Армянская периодическая болезнь: симптомы и лечение. Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь) - симптомы, диагностика, лечение и осложнения

– генетическая патология, характеризующая нарушением регуляции воспалительных процессов, особенно в области серозных (брюшины, плевры) и синовиальных оболочек. Проявления этого заболевания различны, чаще всего регистрируются боли в животе (картина острого перитонита), нарушения со стороны плевральной полости, приступы лихорадки, болезненность и отечность суставов. Диагностика производится на основании клинической картины, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов, вспомогательную роль играет определение национальности больного. Лечение периодической болезни только симптоматическое и поддерживающее, специфической терапии на сегодняшний момент не существует.

Диагностика и лечение периодической болезни

В ряде случаев диагностика периодической болезни может быть сопряжена со значительными сложностями по причине выраженности, и, в то же время, неспецифичности ее проявлений. Эта особенность заболевания может стать причиной диагностических ошибок с далеко идущими последствиями – так, при картине «острого живота» больным часто производят ненужные операции, при асептических плевритах и менингитах назначают высокие дозы антибиотиков. В случае артралгии и постановки неправильного диагноза (например, ревматоидный артрит) больному периодической болезнью могут назначать сильнодействующие иммуносупрессивные средства. Поэтому при наличии таких симптомов у пациентов, являющихся уроженцами средиземноморского региона, обязательно следует учитывать возможность наличия этого генетического заболевания.

В процессе диагностики периодической болезни используют данные изучения наследственного анамнеза больных и молекулярно-генетических анализов. Как правило, наследственный анамнез у таких пациентов отягощен (крайне редко встречаются спорадические формы), подобные проявления выявляются у предков или родственников. Окончательно подтвердить или опровергнуть наличие периодической болезни может врач-генетик посредством генетического исследования. Существует распространенная методика поиска наиболее часто встречающихся при этом заболевании мутаций гена MEFV – M694V и V726A, которые обуславливают более 75% всех случаев данной патологии. Однако более редкие дефекты MEFV могут остаться незамеченными – для их определения применяют секвенирование всей последовательности гена.

Лечение периодической болезни в основном симптоматическое. При выраженных болях в животе, груди, суставах применяют нестероидные противовоспалительные средства и другие анальгетики, в редких случаях (при болях, сопровождающих абдоминальную форму болезни) могут назначаться наркотические обезболивающие препараты. Гидроторакс при плеврите устраняют пункцией и назначением диуретических средств. Для профилактики приступов, снижения выраженности симптомов и общего улучшения состояния пациентов назначают длительный прием колхицина. При развитии почечной недостаточности из-за амилоидоза больным периодической болезнью рекомендуется регулярный гемодиализ .

Прогноз и профилактика периодической болезни

Прогноз периодической болезни в значительной степени зависит от наличия или отсутствия амилоидоза. Если его нет, несмотря на тяжелые приступы заболевания, прогноз благоприятный, поскольку в межприступный период больные чувствуют себя удовлетворительно, продолжительность жизни практически не сокращается. В случае развития амилоидоза на фоне периодической болезни выживаемость пациентов резко снижается из-за поражения почек. Риск возникновения амилоидоза уменьшается при ранней диагностике средиземноморской семейной лихорадки и своевременно начатом лечении колхицином. Профилактика периодической болезни возможна только в рамках пренатальной диагностики, которая рекомендуется в тех случаях, когда у обоих родителей имеется подозрение на носительство дефектной формы гена MEFV.

Семейная средиземноморская лихорадка (FMF), или периодическая болезнь (ПБ) - это воспалительное заболевание, которое вызывает повторяющиеся эпизоды лихорадки, болезненное воспаление органов брюшной полости, легких и суставов.

Семейная средиземноморская лихорадка относится к наследственным заболеваниям.

Она обычно возникает у выходцев из района Средиземноморья и Кавказа - евреев, арабов, армян, турков и других народов. Это заболевание иногда встречается и у представителей совершенно других этнических групп.

Семейную средиземноморскую лихорадку обычно диагностируют еще в детстве. Лекарства от этой болезни пока нет, можно лишь облегчать симптомы, или даже предотвращать их появление.

Причины и факторы риска заболевания

Семейная средиземноморская лихорадка наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что заболеть может тот ребенок, у которого оба родителя являются носителями мутировавшего MEFV гена.

Главный фактор риска периодической болезни - это принадлежность к указанным этническим группам. Кроме того, мужчины заболевают средиземноморской лихорадкой несколько чаще, чем женщины.

Симптомы средиземноморской лихорадки

Приступы болезни обычно длятся несколько дней, и могут проявляться такими симптомами:

1. Внезапный жар (от 37,8 до 40,2С).
2. Приступы боли в груди.
3. Боли в животе.
4. Мышечные боли.
5. Воспаление и боль в суставах.
6. Запор, который сменяется диареей.
7. Красная сыпь на ногах, особенно под коленями.
8. У мужчин - отечная, воспаленная мошонка.

Приступы возникают без явной причины. Но некоторые люди отмечают, что приступы появляются после тяжелых физических нагрузок или стресса. Бессимптомные периоды болезни могут длиться от нескольких недель до нескольких месяцев.

В это время больные, как правило, чувствуют себя нормально.

Диагностика заболевания

После исключения других заболеваний, врач может поставить такой диагноз, основываясь на сочетании факторов:

1. Симптоматика.

Большинство признаков периодической болезни ничем не объясняются. Лихорадка, внезапные боли в животе, груди и суставах приходят и уходят, без каких-либо видимых причин. Боли в животе могут напоминать аппендицит, что также исключают. Через некоторое время симптомы повторяются.

2. Семейный анамнез.

Наличие похожих симптомов, или даже диагноза семейной средиземноморской лихорадки у родственников больного.

3. Национальность больного.

Семейная средиземноморская лихорадка чаще наблюдается у определенных народов - евреев, арабов, турков, армян, марокканцев, египтян, греков и итальянцев (народов Средиземноморья). Что касается евреев, то болезни подвержены даже те из них, чьи предки веками жили за пределами исторической родины - в России, Германии, Канаде и др..

4. Анализы крови.

Во время приступа у больного берут анализы крови, в которых можно выявить повышенный уровень маркеров воспаления, в том числе повышенное содержание лейкоцитов.

5. Генетический анализ.

В некоторых клиниках возможно проведение генетического анализа, который помогает выявить дефект гена, отвечающего за данную болезнь. Правда, даже на Западе врачи нечасто применяют этот анализ - он пока не выявляет всех возможных мутаций, связанных со средиземноморской лихорадкой.

Лечение семейной средиземноморской лихорадки

Колхицин - это сильнодействующий цитостатический препарат, используемый перорально (в виде таблеток). Некоторые больные со средиземноморской лихорадкой должны принимать Колхицин ежедневно, другим достаточно более редкого приема. Дозы препарата также существенно варьируют. Больные, которые могут чувствовать приближение приступа лихорадки, должны принять Колхицин при первых признаках - это поможет остановить обострение.

Прием Колхицина также понижает риск развития осложнений болезни, особенно амилоидоза. Правда, этот препарат вызывает довольно много побочных эффектов - мышечную слабость, онемение конечностей, нарушения состава крови и др..

Если же симптомы средиземноморской лихорадки не удается купировать Колхицином, то можно использовать такие варианты:

1. Альфа-интерферон.
2. Талидомид.
3. Анакинра.
4. Инфликсимаб.
5. Этанерцепт.

Последние варианты - это препараты новой группы, называемой ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО-альфа или TNF-alpha). Эти препараты начали применять недавно, и они доступны далеко не во всех странах (в Соединенных Штатах можно приобрести любой из них).

Интересно недавнее исследование, показавшее неожиданную эффективность антидепрессантов при обострениях периодической болезни. Речь идет о знаменитых препаратах из группы ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI). Эти препараты могут применяться у тех больных, которые не переносят Колхицин, но с меньшим успехом.

2. В случае, если Вы беременны, или планируете забеременеть, обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом. Он может пересмотреть схему лечения, и отменить препараты, которые небезопасны для плода. При беременности некоторые больные замечают, что частота и тяжесть обострений уменьшается. Не совсем ясно, почему так происходит. Возможно, гормональные изменения влияют на течение болезни.

3. Оптимизируйте свой рацион питания. Некоторые больные семейной средиземноморской лихорадкой отмечают, что приступы зависят от рациона питания. Следует перейти на диету с низким содержанием жиров, чтобы облегчить симптомы болезни. Кроме того, одним из побочных эффектов Колхицина является непереносимость лактозы, поэтому больные должны ограничить содержание лактозы в рационе.

Возможные осложнения болезни

Возможные осложнения включают:

1. Амилоидоз.

Это наиболее частое осложнение болезни, которую своевременно не лечили. При амилоидозе в органах больного откладывается амилоидный белок, что приводит к отказу одного органа за другим. Болезнь может приводить к смерти. Радикального способа лечения амилоидоза не существует.

2. Нефротический синдром.

Это тяжелое осложнение обычно относится к амилоидозу. При нефротическом синдроме фильтрующий аппарат (клубочки) почек поражается, и не может выполнять свои функции. У больных появляется избыток белка в моче. Это состояние ведет к образованию тромбов в почках (тромбоз почечных вен) и почечной недостаточности.

3. Артрит.

Хроническое воспаление суставов - обычное явление среди больных семейной средиземноморской лихорадкой. У большинства больных поражены коленные, тазобедренные, локтевые и некоторые другие, более мелкие суставы. Артрит обычно разрешается, не приводя к разрушению суставов.

4. Бесплодие.

Неконтролируемый воспалительный процесс может вызывать поражение репродуктивных органов. Около 30-35% женщин с периодической болезнью страдают бесплодием. Около 25% тех, кому удалось забеременеть, переживают выкидыши.

5. Общий дискомфорт.

Периодическая болезнь, сама по себе, может быть неприятным, болезненным состоянием, которое постоянно влияет на распорядок дня, понижает качество жизни. Иногда больным приходится принимать даже наркотические анальгетики, чтобы облегчить ежедневные страдания.

Константин Моканов

meeting on Wnt signaling in Development and Disease. EMBO Rep 2008;9:134-8.

47. Gordon M.D., Nusse R. Wnt signaling: multiple pathways, multiple receptors, and multiple transcription factors. J Biol Chem 2006;281:22429-33.

48. Logan C.Y., Nusse R. The Wnt signaling pathway in development and disease. Ann Rev Cell Dev Biol 2004;20:781-810.

49. Macdonald B.T., Semenov M.V., He X. SnapShot: Wnt/beta-catenin signaling. Cell 2007;131:1204.

50. Mikels A.J., Nusse R. Wnts as ligands: processing, secretion and reception.

Oncogene 2006;25:7461-8.

51. Moon R.T., Brown J.D., Torres M. WNTs modulate cell fate and behavior during vertebrate development. Trends Genet 1997;13:157-62.

52. Nusse R. Wnt signaling and stem cell control. Cell Res 2008;18:523-7.

53. Semenov M.V., Habas R., Macdonald B.T., He X. SnapShot: Noncanonical Wnt Signaling Pathways.Cell 2007;131:1378.

54. Van Amerongen R., Mikels A., Nusse R. Alternative wnt signaling is initiated by distinct receptors. Sci Signal 2008;1:9.

55. Li J., Sarosi I., Cattley R.C. et al. Dkk1-mediated inhibition of Wnt signaling in bone results in osteopenia. Bone 2006;39:754-66.

56. Morvan F., Boulukos K.,

Clement-Lacroix P. et al. Deletion of a single allele of the Dkk1 gene leads to an increase in bone formation and bone mass. J Bone Miner

Res 2006;21:934-45.

57. Tian E., Zhan F., Walker R. et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2483-94.

58. Diarra D., Stolina M., Polzer K. et al. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. Nat Med 2007;13:156-63.

59. Uderhardt S., Diarra D., Katzenbeisser J. et al. Blockade of Dickkopf (DKK)-1 induces fusion of sacroiliac joints. Ann Rheum Dis 2010;69:592-7.

60. Lane N.E., Nevitt M.C., Lui L.Y. et al.

Wnt signaling antagonists are potential prognostic biomarkers for the progression of radiographic hip osteoarthritis in elderly Caucasian women. Arthr Rheum 2007;56:3319-25.

61. Lin C.L., Wang J.Y., Ko J.Y. et al. Dickkopf-1 Promotes Hyperglycemia-Induced Accumulation of Mesangial Matrix and Renal dysfunction. J Am Soc Nephrol 2010;21(1):124-35.

62. Cejka D., Herberth J., Branscum A.J. et al. Sclerostin and Dickkopf-1 in renal osteodystrophy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(4):877-82 .

63. Tan Gang, Kang Peng-de, Pei Fu-xing. Glucocorticoids affect the metabolism of bone marrow stromal cells and lead to osteonecrosis of the femoral head: a review. Chin Med J 2012;125(1):134-9.

64. Ohnaka K. Wnt signaling and glucocorticoid-induced osteoporosis. Clin Calcium 2006;16(11):1812-6.

65. Glaw J.T., Skalak T.C., Peirce S.M. Inhibition of Canonical Wnt Signaling Increases Microvascular Hemorrhaging and Venular Remodeling in Adult Rats. Microcirculation 2010; 17(5):348-57.

66. Oinuma K., Harada Y., Hawata Y. et al. Osteonecrosis in patients with systemic lupus erythematosus develops very early after starting high dose corticosteroid treatment. Ann Rheum Dis 2001;60:1145-8.

67. Donoghue A.M. Bisphosphonates and osteonecrosis: analogy to phossy jaw. Med J 2005;183(3):163-4.

68. Shoback D. Update in osteoporosis and metabolic bone disorders.J Clin Endocrinol Metab 2007;92(3):747-53.

69. Bagan J.V., Jimenez Y., Diaz J.M. et al. Osteonecrosis of the jaws in intravenous bis-phosphonate use: proposal for a modification of the clinical classification. Oral Oncol2009;45:645-6.

70. Aghaloo T.L., Felsenfeld A.L., Tetradis S. Osteonecrosis of the jaw in a patient on Denosumab. J Oral Maxillofac Surg 2010;68:959-63.

71. Hess L.M., Jeter J.M.,

Benham-Hutchins M., Alberts D.S. Factors associated with osteonecrosis of the jaw among bisphosponate users. Am J Med 2008; 121(6):475-83.

72. Akamatsu Y., Mitsugi N., Hayashi T. et al. Low bone mineral density is associated with the onset of spontaneous osteonecrosis of the knee. Acta orthopaed 2012;83(3):249-55.

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь): современный взгляд на проблему

Е.С. Федоров, С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина

ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

Статья посвящена наиболее частому «классическому» аутовоспалительному заболеванию - семейной средиземноморской лихорадке/периодической болезни (Familial Mediterranean Fever - FMF). Это наследственное моногенное заболевание, обусловленное мутациями гена MEFVс аутосомно-рецессивным типом наследования. Приведены наиболее часто встречающиеся типы мутаций. Основным патогенетическим механизмом заболевания является гиперактивация естественного (антиген-неспецифического) иммунитета, а ведущим медиатором - ИЛ1р. Заболевание встречается преимущественно в определенных этнических группах (евреи-сефарды, армяне, турки, арабы). Несмотря на возможность полиорганного поражения, типичным для FMF являются эпизоды фебрильной лихорадки длительностью 12-72 ч, сопровождающиеся симптомами перитонита и/или плевроперикардита. Самое серьезное осложнение FMF - развитие АА-амилоидоза. Основным методом лечения, предотвращающим это осложнение, является применение колхицина. В случае неэффективности/непереносимости колхицина, возможно применение других лекарственных средств, в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторы ИЛ1в и др.).

Ключевые слова: семейная средиземноморская лихорадка, аутовоспалительные заболевания, моногенные наследственные заболевания, колхицин.

Контакты: Евгений Станиславович Федоров [email protected]

Familial Mediterranean fever (a periodic disease): The present-day view of the problem E.S. Fedorov, S.O. Salugina, N.N. Kuzmina

The paper deals with the most common classical autoinflammatory disease familial Mediterra-nean fever (FMF)/periodic disease. This is a monogenic hereditary disease caused by mutations with an autosomal recessive pattern of inheritance. The most common types of mutations are given. Hyperactivation of innate (antigen-specific) immunity is a basic pathogenic mechanism of the disease and IL-1fi is a leading mediator. FMF prominently occurs in certain ethnic groups (Sephardic Jews, Armenians, Turks, and Arabs). In spite of the fact that there may be multiple organ failure, 12-72-hour febrile fever episodes accompanied by the symptoms of peritonitis and/or pleuropericarditis. AA amyloidosis is the most serious complication of FMF. Colchicine therapy is a basic treatment for preventing this complication. In case of colchicine inef-fi-cacy/intolerance, other agents, including genetically engineered biological drugs (IL-1fi inhibi-tors, etc.), may be used.

Key words: familial Mediterranean fever, autoinflammatory disease, monogenic hereditary dis-eases, colchicine.

Contact: Evgeny Stanislavovich Fedorov [email protected]

Что такое семейная средиземноморская лихорадка

Семейная средиземноморская лихорадка/периодическая болезнь (Familial Mediterranean Fever - FMF) - наследственное моногенное заболевание с аутосомно-рецессив-ным механизмом передачи, имеющее аутовоспалительную природу, распространенное среди представителей определенных этносов и проявляющееся периодически возникающими немотивированными приступами лихорадки, сопровождающимися сильными («хирургическими») болями в животе и/или грудной клетке, а также другой симптоматикой с продолжительностью приступов от 12 до 72 ч. Частым осложнением FMF является развитие АА-амилоидоза.

FMF входит в группу аутовоспалительных заболеваний - относительно недавно выделенную новую группу болезней, объединенных сходными патогенетическими механизмами, в развитии которых ведущую роль играют нарушения в системе естественного (антиген-неспецифического) иммунитета. Аутовоспалительные заболевания/синдромы человека (Human Autoinflammatory Disease) - АВС/HAIDS представляют собой группу редких генетически детерминированных, наследственно обусловленных состояний, характеризующихся периодическими приступами воспаления и манифестирующих лихорадкой и клинической симптоматикой, имитирующей ревматическую при отсутствии аутоиммунных или инфекционных причин .

Почему практическому врачу необходимо знать это заболевание

FMF является наиболее часто встречающимся представителем ABC/HAIDS. Знание данной нозологии необходимо широкому кругу практических врачей в России. В нашей стране много этносов (в частности, армяне, евреи), в которых распространено данное заболевание, и встретить подобного пациента может любой врач. К сожалению, заболевание относительно мало известно в России, поэтому диагноз нередко ставится с запозданием, а число диагностических ошибок велико. Ошибка в диагностике FMF может дорого обойтись пациенту. Симптоматика атаки FMF напоминает хирургическую патологию, в силу этого такие пациенты нередко подвергаются необоснованному хирургическому вмешательству (лапаротомии). Дифференциальная диагностика проводится с широким кругом инфекционных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, и нередко подобные пациенты получают не один курс антибиотикоте-

рапии, прежде чем врач убедится в ее бесперспективности. В круг дифференциально-диагностических состояний входят также ревматические, онкогематологические, дерматологические заболевания. Более того, несвоевременно поставленный диагноз приводит к отсроченному назначению терапии, что увеличивает риск развития амилоидоза и соответственно хронической почечной недостаточности - осложнения, создающего угрозу жизни пациента. Между тем современная терапия вполне способна полностью предотвратить развитие этого грозного состояния.

Историческая справка

Впервые пациентов с FMF представили в 1908 г. Janeway и Mosenthal, а в 1945 г. S. Siegal . Однако истинным началом изучения проблемы АВС можно считать 1948 г., когда H.A. Reiman описал пациентов с периодической лихорадкой, появившейся в детском возрасте и персистировав-шей в течение нескольких лет и десятилетий с циклами определенной продолжительности, предложив для выделенной им патологии термин «периодическая болезнь», под которым это заболевание было известно в странах бывшего СССР и во франкоговорящих странах . В англоязычной литературе закрепился термин «семейная средиземноморская лихорадка» (Familial Mediterranean Fever). В России большой вклад в изучение FMF внес академик Е.М.Тареев и его школа (О.М. Виноградова и др.) .

Каковы причина и механизмы развития FMF

Этиологической причиной является мутация гена MEFV (Mediterranean FeVer), локализованного на коротком плече 16-й пары хромосом. К настоящему времени зафиксировано как минимум 73 варианта мутаций, которые являются миссенс-мутациями, т. е. мутациями, приводящими к замене аминокислоты в молекуле кодируемого белка . Как заболевание с установленной генетической природой FMF включена в каталог Mendelian Inheritance of Man - OMIM (Менделевское наследование у человека) под номером OMIM 249100. Данный каталог создан V.A. McKusik и соавт. и доступен в сети Интернет по адресу http://www.ncbi.nih.gov.omim/.

Наиболее частые мутации представлены в табл. 1. .

Тип наследования - аутосомно-рецессивный, т. е заболевание развивается при наличии мутантных генов в обеих парных хромосомах . Соответственно, если оба роди-

Таблица 1. Наиболее частые мутации гена МЕЕУ, ассоциированные с ЕЫЕ

Мутация Положение мутации в гене Нормальный аминокислотный остаток Мутантный аминокислотный остаток

E148Q 148 Глутаминовая кислота (Е) Глутамин

М6801 680 Метионин (М) Изолейцин (I)

M694V 694 Метионин (М) Валин (V)

М6941 694 Метионин (М) Изолейцин (I)

К695Я 695 Лизин (К) Аргинин (Я)

У726Л 726 Валин (V) Аланин (А)

Л7448 744 Аланин (А) Серин (8)

Я761Н 761 Аргинин (Я) Гиститдин (Н)

Примечание. Жирным шрифтом выделена наиболее часто встречающаяся мутация.

теля - здоровые гетерозиготы (т. е. являются носителями мутантного гена при наличии нормального аллельного варианта в парной хромосоме), вероятность развития заболевания у их потомства составляет 25%. Заболевавние может развиться у истинных гомозигот - при наличии в парных хромосомах двух одинаковых мутаций, например М694У/М694У, или у компаунд-гетерозигот, т. е. несущих два разных типа мутантных генов, например М694У/У726А. Вместе с тем имеются указания на возможность аутосомно-доминантного типа наследования (развития заболевания у гетерозигот с одним нормальным и одним мутантным геном) при наличии мутации с высокой пенетрантностью. Большинство мутаций расположено в 10-м экзоне гена МЕЕУ, кодирующем С-терминальный домен В30.2

Указанный ген кодирует белок пирин, экспрессирующийся в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, дендритных клетках и фибробластах. Ведущей гипотезой, объясняющей участие пирина в патогенезе РМБ, является его участие в регуляции активизации ИЛ1|3.

Существуют две гипотезы, объясняющие механизм влияние мутаций гена МЕЕУ на развитие данного заболевания :

- «секвестрационная» гипотеза, согласно которой мутантный пирин не способен оказывать подавляющее влияние на каспазу 1 - фермент, необходимый для превращений неактивного про-ИЛ1|3 в активную форму, что ведет к гиперпродукции ИЛ1|3 и развитию воспаления;

Гипотеза «пириновой инфламмасомы», согласно которой пирин подобно криопирину способен участвовать в формировании инфламмасомы - внутриклеточного супра-молекулярного комплекса, участвующего в активизации прокаспазы 1 и посредством ее стимулирующий активизацию системы ИЛ1|3.

Основным звеном в развитии БМБ является гиперпродукция ИЛ1|3. Во время атаки заболевания у пациентов также возрастают сывороточные уровни ИЛ6, ФНОа, ррФНО55 и ррФНО75, ррИЛ2, т. е. тех же цитокинов, которые обусловливают развитие хронических воспалительных заболеваний суставов. Более того, вне обострения у пациентов с БМБ повышаются сывороточные уровни ИФНу, экспрессия мРНК ИЛ1|3, 6 и 8 в циркулирующих лейкоцитах, что может указывать на непрерывно текущее субклиническое воспаление .

Чем характеризуется распространенность FMF

В мире этим заболеванием страдают более 100 тыс. пациентов . Заболевание встречается преимущественно в определенных этнических группах, населяющих страны средиземноморского бассейна. Наиболее подвержены заболеванию представители четырех этнических групп: ев-реи-сефарды, арабы, турки, армяне. Частота носительства мутантных вариантов гена в этих этнических группах составляет 1:5-1:16; 1:56; 1:5 и 1:7 соответственно . Значительное, хотя и меньшее, чем в вышеуказанных популяциях, число случаев отмечено среди греков, итальянцев, бельгийцев . В результате миграции населения носители мутантных генов распространились по всему миру: пациенты с БМБ встречаются в Северной и Западной Европе, Америке и даже в Австралии.

Каковы клинические проявления FMF

Дебют заболевания почти у 75-89% пациентов с БМБ приходится на возраст до 20 лет .

Типичные клинические признаки FMF :

Эпизоды лихорадки до 40 °С и выше продолжительностью, как правило, 12-72 ч;

Интервал между атаками - 3-4 нед;

Асептический перитонит - острая абдоминальная боль (82-98%);

Плеврит - острая боль в грудной клетке (30%);

Перикардит (<1%);

Артрит, как правило, моноартрит коленного сустава со значительным выпотом (75%);

Эризипелоидподобная сыпь на голенях и стопах;

Отек и болезненность мошонки у молодых мужчин.

Лихорадка

Это постоянный симптом, наблюдающийся у 100% больных, без него диагноз не может считаться достоверным. Появляется внезапно, в течение нескольких часов достигает пиковых значений вплоть до гипертермии. Часто сопровождается ознобом. Может предшествовать появлению остальных симптомов или развиваться одновременно с ними. Держится

обычно 12-24 ч, может исчезнуть раньше, чем остальные симптомы. У подростков мужского пола с ранним началом заболевания при длительном течении и частых обострениях может сохраняться во внеприступном периоде после исчезновения серозитов . Дискутируется возможность проявления РМР в виде изолированного лихорадочного синдрома. В настоящее время накапливается все больше данных о том, что подобный вариант болезни возможен. Рядом авторов показано, что у пациентов с заболеванием, начавшимся с изолированных приступов лихорадки, другие симптомы могут присоединиться позднее. В любом случае у пациентов с изолированными приступами огромное значение имеют этническая принадлежность и семейный анамнез, а заболевание должно подтверждаться молекулярно-генетическим анализом с выявлением типичных мутаций в обеих хромосомах.

Абдоминальная симптоматика

Сильнейшая «кинжальная» боль в животе, возникающая в результате развития асептического перитонита, - один из кардинальных симптомов РМР По данным В.М. Арутю-няна и Г.С. Акопяна , у 59% больных этот симптом встречается изолированно и у 33% сочетается с торакалгия-ми. Обычно в сочетании с лихорадкой появляется в дебюте заболевания и лишь затем присоединяются торакалгии. Боль резко выраженная, мучительная, диффузная. Сначала могут возникать локальные боли, которые в течение 4-6 ч распространяются по всему животу, и, достигая пика, сохраняются 4-12 ч, затем постепенно ослабевают. Поверхностная пальпация и даже легкое прикосновение к животу резко болезненны, глубокая пальпация невозможна. Симптомы раздражения брюшины (Щеткина-Блюмберга и др.) резко положительные. Живот не участвует в акте дыхания. Положение больного в постели вынужденное - на спине. Продолжительность боли - от 2 до 3 сут, но в отдельных случаях она может длиться лишь 1 ч, а у некоторых больных умеренная боль сохраняется до 6-14 сут. У пациентов с недиаг-ностированной РМР данная симптоматика нередко служит причиной неоправданных хирургических вмешательств . У части пациентов интенсивность абдоминальной симптоматики не столь драматична - боль в животе у них умеренная или легкая.

Кроме доминирующего болевого синдрома, у больных РМР, особенно с абдоминальной и смешанной формой, могут отмечаться и другие отклонения со стороны желудочнокишечного тракта. В начале и в разгаре приступа возможны задержка стула и газов, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, а в период разрешения симптомов - послабление стула с обильной дефекацией или диарея.

Характерным проявлениям РМР является спленомега-лия, которая чаще наблюдается у евреев-сефардов (до 57%). У арабов и армян спленомегалия отмечается значительно реже. В.М Арутюнян и ГС. Акопян при УЗИ во время приступа выявили у пациентов с РМР без амилоидоза увеличение селезенки в 31,8% случаев, а печени - в 38,3%. Этом увеличение было невыраженным (не более чем на 4 см). У части пациентов во время приступа отмечалось повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Торакальная симптоматика

Интенсивная боль в грудной клетке обусловлена асептическим плевритом и (в редких случаях) перикардитом,

она наблюдается у 40,8% пациентов , может носить как локализованный, так и диффузный характер. Малейшее движение, даже неглубокий вдох, вызывает резкое усиление боли. Динамика болевой симптоматики при торакалгиях соответствует таковой при абдоминальной форме РМР, но торакалгии могут продолжаться несколько дольше (до 3-4 дней).

Поражение суставов

Частота поражения суставов варьирует от 30 до 80% . ГГ. Амарян обнаружила поражение суставов у 56,6% армянских детей с РМР. В отличие от других проявлений приступа РМР поражения суставов нестереотипны и могут носить характер как острых приступов (типичное проявление), так и хронической артропатии. Типично мо-ноартикулярное поражение. Существенно реже отмечается олигоартикулярное поражение суставов, еще реже - полиартрит. В подавляющем большинстве случаев поражается коленный сустав. Кроме того, артрит может развиваться (в порядке убывания частоты) в голеностопных, тазобедренных и плечевых суставах. Продолжительность артрита во время приступа несколько больше, чем абдоминалгий и то-ракалгий и составляет 4,4-7,3 дня . Хронический деструктивный артрит (5-10% всех суставных поражений) и мигрирующий полиартрит относятся к редким проявлениям заболевания . У небольшого числа пациентов формируется картина, напоминающая спондилит (всегда НГЛ В27-негативный) с минимальными рентгенологическими изменениями .

Ряд авторов указывает на возможность сочетания РМР с «классическим» ревматическим суставным заболеванием. Так, Г.Г. Амарян диагностировала сочетание РМР с ювенильным идиопатическим артритом в 4,7% случаев. Не исключено, что хронический артрит при РМР частично представляет собой формирование второго, истинного ревматического заболевания аутоиммунной природы.

Мышечная симптоматика

Мышечная симптоматика неспецифична для РМР, часто проявляется во время приступа миалгиями, главным образом мышц голеней , снижением тонуса мышц, а при развитии затяжных артритов - контрактурой и атрофией мышц, прилежащих к пораженному суставу. ГГ Амарян отметила миалгии у 37,5% детей. Описаны случаи изолированных миалгий, не связанных с артритами. Р. Гаодеуй/ и соавт. наблюдали развитие у больных РМР затяжных фебрильных миалгий, купирующихся не колхицином, а назначением стероидов . Г.Г. Амарян рассматривала затяжные фебрильные миалгии, встречающиеся, по ее данным, у 2,7% больных, как проявление васкулита.

Миалгии при РМР не сопровождаются повышением уровня КФК, АЛТ, АСТ.

Кожная симптоматика

Характерна эризипелоидоподобная (рожеподобная) эритема на голенях и стопах. У армянских детей с РМР этот симптом встречался в 10,8% случаев . При РМР наблюдаются разнообразные кожные симптомы: крапивница (до 28%), ангионевротический отек (13,2%), полиморфная эритема, герпетиформные и везикулезные высыпания, пете-хии, экхимозы. Весьма характерно сочетание РМР с гемор-

рагической пурпурой Шенлейна-Геноха (1,5% детей-армян с FMF). Это сочетание иллюстрирует связь АВС с ревматической патологией. Поражение кожи возникает как во время приступа (это более характерно для эризипелоидоподоб-ной эритемы и крапивницы), так и во внеприступный период .

Поражение сердечно-сосудистой системы

Типичным, хотя и редким проявлением, является перикардит с характерными симптомами. Описаны различные ЭКГ-изменения во время приступа: расширение интервала PQ и/или комплекса QRS, смещение вверх или вниз от изолинии интервала S-T в разных отведениях, двухфазный или отрицательный зубец Т . Вне приступа ЭКГ нормализуется .

У ряда больных во время приступа отмечается повышение систолического АД на 10-15 мм рт. ст., при этом диастолическое АД остается в норме или даже понижается.

Поражение эндокарда для FMF без амилоидоза нехарактерно.

Поражение нервной системы

Хотя оно и не относится к кардинальным проявлениям FMF, встречается нередко. Во время приступа отмечаются головная боль (64.4%), светобоязнь (44,9%), слезотечение (34,7%), нарушение сна (22%), шум в голове и ушах (93%). Разнообразная неврологическая симптоматика может наблюдаться и вне приступа, но носит стертый характер (Э.М. Геворкян, 1973). В.А. Аствацатрян и Е.Х.Торосян выявили у детей и подростков с FMF нервно-психические нарушения в виде выраженной неврастении (5,4%) и психастении (1,8%). Весьма часты разнообразные признаки синдрома вегетативной дистонии .

Поражение мочеполовой системы

Типичным и основным поражением почек при FMF является развитие амилоидоза, что в доколхициновую эру было ведущей причиной гибели таких больных.

Однако этим проявлением спектр нефрологических нарушений при FMF не исчерпывается. Е.М. Тареев и соавт. (1970) в ходе гистоморфологического и электронно-микроскопического исследования биоптатов почек у пациентов с FMF установили, что до развития амилоидоза часто выявляется картина мембранозного поражения капилляров клубочков, сходная с морфологическими изменениями при диффузных гломерулонефритах. У многих таких больных в последующем формировался амилоидоз почек, что позволило авторам рассматривать указанную картину как преда-милоидную . На высокую частоту гломерулонефрита при FMF указывают H. Reimann и соавт. (1963), R. Said и соавт. (1992), F. Yalchinskaya и соавт. (1997) .

При неосложненной FMF в конце приступа часто наблюдается полиурия.

Типичное проявление FMF у пациентов мужского пола - орхит, встречающийся у 3-3,6% детей .

При FMF выявлены нарушения в половой сфере: у мужчин - импотенция, недостаточность сперматогенеза, нарушение развития вторичных половых признаков, у женщин - гипоменорея, нарушение овуляции, стерильность, высокая частота спонтанных абортов и внутриутробной гибели плода, позднее нарушение менархе .

У большинства женщин с РМР болезнь смягчается во время беременности и лактации и обостряется после абортов, ее пароксизмы нередко сочетаются с менструациями.

Каковы осложнения FMF

Основным осложнением, которое в доколхициновую эпоху было причиной гибели больных РМР, является АА-амилоидоз, который чаще всего локализуется в почках. Может также отмечаться амилоидоз желудочно-кишечного тракта, печени, селезенки, редко - сердца, яичек и щитовидной железы . К редким осложнениям относится также спаечная болезнь как исход повторяющихся эпизодов перитонита .

Характерные лабораторные данные у пациентов с FMF

Во время атаки заболевания у пациентов отмечается повышение острофазовах реактантов: СОЭ, сывороточных концентраций СРБ, сывороточного амилоида А (8ЛЛ), гап-тоглобина. Имеет место лейкоцитоз с нейтрофилезом. Особое значение для мониторирования течения РМР и прогноза развития амилоидоза имеет определение 8ЛЛ в динамике.

У 2/3 больных наблюдается повышение (но в меньшей степени) острофазовых показателей и вне атак.

Во время атаки могут быть выявлены транзиторная микрогематурия и протеинурия, но стойкая протеинурия >0,5 г/сут у больного РМР с высокой степенью вероятности указывает на развитие амилоидоза почек .

Как поставить диагноз FMF

Как подчеркивают большинство авторов, диагноз РМР является в первую очередь клиническим. Очень важен тщательно собранный генеалогический анамнез. Особое внимание необходимо обратить на наличие периодических лихорадок у родственников и случаев смерти от почечной недостаточности в семье. Следует принимать во внимание этническую принадлежность пациента, но при этом помнить, что заболевание может встречаться и в этнических группах, для которых оно нехарактерно. Определенным подспорьем в диагностике может служить молекулярно-генетическое типирова-ние характерных мутаций гена МЕЕУ. Однако надо четко представлять себе, что данные генетического исследования не являются абсолютными, поскольку большинству лабораторий доступно только определение наиболее частых, типичных мутаций. Кроме того, перечень мутаций гена МЕЕУ постоянно расширяется, т. е не все патогенные мутации известны на сегодняшний день. Поэтому отрицательный результат типирования не должен служить основанием для того, чтобы отвергнуть диагноз РМР. Не случайно, результаты типирования мутаций гена МЕЕУ не входят ни в одни из предложенных диагностических критериев .

Основными используемыми в мире критериями являются критерии Тель-Хашомера, но они адаптированы для популяций с высокой частотой РМР . Эти критерии приведены в табл. 2.

Для постановки диагноза РМР необходимо соответствие >1 большим критериям, или >2 малым критериям, или

1 большому + >5 поддерживающим критериям, или 1 малому + >4 поддерживающим критериям из числа первых 5.

Таблица 2. Критерии диагноза FMF Тель-Хашомера

Большие критерии Типичные атаки:

1. Перитонит (генерализованный)

2. Плеврит (односторонний) или перикардит

З. Моноартрит (тазобедренного, коленного, голеностопного суставов)

Малые критерии 1-3. Неполная атака с вовлечением >1 из нижеприведенных локализаций:

2. Грудная клетка

4. Нагрузочная боль в ногах

5. Хороший ответ на терапию колхицином

Поддерживающие критерии 1. Наличие случаев РЫБ в семейном анамнезе

2. Принадлежность к соответствующей этнической группе

3. Возраст начала заболевания до 20 лет

4-7. Характеристика атаки:

4. Тяжелая, приковывающая к постели

5. Спонтанное разрешение атаки

6. Наличие бессимптомных промежутков

7. Повышение уровня лабораторных маркеров воспаления с возрастанием значений >1 из следующих признаков: количество лейкоцитов в клиническом анализе крови, СОЭ, сывороточный амилоид А и/или фибриноген

8. Эпизоды протеинурии/гематурии

9. Непродуктивная лапаротомия или удаление «белого» (без флегмонозного воспаления) аппендикса

10. Кровнородственный брак родителей

Типичная атака определяется как рецидивирующая (+3 сходных эпизода), фебрильная (ректальная температура >38,0 °С) и короткая (продолжительностью от 12 ч до 3 дней). Неполная атака определяется как болевая и рецидивирующая атака, отличающаяся от типичной по 1 или 2 из следующих признаков: 1) температура - нормальная или ниже 38,0 °С; 2) атака длиннее или короче, чем специфическая (но не менее 6 ч и не более 1 нед); 3) отсутствуют перитонеальные симптомы во время абдоминальной атаки; 4) абдоминальная боль носит локализованный характер; 5) артриты возникают в «неспецифических» суставах. Клинические эпизоды, не подпадающие под определение типичной или неполной атаки, не рассматриваются как диагностические.

Современное лечение FMF

Основой лечения является колхицин. С 1972 г., когда колхицин был широко внедрен в клиническую практику, прогноз у пациентов с РМР коренным образом изменился. Даже в тех случаях, когда колхицин не предотвращает рецидивы, он значительно снижает риск развития амилоидоза. Рекомендуемые дозы препарата для детей до 5 лет соста-

вляют 0,5 мг/сут, от 5 до 10 лет - 1 мг/сут, старше 10 лет - 1,5 мг/сут . Максимальной суточной дозой является

2 мг/сут. Если эта доза не предотвращает развитие атак, ее дальнейшая эскалация не имеет смысла . У пациентов, получающих данный препарат, вероятность развития амилоидоза практически нулевая . Основное осложнение терапии колхицином - диарея, тошнота и рвота. Могут нарушаться функции костного мозга, печени. В связи с этим в процессе лечения колхицином важно вести мониторинг показателей клинического анализа крови, а также параметров функции печени (АЛТ, АСТ). В качестве симптоматического средства во время атак используют нестероидные противовоспалительные препараты . В лечении хронического артрита при РМР с успехом применяется интерферон в дозе 4,5 млн ЕД дважды в неделю в комбинации с колхицином . С развитием средств биологической терапии в лечении РМР стали использовать препараты, блокирующие функции ИЛ1 (анакинра) и ФНОа (инфликси-маб) . Следует подчеркнуть, что все вновь предлагаемые средства не заменяют, а лишь дополняют терапию колхицином и применяются в случае непереносимости или неэффективности данного препарата.

1. Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biol Aten Parmen 2004;75:92-9.

2. Drenth G., van der Meer G.W. Hereditary Periodic fever. New Engl J med 2001:З45:1748-57.

3. Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann Int Med 1945;2З:1-21.

4. Reimann H.A. Periodic disease A probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. JAMA 1948;1З6:2З9-44.

ЛИТЕРАТУРА

5. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М.: Медицина, 1973.

6. Simon A., van der Meer J.W.S.

Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary inflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292:86-98.

7. Lidar M., Livnech А. Familial Mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. Netherl J Med 2007; 65:318-24.

8. Рамеев В.В., Симонян АХ., Саркисова ИА и др. Амилоидоз и наследственные перио-

дические аутовоспалительные синдромы. Клиницист 2008; 2:6-15.

9. А^рян Г.Г. Периодическая болезнь у детей: клинико-генетические аспекты и современный подход к лечению. Автореф дисс. ... докт. мед. наук. Ереван, 2010.

10. Ozen S. Familial mediterranean fever: revisiting an ancient disease. Eur J Pediatr 2003;162:449-54.

11. Stojanov S., Kastner D.L. Familial autoinflammatory disease: genetics, pathogenesis and treatment. Cur Opin Rheum 2005;17:586-99.

12. Notamicola C., Didelot M.N., Seguret F. et al. Enchanced cytokine mRNA levels in attack-free patients with familial Mediterrnean fever. Genes Immun 2002;З:4З-5.

13. Kuijk L.M., Hoffman H.L., Neven B., Frenkel J. Episodic Autoinflammatory Disorders in Children. In: Handbook of Systemic Autoimmune Disease.V.6. Pediatrcs in Systemic Autoimmune Disease. R. Cimas, T. Lehman (eds). Elselvier, 2GG8; 119-З5.

14. Drenth G., van der Meer G.W. Hereditary Periodic fever. N Engl J Мed 2001;З45(24):1748-57.

15. Apyтюнян В.М, Aкопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспектні). М.: МИЛ, 2000.

16. Aствaцaтpян ВА., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван: Aйa-стан, 1989.

17. Aйвaзян A.A. Периодическая болезнь. Ереван: Aйaстaн, 1982.

18. Оганесян Л.С. Клиническая характеристика суставного синдрома при ПБ. Во-

просы диагностики и лечения ПБ. Сб. науч. трудов МЗ Арм. ССР. Ереван: ЕрМИ, 1987;67-72.

19. Diri E., Korkmaz C., Кasapcopur O. еt al. Joint involvement as Ше presenting signs in FMF. Familial mediterranean fever (Abstracts). 1st international conference. Jerusalem, 1997;7-11, 21.

20. Galeazzi M., Gasbarrini G., Ghirandello A. et al. Autoinflammatory syndromes. Clin Exp Rheum 2006;24(Suppl 40):79-85.

21. Langevitz P., Livnech A., Zemer D. et al. Protracted febrile mysalgia in patients with FMF. J Rheum 1994;21:1708-9.

22. Eliakim M., Ehrenfeld E.N. Electocardiographic changes in recurrent polyserositis (Periodic disease). Am J Сardiol 1961;7:517-21.

23. Livneh A., Langevitz P., Zemer D. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthr Rheum 1997;40:1879-85.

24. Kalinich T., Haffer D., Niehues T. et al. Colchicine Use in Children and Adolescents

With Familial Mediterranean Fever. Literature Review and Consensus Statement. Pediatr 2007;119:474-83.

25. Ureten K., Calguneri M, Mesut Onat A. et al. Iterferon alfa in protracted arthritis of familial Mediterranean fever: a robust alternative for synovectomy. Ann Rheum Dis 2004;64:1527.

26. Frenkel J., Kuijk L., Hofhuis W. et al. Anakinra in colchicin resistant Familial Mediterranean Fever in 14th European Paediatric Rheumatology Congress. Sept.

5-9, 2007. Istanbul/Turkey. Abstr book:252.

27. Metyas S., Arkfeld D.G.,

Forrester D.M., Ehresmann G.R. Infliximab treatment of Familial Mediterranean Fever and its effect to secondary AA amyloidosis.

J Clin Rheum 2004;10:134-7.

28. Yuksel S., Yalcinskaya F., Acar B. et al. Clinical improvement with infliximab in a child with amyloidosis secondary to familial Mediterranean fever. Rheumatology 2006;45:1307-8.

Гигантоклеточный артериит. Часть III. Новые тенденции в лечении (роль генно-инженерных биологических препаратов)

А.М. Сатыбалдыев

ФГБУ «НИИР» РЛМН, Москва

Гигантоклеточный артериит (ГКА) хорошо известен как васкулит, чувствительный к иммуносупрессии глюкокортикоидами (ГК). Однако в процессе длительного лечения могут возникать многочисленные нежелательные реакции, которые до настоящего времени остаются серьезной проблемой. Поскольку ГКА охватывает широкий спектр клинических субтипов - от тяжелой потери зрения и неврологического дефицита до изолированных системных признаков, лечение необходимо подбирать специально для каждого случая. В литературе содержатся противоречивые рекомендации относительно терапии ГКА. Рассматриваются различные варианты лечения ГКА, в том числе с нейроглазными и неврологическими осложнениями, а также доказательность возможных дополнительных методов их терапии. Хотя рандомизированные контролируемые клинические исследования при ГКА с глазными и/или неврологическими осложнениями не проводились, данные литературы свидетельствуют о том, что таким пациентам рекомендуется госпитализация для внутривенного введения мегадоз метилпреднизолона, контроля и предупреждения осложнений, вызываемых ГК. В этих случаях целесообразно назначение аспирина. Обсуждаются доказательства применения метотрексата, а также генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП, инфликсимаб, этанерцепт) как стероид-сберегающих средств. Описаны случаи использования отдельных ГИБП (адалимумаб, тоцилизумаб и ритуксимаб) в качестве альтернативы монотерапии ГК. Сделан вывод о необходимости расширенных клинических испытаний для оценки наиболее эффективных и безопасных ГК-сберегающих средств.

Ключевые слова: гигантоклеточный артериит, глюкокортикоиды, метилпреднизолон, генно-инженерные биологические препараты, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб.

Контакты: Азамат Махмудович Сатыбалдыев [email protected]

Giant cell arteritis. Part III. New trends in its treatment (role of genetically engineered drugs)

A.M. Satybaldyev

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Giant cell arteritis (GCA) is a well-known vasculitis sensitive to glucocorticoid (GC) immuno-suppression. However, during long-term treatment there may be many adverse reactions that remain a serious problem so far. Since GCA encompasses a broad spectrum of clinical subtypes, ranging

Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный пароксизмальный перитонит, рецидивирующий полисерозит, еврейская болезнь, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, распространенное среди представителей древних народов Средиземноморья. Наиболее часто периодическая болезнь (ПБ) встречается у евреев-сефардов, армян, арабов, греков, турков, народов Кавказа и т. д., отсюда другие названия заболевания. Встречаемость ПБ среди евреев-сефардов по разным данным составляет от 1:250 до 1:2000 (частота носительства мутантного гена от 1:16 до 1:8), среди армян — от 1:100 до 1:1000 (частота носительства — от 1:7 до 1:4).

Среди 15 детей с ПБ, наблюдавшихся в Российской детской клинической больнице (РДКБ) в течение последних лет, 8 были армянами, 4 — дагестанцами, 1 — грек, 1 — с чеченскими и еврейскими корнями, 1 — русский.

Этиология и патогенез

В основе ПБ лежит точечная мутация в гене белка пирина, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы (16q) рядом с генами аутосомно-доминантного поликистоза почек и туберозного склероза. Пирин — белок первичных гранул нейтрофилов, активно участвующий в регуляции процессов воспаления. Считается, что пирин стимулирует выработку противовоспалительных медиаторов, позволяет контролировать хемотаксис, стабилизирует мембрану гранулоцитов. Нарушение структуры этого белка, имеющее место при ПБ, приводит к повышению выработки провоспалительных медиаторов в лейкоцитах, активации микротубулярного аппарата и спонтанной дегрануляции первичных гранул лейкоцитов, активации молекул адгезии и усиленному хемотаксису лейкоцитов, результатом чего является воспаление.

На сегодняшний день известно 8 типов мутаций в С-концевом участке гена пирина, при которых происходит точечная аминокислотная замена. Наиболее распространены три мутации, на долю которых приходится более 90% случаев ПБ: М680I (замена изолейцина на метионин), М694V (замена валина на метионин), V726А (замена аланина на валин). Все три мутации насчитывают 2000-2500 лет, поэтому их иногда называют «библейскими», поэтому имеют преимущественное распространение у представителей древних народов, населявших земли вокруг Средиземного моря. Мутация М680I встречается в основном у армян, М694V и V726А — у всех этнических групп.

ПБ протекает в виде приступов, основой которых является спонтанная или спровоцированная дегрануляция нейтрофилов с выбросом медиаторов и развитием асептического воспаления преимущественно на серозных и синовиальных оболочках. В периферической крови повышается количество нейтрофилов и острофазовых белков (СРБ — С-реактивный реактивный белок, SAA — сывороточный белок амилоида А и др.). Раздражение медиаторами воспаления рецепторов приводит к развитию болевого синдрома, а воздействие большого количества эндогенных пирогенов на центр терморегуляции — к развитию лихорадки.

Клиническая картина и течение

Клинически ПБ проявляется возникающими через определенные интервалы (дни — недели — месяцы) стереотипными приступами лихорадки. Лихорадке могут сопутствовать болевые синдромы, связанные с развитием неспецифического воспаления в серозных и синовиальных покровах. В зависимости от пенетрантности генов эти синдромы могут быть изолированными или сочетаться, но каждый из них сохраняет свой ритм. Любая атака сопровождается лейкоцитозом, увеличением СОЭ и других воспалительных белков, повышением a- и b-фракции глобулинов, снижением активности миелопероксидазы нейтрофилов. Вне приступа дети чувствуют себя хорошо, лабораторные показатели постепенно нормализуются.

Лихорадка — наиболее частый и постоянный симптом при ПБ, встречается в 96-100% случаев. Особенностью лихорадки при ПБ является то, что она «не контролируется» антибиотиками и антипиретическими средствами. Изолированная лихорадка при ПБ, как правило, приводит к диагностическим ошибкам и расценивается как проявление ОРВИ.

Вторым по частоте симптомом ПБ является абдоминальный болевой синдром (асептический перитонит), который встречается в 91% случаев, а изолированно — в 55%. Клинически асептический перитонит мало отличается от септического со всем характерным для последнего симптомокомплексом: температура до 40°, резчайшая абдоминалгия, тошнота, рвота, угнетение перистальтики кишечника. Через несколько дней перитонит стихает, перистальтика восстанавливается. Подобная клиника часто является причиной диагностических ошибок, и больных оперируют по поводу острого аппендицита, перитонита, холецистита, кишечной непроходимости и др. Среди наблюдаемых нами детей 6 были ранее оперированы, причем 2 пациента — дважды: 4 — по поводу острого аппендицита, 2 — по поводу кишечной непроходимости, 1 — по поводу перитонита, 1 — острого холецистита. Как правило, в медицинской документации таких больных отмечается наличие «катарального аппендицита» и необходимость хирургического вмешательства не вызывает сомнений. Довольно типично то, что, со слов родителей, врачи, оперировавшие ребенка, в частных беседах отрицали действительное наличие аппендицита или перитонита.

Длительность лихорадочного и абдоминального вариантов ПБ обычно составляет от 1 до 3 дней, реже удлиняется до 1-2 нед.

Перитонит, как и суставной синдром, наиболее закономерен для детского возраста.

Суставной синдром характеризуется артралгиями, воспалением крупных суставов. Артриты и артралгии по различным данным наблюдаются в 35-80% случаев, причем в 17-30% они являются первыми признаками заболевания. В момент приступа появляются внезапные суставные боли в одном или нескольких суставах, которые могут сопровождаться отеком, гиперемией и гипертермией суставов. Продолжительность суставного варианта приступа ПБ составляет 4-7 дней, иногда удлиняясь до 1 мес. В отличие от изолированной лихорадки или пароксизмального перитонита при этом варианте ПБ артралгии часто сохраняются и после приступа, постепенно стихая в течение нескольких месяцев. Неспецифичность клинической картины при суставном варианте ПБ приводит к тому, что у больных диагностируют ревматоидный артрит, ревматизм, системную красную волчанку и пр. Отец одной из наших пациенток, по национальности армянин, длительные годы наблюдался с диагнозом «ревматоидный артрит», и только при выявлении ПБ у ребенка нами был генетически установлен тот же диагноз у него.

Торакальный вариант с плевральным синдромом встречается реже — около 40% случаев, изолированно — в 8%, в сочетании с абдоминальным синдромом — в 30%. При торакальном варианте развивается одно-двусторонний плеврит со стерильным выпотом. Длительность этого синдрома — 3-7 дней. Как правило, таким больным ошибочно устанавливается диагноз плеврита или плевропневмонии.

Кожные изменения во время приступа ПБ встречаются в 20-30% случаев. Наиболее типичной является рожеподобная сыпь, но могут встречаться пурпурные высыпания, везикулы, узелки, ангионевротические отеки. Иногда клинически ПБ протекает подобно аллергической реакции вплоть до отека Квинке и крапивницы.

Другими проявлениями ПБ могут быть головная боль, асептический менингит, перикардит, миалгия, гепатолиенальный синдром, острый орхит.

Среди наших пациентов у 12 ПБ протекала по абдоминальному варианту, у 3 — по абдоминально-суставному. 11 из них поступали в РДКБ с другими диагнозами: хронический холецистит, панкреатит, гастродуоденит, болезнь Крона, колит неясной этиологии, ревматоидный артрит, СКВ (системная красная волчанка), хронический гломерулонефрит и только 4 — с направляющим диагнозом «периодическая болезнь». Большинство больных поступают в отделение гастроэнтерологии с жалобами на рецидивирующие абдоминальные боли, при вовлечении почек с развитием протеинурии и нефротического синдрома — в отделение нефрологии, при немотивированной рецидивирующей лихорадке — в инфекционные и диагностические отделения.

Манифестация заболевания может приходиться на различный возраст. Описаны случаи довольно позднего манифестирования ПБ, после 20-25 лет. По нашим наблюдениям, у большинства больных первый приступ ПБ отмечался в возрасте 2-3 лет (9 пациентов), у 1 — с рождения, у 2 — в 0,5-1,5 года, у 2 — в 4-5 лет, у 1 — в 11-12 лет.

Частота и периодичность приступов варьируются у разных больных в широких пределах: от нескольких раз в неделю до 1-2 раз в несколько лет. У большинства больных приступы имеют довольно стабильный ритм. Однако в литературе описаны случаи, когда приступы могли прекратиться на несколько лет или, наоборот, возобновиться после длительного перерыва под воздействием внешних факторов (смена места жительства, женитьба или замужество, рождение ребенка, служба в армии и др.). У наших пациентов периодичность приступов была довольно постоянной: у 1-го — 2 раза в нед, у 4-х — 1 раз в нед, у 5-ти — 1 раз в 2-3 нед, у 2-х — 1 раз в мес, у 1 — 1 раз в 2-3 мес, у 1-го — 1 раз в 6-12 мес.

Через некоторое время от начала манифестации у большинства больных отмечается гепатомегалия, которая, по нашим наблюдениям, может варьироваться от +1 до +5 см. Постепенно развивается и спленомегалия, величина которой у некоторых пациентов достигала +7 см. Однако увеличение печени и селезенки выявляется не у всех больных. Очевидно, эти процессы зависят от частоты и количества перенесенных приступов и развития амилоидоза.

Амилоидоз как осложнение периодической болезни

Каждый приступ ПБ сопровождается выбросом большого количества медиаторов, образованием воспалительных белков. Из тканей и серозных покровов эти белки попадают в кровь, где длительно циркулируют. Таким образом, перед организмом стоит задача каким-то образом элиминировать эти белковые вещества. Чем чаще и выраженнее приступы ПБ, тем острее проблема утилизации. Одним из способов избавиться от избытка циркулирующих белковых молекул является их переработка с образованием нерастворимого белка — амилоида. Выражаясь образно, амилоид — это плотно упакованный белковый «мусор». Образование и отложение в тканях амилоида приводит к развитию амилоидоза.

Амилоидоз (от лат. amylum — крахмал) — собирательное понятие, включающее группу заболеваний, характеризующихся внеклеточным отложением белков в виде характерных амилоидных фибрилл. Эти нерастворимые фибриллярные белки могут быть локализованы в одном специфическом месте или могут быть распространены в различных органах, в том числе таких жизненно важных, как почки, печень, сердце и др. Такое накопление приводит к органной дисфункции, недостаточности органа и в конечном итоге смерти.

Структура амилоида идентична при всех его типах и представляет собой жесткие неразветвляющиеся фибриллы диаметром около 10 нм, обладающие складчатой β-кросс-конформацией, благодаря которой возникает эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете при окраске Конго-красным. Окраска щелочным Конго-красным является наиболее распространенным и доступным методом выявления амилоида.

Амилоид состоит из фибриллярных белков (фибриллярный компонент, F-компонент) и гликопротеидов плазмы крови (плазменный компонент, P-компонент). Предшественники F-компонента различаются при различных видах амилоидоза (на сегодняшний день известно до 30 белков-предшественников, они определяют тип амилоидоза); предшественник Р-компонента один — сывороточный амилоидный Р-компонент (SAP), схожий с α-глобулином и СРБ.

Фибриллы амилоида и плазменные гликопротеиды образуют комплексные соединения с хондроитинсульфатами ткани с участием гематогенных добавок, среди которых основными являются фибрин и иммунные комплексы. Связи между белковыми и полисахаридными составляющими в амилоидном веществе особо прочные, что объясняет отсутствие эффекта при воздействии на амилоид различных ферментов организма, т. е. амилоид нерастворим.

При ПБ основой формирования фибриллярного компонента амилоида является сывороточный острофазовый белок SAA. SAA является a-глобулином, близким по своим функциональным свойствам к СРБ. SAA синтезируется клетками разных типов (нейтрофилами, фибробластами, гепатоцитами), его количество повышается во много раз при воспалительных процессах и опухолях. У человека выделено несколько типов SAA, и только фрагменты некоторых из них входят в состав амилоидных фибрилл, что, возможно, объясняет развитие амилоидоза только у части больных, несмотря на повышенную выработку SAA. Из сывороточного SAA-предшественника в тканях образуется АА-белок (белок амилоида А), который и является основой амилоидных фибрилл. Поэтому тип амилоидоза, развивающегося при ПБ, называется АА-амилоидоз.

Таким образом, основой развития амилоидоза при ПБ является избыточное образование белка-предшественника SAA. Но для образования амилоидного белка необходимы клетки, которые будут его синтезировать — амилоидобласты. Эту функцию выполняют в основном макрофаги-моноциты, а также плазматические клетки, фибробласты, ретикулоциты и эндотелиальные клетки. Макрофаги перерабатывают АА-белок в полноценные амилоидные фибриллы на своей поверхности и откладывают его в межуточной ткани. Поэтому наибольшее накопление амилоида при ПБ отмечается в органах, где макрофаги занимают фиксированное положение: почки, печень, селезенка. Постепенно все увеличивающиеся отложения амилоида приводят к сдавливанию и атрофии паренхиматозных клеток, склерозу и недостаточности органа.

Амилоидоз при ПБ болезни развивается по различным данным у 10-40% больных. Некоторые пациенты, несмотря на довольно частые приступы, не развивают амилоидоз вовсе. Вероятно, развитие амилоидоза зависит от особенностей строения белка-предшественника у данного пациента и генетической способности макрофагов синтезировать амилоид.

Несмотря на то, что амилоидоз может развиваться в любом органе и ткани, амилоидное поражение почек играет определяющую роль для прогноза и жизни больного ПБ. При развитии АА-амилоидоза почки поражаются в 100% случаев.

В почках роль амилоидобластов выполняют мезангиальные и эндотелиальные клетки.

В процессе отложения амилоида в почечной ткани и вызванного им поражения органа можно проследить определенную стадийность. Выделяют 4 стадии амилоидоза почек: латентную (диспротеинемическую), протеинурическую, нефротическую (отечную) и уремическую (азотемическую).

В латентную стадию изменения в почках незначительны. Отмечаются нарушения гломерулярного фильтра в виде очагового утолщения, двухконтурности мембраны и аневризм ряда капилляров. В гломерулах амилоида нет или он обнаруживается не более, чем в 25% клубочков.

Ведущим в патогенезе этой стадии амилоидоза является значительный синтез и повышение в плазме крови концентрации белков-предшественников амилоидоза, т. е. диспротеинемия. Клинически у детей на фоне приступов ПБ может развиваться гипохромная железодефицитная анемия, гиперпротеинемия, диспротеинемия с увеличением глобулинов α 2 , β и γ, отмечается высокое содержание фибриногена и сиалопротеинов. Характерны увеличение и уплотнение печени и селезенки.

Изменения в моче поначалу отсутствуют или носят транзиторный характер, однако со временем протеинурия становится постоянной и более выраженной, часто наблюдается микрогематурия и цилиндрурия. Появление постоянной протеинурии характеризует переход во вторую, протеинурическую, стадию.

В протеинурической стадии амилоид появляется не только в пирамидах, но и в половине клубочков почек в виде небольших отложений в мезангии, отдельных капиллярных петлях, а также артериолах. Отмечается выраженный склероз и амилоидоз стромы, сосудов, пирамид и интермедиарной зоны, что приводит к атрофии многих глубокорасположенных нефронов.

Продолжительность этой стадии, как и предыдущей, колеблется от нескольких месяцев до многих лет. По мере нарастания тяжести амилоидоза усугубляются лабораторные показатели выраженной активности процесса: значительная протеинурия и диспротеинемия, гиперфибриногенемия, СРБ, гиперкоагуляция. Дальнейшее отложение амилоида в почечной ткани и нарастающая протеинурия приводят к развитию отечного синдрома, появление которого свидетельствует о переходе заболевания в третью, отечную, стадию.

В отечную (нефротическую) стадию амилоидоза количество амилоида в почках увеличивается. Пораженными оказываются более чем 75% гломерул. Прогрессирует склероз интерстиция и сосудов, в пирамидах и интрамедиарной зоне склероз и амилоидоз имеют выраженный диффузный характер.

Клинически эта стадия амилоидоза представлена полным нефротическим синдромом, хотя иногда может наблюдаться неполный (безотечный) нефротический синдром. Протеинурия становится массивной и, как правило, неселективной; нарастают циллиндры. Гематурия бывает редко и, как правило, незначительна. Нарастают гепатоспленомегалия, гипопротеинемия, усиливаются диспротеинемия с дальнейшим повышением уровня α 1 -, α 2 -, и γ-глобулинов, гиперфибриногенемия, гиперлипемия. Со временем появляется артериальная гипертензия, нарастает азотемия, прогрессирует почечная недостаточность.

Уремическая (азотемическая) стадия развивается в финале заболевания. В связи с нарастающим амилоидозом и склерозом наблюдаются гибель большинства нефронов, их замещение соединительной тканью, развивается ХПН (хроническая почечная недостаточность).

Клиническими особенностями ХПН при амилоидозе, отличающими ее от ХПН вследствие других заболеваний, является сохранение нефротического синдрома с массивной протеинурией, часто определяются большие размеры почек, характерно развитие гипотензии.

Часто выражен ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) в виде пурпуры, носовых, желудочных и кишечных кровотечений. Возможны тромбозы почечных сосудов с развитием инфарктов ишемического или геморрагического типа.

Мы наблюдали развитие амилоидоза у 4-х детей с ПБ (26% наблюдаемых больных). Транзиторная протеинурия у них появлялась на 7-8 год от манифестации заболевания, через 2-3 года она принимала постоянный характер. У 2-х детей через 1,5-2 года после установления постоянной протеинурии развился нефротический синдром, который у одного ребенка перерос в ХПН.

С момента развития нефротического синдрома детям диагностировали хронический гломерулонефрит и назначали соответствующее лечение глюкокортикоидами, которое не имело эффекта. В дальнейшем заболевание расценивали как СКВ и гормонорезистентый вариант гломерулонефрита, дети получали терапию цитостатиками, также без эффекта. Диагноз «периодическая болезнь, амилоидоз почек» в обоих случаях был впервые установлен в РДКБ.

Развитие амилоидоза в определенной степени зависит от количества перенесенных ребенком приступов ПБ. Среди наших пациентов амилоидоз почек выявлялся у тех, кто перенес более 130-150 приступов, тогда как у детей с меньшим количеством приступов признаков амилоидоза и поражения почек не отмечалось. Причем дети с нефротическим синдромом перенесли наибольшее число приступов — около 240 и 260. Следует отметить, что подобная закономерность не является абсолютной и амилоидоз может развиться и при меньшем количестве приступов ПБ.

Диагностика периодической болезни и амилоидоза

При типичном течении периодической болезни ее диагностика не представляет трудностей. Наибольшая проблема заключается в незнании большинством врачей этой патологии, что приводит к плохой выявляемости даже при наличии симптомов.

Диагностика ПБ основывается на 5 пунктах.

Анамнез. Наибольшее значение имеют национальность ребенка, наследственность (ПБ у родителей или родственников; заболевания в семье, похожие на ПБ), характерный анамнез жизни и заболевания ребенка (частые «простуды» с лихорадкой, частые боли в животе и суставах, перенесенные оперативные вмешательства и пр.).

Клиническая картина. Приступы лихорадки с болевым синдромом, неэффективность антибиотиков и антипиретиков, хорошее самочувствие во внеприступный период.

Лабораторные данные. Лейкоцитоз с нейтрофиллезом, ускорение СОЭ, снижение активности миелопероксидазы нейтрофилов и повышение ее активности в крови в момент приступа; нормализация показателей вне приступа.

Генетическое исследование. Наиболее достоверный диагностический признак ПБ. Выявление гомозиготного носительства мутаций М680I, М694V, V726А делает диагноз периодической болезни 100%-ным. Однако здесь также возможны определенные трудности, когда при типичной клинике и анамнезе выявляется гетерозиготное носительство мутаций. Подобная ситуация может иметь место, когда в одной из аллелей гена пирина выявляется одна из вышеуказанных мутаций, а в другой — более редкая, не определяемая при стандартном типировании.

Эффект от терапии колхицином. Пробная терапия колхицином в качестве диагностического критерия необходима, когда нет возможности провести генетическое исследование или когда его результаты не дают полного подтверждения диагноза ПБ (гетерозиготные носители мутаций М680I, М694V, V726А или носители более редких мутаций). Наличие эффекта от терапии подтверждает диагноз ПБ.

Диагностика АА-амилоидоза представляет значительную трудность. В большинстве случаев АА-амилоидоз своевременно не диагностируется, даже когда имеются клинические признаки заболевания. Причиной этого являются, с одной стороны, неспецифичность симптомов заболевания, а с другой — отсутствие у большинства врачей настороженности в отношении амилоидоза, что связано в том числе с его малой распространенностью у детей. Однако наши представления о частоте амилоидоза у детей ошибочны, и выявляемые случаи представляют собой лишь «вершину айсберга». Как показывают последние исследования, проведенные у взрослых пациентов, амилоидоз при жизни не диагностирован у 83% больных.

При постановке диагноза ПБ в большинстве случаев у врача возникает настороженность в отношении амилоидоза. Но часто первые подозрения на АА-амилоидоз могут возникнуть у педиатра при лечении больных с нефротическим синдромом, резистентных к стандартной глюкокортикоидной терапии.

Только изучение материалов биопсии с обязательным окрашиванием Конго-красным и поляризационной микроскопией позволяет поставить окончательный диагноз АА-амилоидоза. Помимо этого для диагностики можно использовать специфические антитела к АА-фибриллам. Наиболее достоверной является биопсия почки. Частота выявления АА-амилоидоза в этом случае достигает 90-100%. Чем более распространен процесс, тем больше вероятность выявления АА-амилоида в других местах (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) — слизистая и подслизистая, слизистая десны, прямая кишка, жировая биопсия). Наиболее информативной среди непочечных биопсий является биопсия стенки ЖКТ и прямой кишки, при которой вероятность выявления амилоида составляет 50-70%.

Лечение

При периодической болезни основой терапии является назначение колхицина. Колхицин обладает антимитотическим эффектом в отношении амилоидобластов при периодической болезни — макрофагов и стабилизирует мембрану нейтрофилов, препятствуя выбросу пирина. Колхицин назначается пожизненно в дозе 1-2 мг/сут. Он хорошо переносится, иногда возникают диспептические явления, которые не требуют полной отмены препарата. Колхицин в большинстве случаев полностью предотвращает появление приступов ПБ или значительно снижает их частоту и выраженность, предотвращает развитие амилоидоза почек, снижает выраженность его проявлений. При почечной недостаточности дозу снижают исходя из степени снижения клубочковой фильтрации. Препарат может быть временно отменен при острых инфекциях у ребенка.

Нами наблюдался мальчик, который был направлен в РДКБ с генетически установленным диагнозом периодической болезни в возрасте 16 лет. Приступы ПБ отмечались у него с 4-летнего возраста, протекали с периодичностью 1 раз в 2-3 нед в виде лихорадки с абдоминальным болевым синдромом, 1-2-кратной рвотой, головной болью и выраженной слабостью. Приступы длились около суток, затем в течение 1-2 дней была столь выраженная слабость, что мальчик не мог встать с постели, не посещал школу. Признаков амилоидоза не выявлялось.

В РДКБ ребенку был назначен колхицин в дозе 2 мг/сут. За последующие 2 года наблюдения число приступов резко снизилось до 1-2 раз в год, а в течение последних 10 месяцев не было ни одного. Сейчас юноша успешно обучается в вузе, живет в общежитии в другом городе, чувствует себя хорошо.

В лечении ПБ и профилактике амилоидоза необходима организация правильного питания ребенка. Увеличение общего количества белка в рационе стимулирует амилоидогенез, тогда как белок печени и мышцы сердца ингибируют его. Рекомендуется диета со сниженным на 50% содержанием животного (особенно казеина) и растительного белков и увеличением продуктов, содержащих крахмал. Диета должна быть достаточно обогащенной фруктами, овощами и другими шлакогонными продуктами. Белок предпочтительнее давать ежедневно (100 г печени, сырой или кулинарно обработанной). Печень употребляют годами, в виде повторных многомесячных курсов. Используют гепатотропные препараты повторными курсами: по 2-4 мес Эссенциале, Липоевую кислоту.

Прогноз

При своевременной постановке диагноза и назначении колхицина прогноз ПБ благоприятен.

При отсутствии терапии наибольшую опасность представляет развитие почечного амилоидоза, который, по сути, является единственной причиной смерти больных с ПБ. Анализ заболеваемости у взрослых и детей показывает, что при естественном течении периодической болезни приблизительно у 50% больных терминальная стадия почечной недостаточности развивается через 5 лет от момента появления протеинурии, у 75% — в течение 10 лет.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию .

А. В. Малкоч , кандидат медицинских наук
РГМУ , Москва

Периодическая болезнь (также ее называют «Армянская», «Ереванская») – нечасто встречаемая болезнь, которая передается по наследству. Характерными признаками являются рецидивы серозита и проявления амилоидоза органов. Чаще всего болезнь дебютирует ближе к тридцати годам. Диагностика этого заболевания сложная, лечение обычно заканчивается успехом.

Такое название, как «Семейная средиземноморская лихорадка» (ССЛ) заболевание получило из-за того, что чаще оно обнаруживается у людей, которые живут возле Средиземного моря. А именно у евреев, арабов, армян, турков, греков и итальянцев. Однако не стоит думать, что эта проблема существует только у определенной группы населения планеты. Она может поражать и жителей Кубы, Бельгии и других стран.

Чаще периодическая болезнь развивается у мужчин (приблизительное соотношение мужчины: женщины – 1,8:1).

Причины

Причиной периодической болезни является мутация гена в 16 или 19 хромосомах, которые отвечают за синтез белка (он снижает воспалительные реакции). После мутации белок видоизменяется и перестает выполнять свою основную, то есть противовоспалительную функцию. Это приводит к периодическим неконтролируемым воспалениям в зоне брюшной полости, в суставах и других местах.

Армянская болезнь обостряется под воздействием следующих факторов:

• Алкоголя.
• Изменение климата.
• Инфекционных болезней.
• Отравления.

Для обострений характерна периодичность, то есть, зависимость от сезона: чаще симптомы появляются в период между сезонами весна-лето, лето-осень.

Половина пациентов имеют неблагоприятный семейный анамнез – это означает, что болезнь передается от родителей.

Симптомы

В зависимости от совокупности симптомов выделяют несколько форм ереванской болезни, а именно: абдоминальная, торакальная, суставная, псевдомалярийная. Периодическая болезнь протекает с чередованием периодов приступов и спокойных периодов. Приступы могут длиться от часа до двух суток.

Приступ начинается с появления болезненных ощущений в области живота, появляется напряжение мышц брюшного пресса, ухудшается перистальтическая активность кишечника, нарушается пищеварение. Врач может констатировать наличие перитонита (воспалительный процесс в брюшной полости).

Кроме того, для заболевания характерно:

1. Лихорадочное состояние.
2. В анализах крови появляется ускорение СОЭ (скорость оседания эритроцитов) и лейкоцитов, что характерно для воспалительного процесса в организме.
3. В зависимости от присоединения воспаления других органов могут возникать боли в грудной полости (с признаками наличия воспалительной жидкости в плевральной полости – одышкой, сухим кашлем).
4. Появляются боли в суставах, их отек, малоподвижность (что является характерным симптомом для суставной формы).
5. Начинает прогрессировать амилоидоз в органах, что в дальнейшем может приводить к недостаточности этих органов (печеночной, почечной, дыхательной, сердечной).

Обострения возникают чаще с четкой периодичностью, например, раз в неделю. В спокойный период между приступами никаких симптомов не обнаруживается.

Периодическая болезнь может развиваться долго и незаметно.

Абдоминальный вариант

Абдоминальная форма болезни развивается чаще всего и проявляется симптомом острого живота (появляется острая боль в животе, нарушение перистальтики, запор, спазмы). Это приводит к раннему оперативному вмешательству. При операции устанавливают отсутствие первичного очага воспаления (аппендикса, желчного пузыря и т. п.). Дальше в течение нескольких дней наступает «выздоровление», симптомы исчезают.

Торакальный вариант

Торакальная форма развивается реже, чем предыдущая. Для этого варианта характерным считается воспаление плевры. В связи с этим больные жалуются на:

• Одышку.
• Боль в грудной клетке во время дыхания и движений.
• Кашель, чувство тяжести в груди.

Процесс может развиваться то в одной половине грудины, то в другой (сразу в обеих – очень редко). Спокойный период обычно наступает через пару дней – неделю.

Суставный вариант

Суставная форма проявляется из-за синовита (воспаления синовиальной оболочки сустава) артралгий (боли), артрита. Часто вовлекаются в процесс суставы нижних и верхних конечностей. То есть, затрагиваются голеностопные, коленные, тазобедренные, плечевые, локтевые, составы кистей. Намного реже заболевание поражает челюстные суставы.

Подозрение, что у пациента суставная форма армянской болезни возникает у врача, если присутствуют такие симптомы, как:

• Болезненность.
• Припухлость.
• Покраснение.
• Местное повышение температуры.
• Ограничение в движении.

Приступы также могут проходить без повышения температуры. Иногда они длятся около двух недель с постепенным переходом процесса в остеопороз.

Лихорадочный вариант

Приступы псевдомалярийной (лихорадочной) формы очень напоминают малярийные, от того и пошло это название. Проявляется резкими, внезапными лихорадками, при этом повышение температуры не сопровождается болями, как это бывает при других формах. Температура нормализируется на протяжении одних суток.

Диагностика

Диагностика сложная, потому как нет характерных маркеров для этого заболевания. Можно обнаружить неспецифические признаки воспалительного процесса. Например, в анализе крови:

• Лейкоцитоз.
• Ускорение СОЭ.
• Повышение C-реактивного белка.

В анализе мочи показывается повышение белка (больше 0,5 г/сутки) при развитии амилоидоза почек.

Диагноз ставят, если имеется совокупность таких признаков, как:

1. Лихорадка с болями.
2. Амилоидоз.
3. Периодическое возникновение кратковременного перитонита.
4. Эффективность колхицина.

К дополнительным критериям можно отнести:

• Периодическое возникновение артритов.
• Приступы возникают периодически, имеют характерные симптомы, длятся короткое время и не связаны с какими-либо факторами.
• Болезнь развивается в молодом возрасте.
• Если заболевание обнаруживается у родственников.
• Возникает амилоидоз почек (это можно подтвердить с помощью анализов мочи на белок и УЗД, КТ почек).

Также диагностика ереванской болезни может быть осуществлена рентгеном (применяется для выявления суставной формы и изменений в суставах). Делают КТ и УЗД паренхиматозных органов (печени, легких, почек, селезенки) для выявления амилоидоза и недостаточности в этих органах.

Для подтверждения диагноза можно провести генную диагностику. Этот метод лишь недавно начали использовать, но это не значит, что он неэффективен.

Лечение

Лечение периодической болезни обычно симптоматическое. Болевой синдром снимается при помощи анальгетиков (Анальгин, Промедол), нестероидных противовоспалительных препаратов (Парацетамол).

При суставной форме к основному лечению дополнительно применяют местные препараты для противовоспалительной и обезболивающей терапии (мази, крема):

• Диклофенак.
• Фастум гель.
• Быструмгель.
• Диклак.
• Ортофен.
• Индометациновая мазь.
• Кетонал гель.
• Диклак.
• Долобене.
• Финалгон.
• Дип релиф гель.
• Найз гель.

Редко назначают также обезболивающие группы опиоидов для снятия болевого приступа. Дело в том, что нужно очень осторожно их назначать из-за возможности возникновения привыкания.

В период приступов также назначаются противовоспалительная терапия, физиотерапевтические процедуры.

Необходимо помнить, что глюкокортикостероиды при армянской болезни неэффективны.

Колхицин

Уже давно доказана эффективность колхицина как средства для снижения частоты рецидивов приступов у больных с диагнозом «Периодическая болезнь». Его назначают на длительный период, принимать приходится малыми дозами (как правило, по 0,6 мг 2–3 раза на день, но дозировка может меняться врачом при необходимости).

Суть действия препарата в том, что он:

1. Оказывает противовоспалительное действие.
2. Снижает активность освобождения воспалительных активаторов с нейтрофилов.
3. Уменьшает проницаемость сосудов.
4. Снижает выделение простагландинов.
5. Также он способен тормозить развитие амилоидоза.

Нередко периоды приступов исчезают полностью, однако эффект достигается не всегда. Кроме того, необходимо быть осторожными с лечением колхицином, так он имеет серьезное токсическое действие.

Альтернативой колхицину могут быть: Интерферон-альфа (вводится подкожно), Празозин (принимается внутрь), однако их эффективность сейчас только исследуется.

Необходимо помнить, что любое лечение назначать может только врач, поэтому при первых же симптомах необходимо сразу же обращаться к доктору (терапевту, семейному врачу, ревматологу).

Семейная средиземноморская лихорадка трудно диагностируется. Кроме того, эффективное лечение, которое смогло бы предупредить появление новых приступов, на сегодняшний день пока не разработано.

Прогноз

Если в организме не развивается амилоидоз каких-то органов, то прогноз для жизни человека благоприятный.

Однако в случае амилоидоза (особенно почек) прогноз значительно ухудшается из-за развития почечной недостаточности, что способствует нарушению выведения токсических продуктов с организма. Таким образом, человек может умереть от интоксикации.

Избежать тяжелых последствий позволяет своевременная диагностика и лечение колхицином и другими препаратами.

Причины периодической болезни

Долгое время этиология и патогенез периодической болезни оставались неизвестными, лишь достижения современной генетики позволили больше узнать об этом заболевании. Наиболее часто причиной данной патологии являются мутации гена MEFV, расположенного на 16-й хромосоме. Ген кодирует белок под названием маренострин (другое название – пирин), который выполняет функции одного из центральных регуляторов воспалительной реакции и первичного иммунного ответа. Маренострин тормозит дегрануляцию нейтрофилов и угнетает их адгезивные свойства, тем самым ослабляя и ингибируя чрезмерную реакцию иммунной системы. При периодической болезни миссенс-мутации гена MEFV приводят к изменению структуры маренострина, тем самым нарушая его функции. Это снижает порог дегрануляции нейтрофилов, что облегчает развитие острых воспалительных реакций и формирует клиническую картину периодической болезни.

Кроме того, дефекты маренострина приводят к каскадным патологическим реакциям в иммунной системе и организме в целом. Значительно уменьшается активность ингибитора одного из компонентов системы комплемента – С5а. Последний постепенно накапливается в серозных оболочках, а при достижении высоких концентраций провоцирует бурную воспалительную реакцию. Это обстоятельство объясняет определенные свойства периодической болезни – преимущественное поражение серозных оболочек, а также сезонность заболевания (для накопления достаточных концентраций С5а необходимо несколько месяцев). В некоторых случаях для периодической болезни характерно также раннее развитие амилоидоза, однако его патогенез остается неясным.

Все вышеперечисленные процессы возникают при наличии у человека двух аллелей дефектного гена MEFV, то есть у гомозигот, так как периодическая болезнь является аутосомно-рецессивным заболеванием. Существует теория, согласно которой гетерозиготы из-за снижения ингибирования адгезивных свойств гранулоцитов обладают повышенной резистентностью к бактериальным инфекциям. Отчасти это может объяснить столь высокую встречаемость патологической формы гена и его носительства среди этносов средиземноморского региона. Кроме того, существуют указания, что некоторые формы периодической болезни обусловлены дефектом генов на 19-й хромосоме, однако точно идентифицировать их пока не удалось.

Классификация и симптомы периодической болезни

Клиническая картина периодической болезни отличается большим разнообразием, однако причины этого пока достоверно неизвестны – предполагается взаимосвязь между отдельными типами мутаций и формами заболевания. Удалось выяснить, что, например, амилоидоз, в среднем поражающий 30-35% больных, намного чаще возникает у арабов и турок, нежели у армян. Постоянным симптомом периодической болезни (наблюдается в 99% случаев) является выраженная лихорадка, которая не купируется традиционными жаропонижающими средствами и антибиотиками. В зависимости от клинической формы заболевания повышение температуры тела может сочетаться с другими проявлениями. На сегодняшний день выделяют четыре основные клинические формы периодической болезни: абдоминальную, торакальную, суставную и псевдомалярийную.

Абдоминальная форма периодической болезни характеризуется типичной картиной «острого живота» при перитоните, включает в себя резкое повышение температуры тела до 40-41 градуса, опоясывающие боли, ригидность мышц брюшной стенки, тошноту и рвоту. Такие проявления сохраняются на протяжении нескольких суток, после чего постепенно стихают. За это время более чем у половины больных периодической болезнью ошибочно диагностируется гнойный перитонит (на самом деле при данной патологии развивается асептическое воспаление брюшины), аппендицит, прободная язва желудка, производятся ненужные хирургические операции. Торакальная форма периодической болезни создает картину выпотного плеврита, который может иметь одно- или двухсторонний характер. Это приводит к болям в грудной клетке, затрудненному дыханию, одышке и другим типичным проявлениям гнойного или экссудативного плеврита, что также нередко становится причиной постановки ошибочного диагноза. Проявления торакальной формы периодической болезни постепенно стихают на протяжении 7-10 дней.

Суставная форма периодической болезни характеризуется развитием отеков и болезненности нескольких (реже – одного) суставов, резким покраснением кожи на пораженной области. Симптомы сохраняются на протяжении 2-4 недель, артралгия может наблюдаться в течение нескольких месяцев. При этом каких-либо постоянных нарушений в суставах (ограничение подвижности, контрактуры) при периодической болезни не возникает. Псевдомалярийная форма заболевания характеризуется приступами сильной лихорадки длительностью 3-7 дней, после чего температура тела больного приходит в норму. Никаких проявлений со стороны других органов на начальных этапах развития патологии при этом не определяется.

По данным медицинской статистики, изолированные клинические формы (абдоминальная, торакальная и другие) имеют место примерно в 20% случаев периодической болезни. Намного чаще встречается сочетание нескольких клинических типов патологии (торакальной и суставной, лихорадки на фоне абдоминальных симптомов). При отсутствии лечения периодической болезни примерно у трети больных развивается амилоидоз почек, который приводит к хронической почечной недостаточности и уремии. В 20% случаев на фоне вышеперечисленных проявлений могут отмечаться дерматологические симптомы: папулезная сыпь, крапивница, рожеподобное воспаление. Редко при периодической болезни развиваются асептические менингиты и перикардиты, а также воспаление яичек (орхит).

Диагностика и лечение периодической болезни

В ряде случаев диагностика периодической болезни может быть сопряжена со значительными сложностями по причине выраженности, и, в то же время, неспецифичности ее проявлений. Эта особенность заболевания может стать причиной диагностических ошибок с далеко идущими последствиями – так, при картине «острого живота» больным часто производят ненужные операции, при асептических плевритах и менингитах назначают высокие дозы антибиотиков. В случае артралгии и постановки неправильного диагноза (например, ревматоидный артрит) больному периодической болезнью могут назначать сильнодействующие иммуносупрессивные средства. Поэтому при наличии таких симптомов у пациентов, являющихся уроженцами средиземноморского региона, обязательно следует учитывать возможность наличия этого генетического заболевания.

В процессе диагностики периодической болезни используют данные изучения наследственного анамнеза больных и молекулярно-генетических анализов. Как правило, наследственный анамнез у таких пациентов отягощен (крайне редко встречаются спорадические формы), подобные проявления выявляются у предков или родственников. Окончательно подтвердить или опровергнуть наличие периодической болезни может врач-генетик посредством генетического исследования. Существует распространенная методика поиска наиболее часто встречающихся при этом заболевании мутаций гена MEFV – M694V и V726A, которые обуславливают более 75% всех случаев данной патологии. Однако более редкие дефекты MEFV могут остаться незамеченными – для их определения применяют секвенирование всей последовательности гена.

Лечение периодической болезни в основном симптоматическое. При выраженных болях в животе, груди, суставах применяют нестероидные противовоспалительные средства и другие анальгетики, в редких случаях (при болях, сопровождающих абдоминальную форму болезни) могут назначаться наркотические обезболивающие препараты. Гидроторакс при плеврите устраняют пункцией и назначением диуретических средств. Для профилактики приступов, снижения выраженности симптомов и общего улучшения состояния пациентов назначают длительный прием колхицина. При развитии почечной недостаточности из-за амилоидоза больным периодической болезнью рекомендуется регулярный гемодиализ.

Этиология и патогенез

Данное заболевание является довольно редким по своей сути. Патология наиболее распространена среди представителей мужского пола, причем ее первые признаки отмечаются уже в детстве и юности.

Появление периодической армянской болезни наследуется сугубо генетически, и за это «повинны» поломки генов у родителей ребенка. Они передают ему нарушенный кариотип с неправильным строением хромосом.

Некоторые гены, которые располагаются в них, несут в себе заведомо некорректную информацию. В данном случае, они нарушают обменные процессы и системную работу некоторых органов. Метаболизм особенно нарушается в серозных оболочках тканей, часто поражает сосуды.

Больной склонен к общим отечным явлениям, которые длительное время не покидают ткани его тела. Поражаются синовиальные оболочки суставов и повышается проницаемость сосудов. Поскольку у больного почти всегда присутствует отек, следствием его становится избыточное отложение в соединительной ткани продуктов патологического обмена.

Особенности диагностики

Еще один примечательный момент заключается в том, что проявления периодической болезни могут долгое время не давать о себе знать. Обычно она обнаруживается еще в детском и юношеском возрасте, но в ряде случаев, человек может быть ее бессимптомным носителем на протяжении многих лет.

С одной стороны – это хорошо, поскольку довольно острые и неприятные симптомы его не беспокоят. А с другой – плохо, поскольку периодическая болезнь требует, с позволения сказать, «привыкания». Пациент, который привык жить нормальной, здоровой жизнью, естественным образом не может перестроиться на новый ее ритм, осложненный постоянно рецидивирующим и прогрессирующим заболеванием.

Коварство данного заболевания заключается в трудности его обнаружения. Обычно врачи лечат патологию симптоматически, и долгое время не могут понять, с чем именно она связана. А поскольку армянская болезнь является достаточно редко встречающимся нарушением, на него думают в последнюю очередь.

Ввиду своей узкой распространенности, данная патология не вызывает к себе особого интереса со стороны ученых и медиков, а потому и сейчас, в век колоссально развитой медицины, считается недостаточно изученной. Ее терапия, как вы можете понять, также осложнена. Да и вылечить ее практически невозможно, как и любую другую геномную патологию или хромосомную аберрацию.

Главным этиологическим фактором появления болезни становятся генные мутации в 16-й и 19-й хромосомах. Если говорить о подобных аберрациях глубже, то их должны нести в своем наборе оба родителя, чтобы ребенок родился с такой патологией. Если же он наследовал только одну часть «нарушенной» пары хромосом, вторая, приобретенная от здорового родителя, будет успешно нейтрализовать и компенсировать ее на протяжении всей жизни.

Первые звоночки

Обычно первое проявление армянской болезни (если оно случается уже в зрелом возрасте)
возникает на фоне влияния неблагоприятных эндогенных и экзогенных факторов.

При этом происходит доброкачественное воспаление внутренних серозных оболочек. В этот период они начинают активно выделять и накапливать различные ферменты, медиаторы, тканевые белки.

На фоне этого развивается барьерный иммунный ответ организма на раздражение. Клеточные реакции также присутствуют.

Все происходящее сопровождается выраженным болевым синдромом, жаром, лихорадкой. В результате данного процесса в почечной ткани откладывается специфический амилоидный белок, избыток которого в органе ведет к одноименной болезни хронического типа.

Симптомов армянской болезни существует достаточно много, и они зависят от ее типа, формы и течения. Но не заметить их точно невозможно, поскольку они очень остры и специфичны. Зато с клинической картиной дела обстоят в корне иначе – врач подолгу не может определить причин таких проявлений и сопоставить их с более распространенными заболеваниями.

Как развивается периодическая болезнь?

Фаза атаки, или обострения, обычно длится несколько дней кряду. Самочувствие больного при этом является крайне слабым, болезненным и дискомфортным. Затем она сменяется фазой ремиссии, которая обычно продолжается не более 3-7 дней. В этот период пациент чувствует себя относительно хорошо. Однако за этим снова следует неминуемое обострение, которое способствует все большему и большему накапливанию амилоидного белка в почках. В связи с этим почечная ткань стремительно, и почти необратимо поражается.

Со временем у 25-40% населения, страдающего армянской болезнью, развивается хроническая почечная недостаточность, причем, если первопричина данного нарушения была обнаружена в детстве, летальный исход может случиться в возрасте моложе 40 лет.

Периодическая болезнь, а точнее, острая, атакующая ее фаза, имеет довольно своеобразные симптомы, на которые следует обратить пристальное внимание при первом же обнаружении.

Симптоматика и клиническая картина

Проявления армянской болезни выражены и специфичны для каждой «атакующей» фазы. После обнаружения расстройства, обострение наступает с завидной регулярностью, причем иногда его периодичность имеет тенденцию к сокращению. Проще говоря, интервалы ремиссии между обострениями могут сокращаться до 2-3 дней.

При обострении больной человек чувствует следующие симптомы:

• Выраженная лихорадка. У человека поднимается температура тела, причем ее показатель граничит с жаром. Нередко развивается малярийная форма такого симптома, при которой жар достигает 40 градусов по Цельсию по нескольку раз в сутки;
• Примерно у 85-95% всех пациентов преобладает абдоминальная форма обострения заболевания, которая сопровождается острым перитонитом. В этом случае больные госпитализируются в хирургическое отделение, где им оказывается чисто симптоматическое лечение. Некоторые пациенты переносят множество операций за всю свою жизнь;
• У 80% больных отмечается суставной тип болезни, при котором начинается острый артрит. Его проявления распространяются преимущественно на суставы – отмечается их сильное воспаление, гиперемия и гипертермия окружающих тканей. Также человек чувствует затруднение в обычных бытовых движениях и перемещениях;
• Торакальная форма периодической болезни отмечается у 30-60% всех больных. Она касается бронхо-легочной системы, и часто проявляется острыми плевритами. Также у пациента может возникать ощущение стойкого дискомфорта в области грудной клетки, затруднение дыхания, одышка и прочие симптомы со стороны органов дыхательной системы;
• Сочетание нескольких форм болезни протекает наиболее тяжело для самого пациента. При этом отмечается значительное увеличение селезенки в объемах, поражения и дисфункции лимфоузлов, нарушения в работе лимфатической системы;
• Иногда у больных наблюдаются застойные кожные высыпания, похожие на рожистые воспаления. При наиболее тяжелом течении заболевания может развиваться такое тяжелое осложнение, как асептический менингит.

Помимо отказа почек, армянская болезнь провоцирует непереносимость лактозы и ангедонию.

Важно знать, что спровоцировать обострение данного заболевания может прием алкоголя (особенно это касается тех, кто привык им злоупотреблять), климатические факторы, проживание в неблагоприятных экологических условиях, алиментарные (пищевые) интоксикации. У жителей России армянская болезнь достигает пика частоты обострений в период межсезонья (осенью и зимой). К сожалению, эффективного лечения армянской болезни на сегодняшний день не существует.

Все усилия лечащих медиков направляются преимущественно на симптоматическое купирование, а также общее улучшение качества жизни пациента. Также прогнозы терапии во многом зависят от того, какой формой патологии страдает больной.