут - на уровне 120-125 / 70-75 мм рт. ст., если для такого снижения нет противопоказаний (например, наличие церебрального атеросклероза). Предпочтительно использовать ингибиторы ангиотензии АКФ, хотя накапливаются данные о таком же благоприятном действии ингибиторов кальциевых каналов (некоторых групп). Важной терапевтической задачей является снижение протеинурии с помощью ингибиторов ангиотензии-конвертирующего фермента (АКФ).
Больным с НС должна быть назначена диета с низким содержанием соли (5-7 г NaCl) и нормальным количеством белка (1 г на 1кг массы тела в сутки + количество белка, равное суточной потере с мочой). Предварительно необходимо исключить синдром мальабсорбции и обеспечить достаточную калорийность пищи, чтобы избежать отрицательного белкового баланса (следить за мышечной массой, уровнем общего белка и альбумина сыворотки).
Выраженные отеки можно контролировать диуретиками (лучше сильными петлевыми, калийсберегающие диуретики можно добавлять к фуросемиду, сами же по себе они недостаточно эффективны). Необходима осторожность, чтобы не вызвать гиповолемию с развитием острой почечной недостаточности.
Ожирение само по себе ведет к развитию протеинурии и фокального гломерулосклероза. Поэтому больным ГН с ожирением необходимо снизить избыточную массу тела.
Курение (особенно при диабетической нефропатии) - фактор риска развития протеинурии и быстрого ухудшения функции почек. Поэтому рекомендуется немедленный отказ от курения.
У больных с НС наличие гиперхолестеринемии (дислипидемии) резко повышает риск коронарной болезни сердца, поэтому, если НС не удается ликвидировать другими фармакологическими методами, показана гиполипидемическая терапия, предпочтительно ингибиторами GMK - CoA - редуктазы (ловастатин, симвастатин и др.). В эксперименте эти препараты оказывают положительное влияние на протеинурию и функцию почек, их клиническая эффективность недостаточно определена, хотя имеются отдельные обнадеживающие сообщения.
При большой протеинурии (НС) высока опасность тромбозов, поэтому необходимы небольшие дозы препаратов, тормозящих агрегацию тромбоцитов (аспирин 100 мг/сут), а при наличии в анамнезе тромбозов и эмболий - профилактическое применение непрямых антикоагулянтов.
Длительно существующий НС повышает опасность инфекций (вторичный иммунодефицит), что оправдывает профилактическое назначение антибиотиков, выявление и лечение хронических очагов инфекции (кариозные зубы, тонзиллит, синусит).

Позволяет ли выраженность склеротических изменений надеяться на существенное улучшение после подавления воспалительного компонента с помощью иммунодепрессантов?

Повышенный уровень креатинина - признак серьезных функциональных нарушений, обусловленных как текущим активным воспалительным процессом, потенциально обратимым, так и необратимыми склеротическими изменениями. Предсказать, насколько обратимо повышение уровня креатинина, исходя только из клинической информации, не зная реальной тяжести и соотношения активных и хронических изменений, как правило, затруднительно. Только биопсия почки дает ответ на этот вопрос. Если произвести биопсию почки невозможно, то у больных идиопатическим ГН назначение иммунодепрессантов обычно оправдано при уровне креатинина не выше 2 - 2,5 мг%. У больных с системными заболеваниями вопрос решается иначе: при БПГН у больного с системной красной волчанкой (СКВ) или системным васкулитом активная иммунодепрессивная терапия может оказаться эффективной даже при уровне креатинина, требующем проведения гемодиализа.

Звенья патогенетической цепи ГН, на которые могут воздействовать фармакологические препараты

Можно выделить три главных звена .
Иммунный ответ на воздействие антигена ведет к формированию эффекторных механизмов - выработке антител с образованием иммунных комплексов, или активации реакций клеточного иммунитета (эффекторов реакции гиперчувствительности замедленного типа или цитотоксических Т-клеток), или обоих механизмов одновременно.
Кардинальный подход - устранение антигенной стимуляции, экзогенной (искоренение инфекций или их своевременное лечение антибиотиками, прекращение поступления лекарственных препаратов) или эндогенной (удаление опухолевых или травмированных тканей и т.д.). Этот подход возможен в очень небольшом проценте случаев, основной массе больных назначают патогенетическую терапию, т.е. прибегают к неспецифическому подавлению иммунного ответа с помощью иммунодепрессантов (глюкокортикостероидов - ГК, цитостатиков, циклоспорина А).
Иммунное воспаление - следствие повреждения эффекторными реакциями гуморального или клеточного иммунитета, проявляется активацией гуморальных систем воспаления (комплемента, свертывающей, кининовой) и привлечением в очаг повреждения в клубочках воспалительных клеток (моноцитов-макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов и др.). Активированные клетки выделяют повреждающие факторы (активные радикалы кислорода, прокоагулянтные молекулы, протеазы и др.), а также цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, тромбоцитарный фактор роста и др.), которые стимулируют пролиферацию собственных клеток почечных клубочков (мезангиальных, эндотелиальных, эпителиальных).
Эта фаза является мишенью для воздействия противовоспалительных препаратов (ГК и цитостатиков), антиагрегантов, подавляющих активацию тромбоцитов (курантил), антикоагулянтов, предотвращающих внутриклубочковую коагуляцию (гепарин, фенилин).
Склеротические процессы. Активированные клетки почечных клубочков (мезангиальные и подоциты) одновременно с пролиферацией усиливают синтез внеклеточного матрикса, избыточное накопление которого - склероз - является морфологическим субстратом прогрессирующей потери почечной функции, развития ХПН.
В настоящее время нет фармакологических препаратов, способных кардинально повлиять на процесс развития склероза. Возможно, таким эффектом в определенной степени могут дать цитостатики, особенно алкилирующие препараты, подавляющие пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и других белков матрикса, а также курантил.

Методы лечения отдельных форм ГН

Быстропрогрессирующий ГН

БПГН - клинический синдром, включающий в себя активный нефрит и быстрое ухудшение функции почек (снижение клубочковой фильтрации на 50% в течение последних месяцев). БПГН рассматривается как ургентная нефрологическая ситуация, которая требует быстрых диагностических и терапевтических мероприятий для сохранения функции почек. В типичных случаях световая микроскопия почечного биоптата выявляет ГН с полулуниями (расположенными экстракапиллярно пластами клеток и соединительной ткани), которые занимают более чем 50% клубочков.
Только постинфекционные формы БПГН имеют относительно хороший прогноз: без дополнительных терапевтических мероприятий спонтанно выздоравливают около 50% больных, частично - 18%, но у 32% развивается ХПН. БПГН может наблюдаться в сочетании с другими типами первичного ГН (например, IgA-нефропатией, мембранозным ГН), в сочетании с системными заболеваниями (СКВ, геморрагическим васкулитом, криоглобулинемией) или как первичный, или идиопатический, БПГН. Основываясь на результатах иммунофлюоресцентного исследования биоптата, в последней категории БПГН выделяют: нефрит с антителами к базальной мембране клубочка - анти-БМК-нефрит (линейное свечение вдоль базальной мембраны клубочка - БМК; одновременное вовлечение легких формирует синдром Гудпасчера); "pauci-immune" ГН - нефрит с отсутствием иммунных реактантов (существенных отложений иммунных депозитов в клубочках нет, обычно это проявление васкулита) и иммунокомплексный ГН (гранулярное свечение депозитов в клубочках).

Анти-БМК- нефрит

Достаточно редкое почечное заболевание (1-2% всех биопсий), которое вызывает быстрое необратимое поражение почек. Выбор метода лечения в первую очередь зависит от состояния функции почек в момент выявления болезни. Больным с олигурией и уровнем креатинина в сыворотке более 600 мкмоль/л, нуждающимся в гемодиализе, агрессивная иммунодепрессивная терапия на этой стадии обычно не приносит пользы, и ее применение оправдано только в том случае, если у больного имеется тяжелое поражение легких. У больных без олигурии важно срочное начало терапии ГК, циклофосфаном (ЦФА) и плазмаферезом. Это единственный тип ГН, при котором, как показано в контролированных исследованиях, плазмаферез, осуществляемый в дополнение к лекарственной терапии, дает положительный эффект, поскольку отчетливо ускоряет выведение анти-БМК- антител из циркуляции.
Плазмаферез проводится в течение 2 нед, а ЦФА принимают в течение 8 нед для того, чтобы избежать "рикошета" синтеза анти-БМК-антител. Введение ГК часто начинают с пульс-терапии метилпреднизолоном внутривенно (0,5-1,0 г/день в течение 3 дней подряд или через день) с последующим приемом преднизолона внутрь (1 мг/кг в день). В зависимости от клинического ответа дозу ГК постепенно снижают. Доза ЦФА составляет 2-3 мг/кг в день и подбирается так, чтобы поддерживать уровень лейкоцитов крови в пределах 3000-4000 в 1 мкл. Через 8 нед ЦФА можно заменить азатиоприном (2 мг/кг в день) для предотвращения развития тяжелых побочных реакций. Поскольку возможны рецидивы, требуется тщательный контроль за клиническим течением болезни, а также за уровнем анти-БМК- антител в крови.

Другие типы идиопатического БПГН

Из-за сходного клинического течения "pauci-immune" ГН и иммунокомплексный ГН могут рассматриваться вместе. В предыдущие десятилетия больные, леченные обычными ГК и цитостатиками внутрь, имели плохой прогноз. Введение W.Couser и K.Boulton стероидной пульс-терапии резко улучшило прогноз. Однако плазмаферез, как установлено в двух контролированных исследованиях, дополнительной пользы не давал. В отличие от анти-БМК- нефрита терапия при этом типе БПГН оправдана даже у больных с олигурией или нуждающихся в гемодиализе, так как возможен благоприятный исход с восстановлением функции почек. Предложенный W.Couser протокол включает в себя пульс-терапию метилпреднизолоном внутривенно (по 20 - 30 мг/кг в день, 3 раза через день) с последующим приемом ГК внутрь со снижением дозы в течение нескольких месяцев. При наличии признаков системного васкулита оправдано добавление цитостатиков.

Болезнь с минимальными изменениями в клубочках (МИ)

МИ могут развиться в любом возрасте: у детей охватывают до 85% всех случаев НС (ФСГС - 10%, МПГН - 5%), у взрослых - до 20% случаев НС. Хотя у большинства больных с НС и МИ могут наблюдаться спонтанные ремиссии, до их развития часто проходит несколько лет. Поэтому, принимая во внимание опасность осложнений НС (инфекции, гипергидратация или, наоборот, гиповолемия с развитием коллапса, тромбозы и др.), для ускорения развития ремиссий общепринято проведение иммунодепрессивной терапии.
Терапией выбора является прием ГК внутрь. Обычно в течение 8 нед от начала лечения полной ремиссии удается достичь у 90 - 95% детей и 80% взрослых. Однако, как показали исследования в клинике проф. J. Cameron, взрослые больные отвечают на стероиды медленнее, чем дети, поэтому заключение о резистентности к терапии ГК у взрослых может быть сделано только после 16 нед лечения, в то время как у детей - после 8 нед. Начальная доза преднизолона у детей 2 - 3 мг/кг в день или 60 мг/м 2 в день, у взрослых дозы варьируют в большей степени - от 0,33 до 2 мг/кг в день. В настоящее время наблюдается тенденция к более длительному начальному лечению большими дозами ГК для того, чтобы предотвратить развитие рецидивов.
После достижения стероидной ремиссии приблизительно у 50% больных развиваются рецидивы НС. В таких случаях обычно повторяют курс лечения ГК. Больным с частыми рецидивами или зависимым от стероидов с момента наступления ремиссии рекомендуют проводить длительное профилактическое лечение ГК через день, причем наименьшими из возможных дозами. Больным с тяжелыми осложнениями ГК- терапии, пожилым больным или резистентным к ГК принято назначать цитостатики - ЦФА (2-3 мг/кг в день) или хлорбутин (0,2 мг/кг в день), последнее время все шире применяется циклоспорин. У резистентных к ГК больных достаточно эффективным и менее токсичным (чем алкилирующие препараты) может быть длительное лечение азатиоприном. У детей пульс-терапия метилпреднизолоном (20 мг/кг в день) с последующим приемом низких доз преднизолона внутрь (0,5 мг/кг в день или 20 мг/м 2 ) в течение 4 нед характеризовалась хорошей переносимостью и быстрым ответом, в то время как у взрослых этот вид лечения не был столь эффективным .
Несмотря на частые рецидивы и длительное течение, прогноз больных с МИ обычно хороший. Если выявляется резистентность к иммунодепрессивной терапии и длительно сохраняется большая протеинурия, высока вероятность наличия у больного ФСГС.

Фокальный и сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)

Считается, что НС с этой морфологической картиной представляет собой более тяжелый вариант МИ. ФСГС встречается во всех возрастных группах, но относительно чаще среди детей до 10 лет, страдающих НС. Раньше считалось, что большинство больных с ФСГС резистентны к ГК и у 50% состояние прогрессирует до терминальной почечной недостаточности (ТПН). Однако анализ данных последних лет показал, что в действительности 25 - 30% детей отвечают на ГК- терапию, в дальнейшем болезнь принимает рецидивирующее течение и возможен ответ на алкилирующие препараты. У взрослых чувствительность к ГН ниже: только у 17% наблюдается полная ремиссия НС, в то время как у 60% эффект отсутствует .
J. Cameron рекомендует детям с резистентным к ГК ФСГС 8-недельное лечение ЦФА.

Мембранозный гломерулонефрит (МГН)

У взрослых МГН является причиной 25-50% случаев НС, у детей встречается редко. Течение этого варианта ГН крайне вариабельно: приблизительно у 1/3 больных развивается спонтанная ремиссия, у 1/3 - частичная ремиссия, а у остальных развивается ТПН в течение 10-20 лет (у очень небольшого числа больных наблюдается быстрое развитие ТПН в течение 1-3 лет). Несмотря на 30-летний опыт применения ГК и цитостатиков, все еще нет единого мнения о роли иммунодепрессивной терапии при этом заболевании. К настоящему времени проведено несколько крупных контролированных исследований, оценивавших возможности активной терапии. В некоторых из них обнаружено благоприятное влияние ГК (или ГК в комбинации с цитостатиками) на течение МГН, в других исследованиях результаты были отрицательными. Сравнивать эти результаты трудно из-за различий в протоколах (методах применения и дозах ГК, длительности лечения, приеме цитостатиков) и неполной сопоставимости групп больных.
Наиболее распространенный подход на сегодняшний день - не лечить больных МГН с небольшой протеинурией, но учитывать возможность благоприятного действия иммунодепрессантов у больных с НС. J. Cameron рекомендует наблюдать больных с НС в течение 1- 2 лет для выявления тех, у кого разовьется спонтанная ремиссия. Оставшимся больным со стойкой протеинурией и особенно с медленным снижением функции рекомендуется назначение больших доз преднизолона (в частности, в виде альтернирующей терапии в течение 2 мес), а в случае отсутствия эффекта - проведение "циклической терапии", предложенной C.Ponticelli, состоящей из трех двухмесячных циклов: в 1-й месяц каждого цикла в течение первых 3 дней проводится пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно, в последующие 27 дней - прием преднизолона внутрь, 0,5 мг/кг, во 2-й месяц - прием хлорбутина, 0,2 мг/кг).

Мезангиопролиферативный ГН (МПГН)

МПГН - клинически и морфологически гетерогенная группа. При НС возможна попытка лечения ГК с использованием тех же доз, что и при болезни с МИ: если нет выраженной гематурии и тяжелых морфологических изменений в клубочках, часто развивается полная ремиссия и отдаленный прогноз в таких случаях хороший.
Исследования с применением цитостатиков не привели к однозначному заключению. В одном исследовании, использовавшем азатиоприн, циклофосфамид, преднизолон и курантил, не было обнаружено различий между группами леченых и контрольных больных , в другом - лечение циклофосфамидом, курантилом и варфарином привело к снижению протеинурии и замедлению прогрессирования болезни по сравнению с контролем .

Мезангиокапиллярный ГН (МКГН)

Выделяют по меньшей мере два типа этой болезни. При I типе имеются удвоение БМК, депозиты иммунных комплексов под эндотелием и выраженная пролиферация мезангиальных клеток. При II типе отложения электронно-плотных депозитов присутствуют внутри БМК ("болезнь плотных депозитов").
Тип I. При наличии НС прогноз плохой - у половины больных в течение 10 лет развивается ТПН. При отсутствии НС прогноз лучше. Применение ГК и цитостатиков в нескольких контролированных исследованиях не дало убедительных доказательств их эффективности. В то же время у детей высокие дозы ГК через день привели к улучшению "почечной" выживаемости по сравнению с контролем. Заслуживают внимания данные контролированного исследования о снижении частоты развития ХПН при лечении аспирином и курантилом.
Тип II. Опубликованы результаты всего лишь нескольких исследований, посвященных этому достаточно редкому ГН. Прогноз значительно ухудшается при наличии НС, заметного влияния иммунодепрессивной терапии на течение болезни не было обнаружено.

Литература:

1. Шилов Е.М., Краснова Т.Н.: Иммуносупрессивная терапия гломерулонефрита // Врач, 1997, N 3, с. 2-6.
2. Шилов Е.М.: Последние достижения в предупреждении прогрессирования почечных заболеваний. // Практическая нефрология, 1997, N 1, с . 4-7.
3. Jacobson H., Striker G.: Report on a workshop to develop management recommendations for the prevention of progression in chronic renal disease. Amer. J. Kidney Diseases, 1995, 25 103-5.
4. Remuzzi G., Ruggenenti P., Benigni A.: Understanding the nature of renal disease progression. Kidney International, 1997, 51 2-15.
5. Nolasco F., Cameron J.S., Heywood E.F. et al. Adult-onset minimal change nephrotic syndrome: a long-term follow-up // Kidney Int.,1986, v.29, p.1215-23.
6. Yeung C.K., Wong K.L.,Ng W.L. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in minimal change nephrotic syndrome // Aust. N.Z. J.Med., 1983, v.13, p.340-51.
7. Cameron J.S. Treatment of primary glomerulonephritis using immunosuppressive agents // Am. J. Nephrol., 1989, v.9, Suppl. 1, p.33-40.
8. Matousovic I., Matl I., Zabka J. et al. Effect of combined immunosuppressive, anticoagulant and antiplatelet therapy on the course of chronic mesangial-proliferative glomerulonephritis. // Czech. Med., 1985, v.8, p.151-7.
9. Woo K.T., Edmonson R.P.S., Yap H.K. et al. Effects of triple therapy on the progression of mesangial proliferative glomerulonephritis // Clin. Nephrol., 1987, v.27, p.56-64.

Высокие дозы обычно назначают во время трансплантации, затем дозу постепенно снижают до поддерживающей, которая принимается бесконечно долго. Спустя несколько месяцев после трансплантации можно перейти на режим приема глюкокортикоидов через день; такой режим помогает предотвратить нарушения роста у детей. Если возникает угроза отторжения, пациенту вновь назначаются высокие дозы.

Ингибиторы кальциневрина

Эти препараты (циклоспорин, такролимус) блокируют в Т-лимфоцитах процесс транскрипции, ответственный за продукцию цитокинов, вследствие чего происходит селективное подавление пролиферации и активации Т-лимфоцитов.

Циклоспорин наиболее часто используется при трансплантации сердца и легких. Он может назначаться самостоятельно, но обычно используется вместе с другими препаратами (азатиоприн, преднизолон), что позволяет назначать его в более низких, менее токсичных дозах. Начальная доза снижается до поддерживающей вскоре после трансплантации. Этот препарат метаболизируется ферментом системы цитохрома Р-450 ЗА и на его уровень в крови влияют многие другие препараты. Нефротоксичность - наиболее серьезный побочный эффект; циклоспорин вызывает вазоконстрикцию приносящих (предклубочковых)артериол, приводя к поражению гломерулярного аппарата, не поддающейся коррекции гломерулярной гипоперфузии и фактически хронической почечной недостаточности. У пациентов, получающих высокие дозы циклоспорина или комбинации циклоспорина с другими иммунодепрессантами, действующими на Т-лимфоциты, обнаруживаются В-клеточные лимфомы и поликлональные В-клеточные лимфопролиферативные нарушения, возможно, связанные с вирусом Эпштейна-Барр. Другие нежелательные эффекты включают гепатотоксичность, рефрактерную гипертензию, повышение частоты возникновения других опухолей и менее серьезные побочные эффекты (гипертрофия десен, гирсутизм). Уровень сывороточного циклоспорина не коррелируете его эффективностью или токсичностью.

Такролимус наиболее часто используется при трансплантации почек, печени, поджелудочной железы, кишечника. Лечение такролимусом может быть начато во время трансплантации или в течение нескольких дней после нее. Дозировка должна корректироваться в зависимости от уровня препарата в крови, на который может оказывать влияние взаимодействие с другими препаратами, теми же, которые влияют на содержание в крови циклоспорина. Такролимус может быть полезен в том случае, если циклоспорин неэффективен или развиваются непереносимые побочные эффекты. Побочные эффекты такролимуса подобны таковым у циклоспорина, за исключением того, что такролимус в большей степени предрасполагает к развитию диабета; гипертрофия десен и гирсутизм встречаются реже. Лимфопролиферативные нарушения, видимо, чаще встречаются у пациентов, получающих такролимус, даже через несколько недель после трансплантации. Если такое происходит и требуется назначение ингибитора кальциневрина, то прием такролимуса прекращается и назначается циклоспорин.

Ингибиторы пуринового метаболизма

К этой группе препаратов относят азатиоприн и мофетила микофенолат. Лечение азатиоприном, антиметаболитом обычно начинается во время трансплантации. Большинство пациентов хорошо переносят его в течение сколь угодно длительного времени. Наиболее серьезными побочными эффектами являются подавление активности красного костного мозга и реже гепатит. Азатиоприн часто используется в комбинации с низкими дозами циклоспорина.

Мофетила микофенолат (MMF) - предшественник, метаболизирующийся до микофеноликовой кислоты, обратимо подавляет инозинмонофосфатдегидрогеназу - фермент гуаниннуклеотидного пути, который является веществом, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов. MMF назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами при трансплантации почек, сердца и печени. Наиболее частыми побочными эффектами являются лейкопения, тошнота, рвота и диарея.

Рапамицины

Эти препараты (сиролимусус, эверолимус) блокируют ключевую регуляторную киназу у лимфоцитов, в результате чего происходит остановка клеточного цикла и подавление ответа лимфоцитов на стимуляцию цитокинами.

Сиролимусус обычно назначается пациентам вместе с циклоспорином и глюкокортикоидами и наиболее полезен у пациентов с почечной недостаточностью. Побочные эффекты включают гиперлипидемию, нарушение заживления ран, подавление активности красного костного мозга с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Эверолимус обычно назначают для предупреждения отторжения трансплантата сердца; побочные эффекты у этого препарата такие же, как у сиролимусуса.

Иммуносупрессивные иммуноглобулины

К этой группе препаратов относятся антилимфоцитарный глобулин (АЛГ, ALG-antilymphocyte globulin) и антитимоцитарный глобулин (АТГ, ATG - antithymocyte globulin), которые являются фракцией антисыворотки животных, полученной при их иммунизации человеческими лимфоцитами или тимоцитами соответственно. АЛГ и АТГ подавляют клеточный иммунный ответ, хотя гуморальный иммунный ответ сохраняется. Эти препараты используются с другими иммуносупрессантами, что позволяет использовать эти препараты в более низких, менее токсичных дозах. Использование АЛГ и АТГ позволяет контролировать острое отторжение, увеличивая частоту выживания трансплантата; использование их во время трансплантации может снизить частоту отторжения и позволить позже назначить циклоспорин, что снижает токсическое воздействие на организм. Использование высокоочищенных сывороточных фракций позволило значительно снизить частоту побочных эффектов (таких как анафилаксия, сывороточная болезнь, гломерулонефрит, индуцированный комплексом антиген-антитело).

Моноклональные антитела (мАТ, mAds)

MAT против Т-лимфоцитов обеспечивают более высокую концентрацию анти-Т-лимфоцитарных антител и меньшее количество других сывороточных белков по сравнению с АЛГ и АТГ. В настоящее время в клинической практике используются только мышиные мАТ - ОКТЗ. ОКТЗ подавляет связывание Т-клеточного рецептора (ТКР) с антигеном, результатом чего является иммуносупрессия. ОКТЗ используется в основном для купирования эпизодов острого отторжения; он может быть также использован во время трансплантации для снижения частоты или подавления начала отторжения. Однако польза профилактического назначения должна быть сопоставима с возможными побочными эффектами, которые включают тяжелую цитомегаловирусную инфекцию и формирование нейтрализующих антител; эти эффекты устраняются при использовании ОКТЗ в период реальных эпизодов отторжения. Во время первого использования ОКТЗ связывается с комплексом TKP-CD3, активируя клетку и запуская высвобождение цитокинов, которые приводят к повышению температуры, ознобу, миалгии, артралгии, тошноте, рвоте, диарее. Предварительное назначение глюкокортикоидов, антипиретиков, антигистаминных препаратов может облегчить состояние. Реакция на первое введение реже включает боль в груди, одышку и свистящее дыхание, возможно, вследствие активации системы комплемента. Повторное применение приводит к увеличению частоты В-клеточных лимфопролиферативных нарушений, индуцированных вирусом Эпштейна-Барр. Реже встречаются менингиты и гемолитикоуремический синдром.

МАТ к рецептору IL-2 ингибируют Т-клеточную пролиферацию путем блокировки эффекта IL-2, который секретируется активированными Т-лимфоцитами. Базиликсимаб и дакризумаб, два гуманизированных анти-Т -(ГАТ, HAT - humanized anti-T) антитела все в большей степени начинают использовать для лечения острого отторжения трансплантата почек, печени, кишечника; они также используются как дополнение к иммуносупрессивной терапии во время трансплантации. Среди побочных эффектов есть сообщение об анафилаксии, и проведение отдельных проб позволяет предположить, что даклизумаб, который используется с циклоспорином, MMF и глюкокортикоидами, может увеличивать смертность. К тому же проведение исследований с антителами к рецептору IL-2 ограниченно, и нельзя исключить повышение риска лимфопролиферативных заболеваний.

Облучение

Облучение трансплантата, локального участка ткани реципиента или их обоих может быть использовано для лечения случаев отторжения трансплантата почек, когда другое лечение (глюкокортикоиды, АТГ) неэффективно. Тотальное облучение лимфатической системы находится на стадии экспериментальной разработки, но, видимо, безопасным образом подавляет клеточный иммунитет в первую очередь благодаря стимуляции супрессорных Т-лимфоцитов, а позже, возможно, благодаря клональному уничтожению специфических антиген-реактивных клеток.

Терапия будущего

В настоящее время разрабатываются методики и препараты, которые индуцируют антиген-специфическую толерантность трансплантата без подавления других видов иммунного ответа. Обещающими являются две стратегии: блокада Т-клеточного костимуляторного пути с использованием цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4(СТ1_А-4)-1д61 фузионного белка; и индукция химеризма (сосуществование иммунных клеток донора и реципиента, при котором трансплантированная ткань распознается как своя собственная) с использованием предтрансплантационного лечения без миелоабляции (например, циклофосфамид, облучение тимуса, АТГ, циклоспорин) для индукции кратковременного истощения пула Т-клеток, приживления донорских ГСК с последующей толерантностью по отношению к трансплантатам солидных органов от того же самого донора.