Гисо (гастроинтестинальные стромальные опухоли). Гастроинтестинальная стромальная опухоль: симпотмы, виды, причины, методы диагностики

Опухолевидные образования могут сформироваться практически в любой части тела. Кроме того, даже в одном органе могут иметься образования, различные по своей структуре, размеру и типу. Каждое из них имеет свои особенности и методы лечения. Кроме того, именно от этого зависит прогноз патологии. Согласно классификации, отдельно выделяются GIST образования. Практически в 62% случаев они локализуются в желудке. Более редким является локализация в толстой кишке. А вот в пищеводе и в прямой кишке такие опухоли появляются только в 5-7% случаев. Таким образом, именно желудок является типичным местом расположения подобных образований.

Желудок является основным местом разрастания ГИСТ опухоли

Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка по статистике выявляется только в 1% случаев диагностики злокачественных образований. В то же время при наличии сарком практически 80% составляют именно GIST. Доказано, что в последнее время частота выявления данной формы значительно выросла.

По своему строению подобные образования схожи с гладкомышечными. Они могут быть спутаны с такими патологиями, как лейомиома, лейомиосаркома или шванома. В то же время подобные образования отличаются выраженными особенностями, выявляемыми в ходе иммуногистохимического анализа. Именно на основании этого их выделили в отдельную группу.

Важно: все опухоли типа GIST являются злокачественными и очень часто метастазирующими, причем гематогенным путем.

ГИСТ опухоль распространяется по организму через кровь

Злокачественность опухоли напрямую связана с локализацией патологического процесса. Также значение имеет размер опухоли, митотическая активность. Таким образом, образования с размером до пяти сантиметров обладают минимальной злокачественностью, тогда как образование, размер которого превышает десять сантиметров, очень быстро становится причиной метастазирования.

Отдельно важно рассмотреть особенности распространения метастазов по организму при наличии раковой опухоли желудка. В большинстве случаев метастазы выявляются в печени. Здесь они образуются в 62% случаев. В два раза реже выявляются образования в брюшном покрове. В кости и легкие патология метастазирует в 5% случаев. Столь же часто выявляется наличие узлов в лимфоузлах. Именно за счет последнего при данной патологии удается добиться излечения независимо от размера образования, так как лимфатические узлы поражаются крайне редко. При поражении желудка GIST опухоли представляют собой подслизистый узел, растущий внутрь органа.

Причины патологии

Точной причины патологии на сегодня нет. Ученые всего мира постоянно проводят исследования в данном направлении, но определенных результатов пока нет. Считается, что важное значение имеет наследственная предрасположенность. При этом наблюдается изменение в структуре клеток желудка. По ряду сопутствующих факторов в один момент наблюдается резкий рост этих измененных клеток, что и приводит к образованию опухоли.

Существует генетическая предрасположенность к развитию ГИСТ опухоли в желудке

В качестве провоцирующих факторов могут выступать длительное воздействие раздражающих факторов, наличие предраковых патологий, выраженные нарушения иммунной системы. Также немаловажное значение имеет образ жизни, особенности питания, частота стрессов и так далее.

Симптоматика патологии

Как и в любом другом случае, определенной симптоматики на самой ранней стадии патологии нет. Выявить ее сразу, как только опухоль начала формироваться, просто невозможно. Но важно подчеркнуть то, что нередко патология остается незамеченной даже после того, как размеры образования достигнут высоких показателей. Особенно часто отклонения выявляются только тогда, когда пациент обращается к врачу по иной причине, в связи с чем назначается ФГДС.

Но все же не исключены и некоторые симптомы, указывающие на отклонения в желудке. Злокачественная опухоль может проявлять себя тошнотой, болью слабой силы, но постоянной. Особенно характерно то, что ГИСТ опухоль желудка всегда сопровождается слабостью, снижением работоспособности, потерей веса.

Развитие ГИСТ опухоли сопровождается постоянной ноющей болью в желудке

Если у пациента наблюдается слабость, снижение веса при условии сохранения привычного режима питания, следует пройти обследование для исключения новообразований.

Помимо перечисленного, при развитии опухоли на стенке желудка может образовываться язва. Достаточно часто она еще на ранней стадии развития начинает кровоточить. В результате этого у больного развивается анемия. Кроме того, такое состояние требует госпитализации, так как является угрозой для жизни.

Таким образом, можно сделать вывод, что патология не отличается характерной симптоматикой. Кроме того, практически все перечисленные симптомы могут присутствовать и при иных отклонениях в работе ЖКТ. Именно по этой причине в большинстве случаев ее выявляют случайно. Опасность такой ситуации в том, что зачастую происходит это тогда, когда образование уже достигло немалых размеров и дало метастазы. Все это существенно затрудняет лечение и снижает вероятность полного излечения.

При раковой опухли в желудке у пациента отмечается анемия

Диагностика заболевания

Согласно статистическим данным, практически каждая пятая опухоль выявляется случайно в ходе рентгеноскопии и ФГДС. В остальных случаях пациенты обращаются к врачам именно по причине наличие жалоб, связанных с ростом образования. В данной ситуации необходимо провести полноценное обследование. В первую очередь, назначается биопсия с максимально тонкой иглой. Полученный материал отправляется не только на гистологический анализ, но и на молекулярногенетический. Кроме того, показательным может оказаться иммуногистохимический анализ.

При подозрении именно на GIST опухоль необходимо провести рентгеноскопию с применением контрастного вещества. При этом рекомендовано применять именно внутривенно вводимые препараты. Объясняется это следующим образом. В злокачественной опухоли очень много кровеносных сосудов и они легко выявляются при данном исследовании.

Окончательный диагноз выставляется только после проведения лабораторных исследований тканей, полученных в ходе биопсии.

Диагностика заболевания проводится при помощи биопсии

Способы лечения

Основной метод лечения локализованных образований, это удаление их вместе с захватом окружающих тканей. Эффективность подобной методики напрямую зависит от того, где именно располагается образование, какие оно имеет размеры, как себя проявляет и имеются ли метастазы. Кроме того, значение имеет и то, будут ли применяться иные методы лечения патологии после выполненной операции.

В любом случае, если поражен желудочный тракт, операцию рекомендуется сделать как можно быстрее. При этом ее методика и техника определяются сугубо индивидуально, как и тактика последующего лечения. Таким образом, рекомендуется придерживаться следующих правил:

При наличии опухоли, размер которой не превышает двух сантиметров, назначается симптоматическое лечение с постоянным контролем за состоянием образования. Операция не выполняется по причине того, что в ходе нее нередко клетки опухоли разносятся по брюшной полости, что повышает вероятность метастазирования.

При значительных размерах опухоли требуется оперативное вмешательство

Если размеры превышают два сантиметра, операция является обязательной. Исключением является только состояние, при котором вмешательство может принести больше рисков, чем сама опухоль.

В ходе операции удаляется не только образование, но и окружающие ткани в пределах двух сантиметров от нее. Также рекомендуется удалить сальник. Особенно важно не травмировать капсулу опухоли, так как это повышает риск обсеменения тканей. Сразу после удаления проводится полный осмотр брюшной полости и санация.

В том случае, если опухоль расположена в непосредственной близости от сосудов, либо имеется большое количество метастазов, рекомендуется отказаться от операции и подобрать препараты для химиотерапии.

Лечение ГИСТ опухоли включает проведение химиотерапии

После пройденного лечения пациенту подбирается эффективная поддерживавшая терапия и правильное питание. При грамотном подходе рецидивирование наблюдается у каждого десятого пациента. В то же время именно при опухолях данного типа прогноз более благоприятный.

Подробнее о причинах развития рака в желудке вы узнаете из видео:

Каждый человек не застрахован от того, что органы желудочно-кишечного тракта могут подвергаться различным патологическим процессам. Исключением не является формирование новообразований. Опухоль может носить как доброкачественный, так и злокачественный характер. Согласно статистическим данным, у одного процента людей во время обследования выявляется гастроинтестинальная стромальная (ГИСТ) опухоль желудка.

Что такое

Гастроинтестинальные опухолевые новообразования представляют собой группу образований, которые формируются из неэпителиального слоя. Местом локализации является подслизистый слой полых органов ЖКТ.

Примерно в 60 процентах всех выявленных случаев патология поражает желудок, в 25-30 процентах поражению подвергается тонкий кишечник в 5% - прямая кишка, в 3-4% - патологический процесс затрагивает пищевод.

В некоторых случаях, несмотря на то что механизм формирования подобных опухолей за границами полых органов до сих пор не был изучен, развитие заболевания диагностируется в брыжейке, забрюшинном пространстве и сальнике.

ГИСТ новообразования выявляются у 1 процента обследуемых пациентов. Чаще всего болезнь развивается у людей, возрастная категория которых составляет более 40 лет, в возрасте от 55 до 60 лет отмечается пик болезни.

На тот момент, когда обнаруживается развитие патологии, новообразования в большинстве случаев представлены в виде доброкачественных форм. Несмотря на то, специалисты всегда такие образования изучают только как потенциально злокачественные.

Часто можно наблюдать агрессивное течение болезни. При постановке диагноза в 16-49 процентах диагностируется метастазирование в печень или полость брюшины.

В редких ситуациях метастазы могут распространяться на кости, легкие или плевру.

Причины

До настоящего времени точные провоцирующие факторы, способствующие развитию патологического процесса, так и не были установлены. В этом направлении все время ведутся различные исследования, но результат пока отрицательный.

Однако, согласно мнению некоторых ученых, ведущим фактором выступает наследственная предрасположенность. При этом процесс сопровождается изменениями клеточной структуры желудка.

При воздействии ряда сопутствующих причин может происходить резкое увеличение концентрации этих видоизмененных клеток, что и становится причиной формирования опухолевого новообразования.

Не исключаются ситуации, когда заболевание начинает развиваться под воздействие раздражающих факторов на протяжении длительного времени. Также в качестве причины рассматривается наличие предраковых болезней и ярко выраженное снижение иммунитета.

Не менее важную роль играет образ жизни, который ведет человек, воздействие стрессовых ситуаций на организм, качество питания и прочие провоцирующие ситуации.

Симптомы

Установлено, что данное патологическое состояние не отличается яркой выраженностью симптоматики. На начальных этапах зарождения болезнь протекает, как правило, бессимптомно. Даже при условии, что новообразования появляются моментально и за короткий промежуток времени достигают больших размеров, ранние стадии не дают о себе знать.

С течением времени, по мере прогрессирования злокачественной опухоли, пациент может наблюдать определенные неприятные ощущения, выражающиеся:

тошнотой;
рвотой с примесями крови;
болезненностью в области живота;
быстрой утомляемостью;
стремительным снижением массы тела;
повышением раздражительности и частыми депрессиями;
отсутствием желания принимать пищу.

В некоторых случаях формирование новообразования может сопровождаться возникновением изъявлений, провоцирующих открытие кровотечения, которое может быть открытого или закрытого типа. На фоне такого состояния происходит резкое снижение концентрации гемоглобина в человеческом организме и приводит к развитию анемии.

Если gist опухоль желудка развивается стремительными темпами, возрастает риск появления кровоизлияния внутрибрюшного типа.

При локализации гастроинтестинального стромального новообразования в антральном секторе возрастает вероятность появления желудочного стеноза в выходном отделе желудка.

Диагностика

Еще в 2005 году были представлены рекомендации, которые необходимо было применять при диагностическом обследовании гастроинтестинальных опухолей. Согласно такому документу, перед тем как начинать проведение терапевтических мероприятий, необходимо было морфологически подтвердить точный диагноз. Такой подход дает возможность проведения дифференциальной диагностики многих их новообразований.

Для подтверждения заболевания необходимо учитывать данные:

эндоскопического исследования;
клинической картины;
КТ с применением контрастного вещества;
морфологического исследования биоптата.

Объем проводимых диагностических мероприятий будет зависеть от места локализации опухолевого процесса.

В том случае, когда подслизистое опухолевое образование не достигает в размерах более двух сантиметров, и симптомы патологии отсутствуют, специалисты останавливают свой выбор на динамическом наблюдении, которое подразумевает проведение эндоскопической ультрасонографии раз в полгода.

Когда опухоль увеличивается в диаметре, выполняется лапаротомическое или лапароскопическое обследование.

Если узлы локализуются в ректовагинальной или ректальной областях, назначают биопсию.

Радиологическое исследование

Данный метод необходим в том случае, когда возникает необходимость уточнить расположение ГИСТ образования, выявить симптомы метастазирования и инвазии.

Маленькие опухоли

Поскольку ГИСО формируются из мышечного слоя, небольшие по размерам опухоли видны как внутристеночное новообразование, имеющее большие объемы.

Когда желудочно-кишечный тракт исследуется с применением бария, удается установить, что контуры опухли четкие, с ровными краями. Они формируют прямой или тупой угол со стеной. Такую картину можно наблюдать при любых видах интрамурального процесса.

При проведении компьютерной томографии с контрастированием опухоли визуализируются в виде интрамуральных образований, имеющих четкие контуры и гомогенный контраст.

Большие ГИСО

По мере прогрессирования болезни большая часть новообразования локализуется в проекции брюшины. Когда объем опухоли превышает кровоснабжение, не исключаются некротические процессы в толще. В таком случае исследование с барием демонстрирует уровень жидкости, депонирование контрастности в пораженных областях.

При проведении КТ с контрастом ГИСО крупного размера изображаются негомогенно.

Интенсивность сигнала при проведении магнито-резонансной томографии будет зависеть от кровоизлияния и выраженности некротического процесса. Зоны кровотечений в толще будут определяться разным сигналом, что зависит от давности кровоизлияния.

Лечение

Среди основных методов терапевтических мероприятий новообразований злокачественного характера выделяют:

оперативное вмешательство;
химиотерапию;
лучевое облучение.

Чтобы добиться полного излечения, необходимо проводить хирургическое вмешательство. Основная его задача заключается в том, чтобы полностью удалить злокачественный очаг поражения, а также региональные лимфатические узлы. Это позволит избежать распространения метастазов на близлежащие и отдаленные органы.

При неоперабельности образования и его больших размеров терапия является паллиативной и направлена на то, чтобы максимально продлить и улучшить качество жизни пациента.

Если имеются определенные ограничения на проведение оперативного вмешательства, назначается лучевая терапия или химиотерапия.

В том случае, когда происходит сдавливание органа опухолевым образованием и нарушается его нормальное функционирование, проводят операцию, подразумевающую частичное иссечение опухоли. На протяжении следующих 5 лет жизни больные в обязательном порядке регулярно обследуются, что позволяет предотвратить развитие рецидива заболевания.

Схема проведения терапевтических мероприятий в каждом случае рассматривается индивидуально.

Резекцию гастроинтестинальной стромальной опухоли проводят в границах непораженных тканей с отступом от края новообразования в два сантиметра. При больших размерах назначают тотальное удаление пораженного органа или гастроэктомию.

Результат от лечения имеет прямую связь со временем диагностирования заболевания.

Осложнения

Если пациенту поставлен диагноз гастроинтестинальная стромальная опухоль, не исключается, что могут возникнуть различные серьезные последствия.

Среди наиболее часто встречающихся возможных осложнений выделяют:

перфорацию;
развитие перитонита;
формирование язвенных наростов;
ущемление;
стеноз.

Также не стоит забывать, что при неправильно проведенном лечении могут возникать частые рецидивы.

Сколько живут

В целом прогноз жизни будет зависеть от степени распространения опухоли, ее места локализации, а также размеров новообразования. В среднем, выживаемость в течение пяти лет зафиксирована в 48 процентах случаев. С того момента, как было проведено радикальное хирургическое вмешательство, до 5 лет дожили около 50 процентов пациентов.

Когда выявлена опухоль, размеры которой превышают десяти сантиметров, выживаемость снижается до 20 процентов.

Вероятность рецидивов болезни отмечается в 80% случаев в течение двух лет после удаления.

Если гастроинтестинальная опухоль является неоперабельной, средняя выживаемость варьируется в пределах 10-21 месяца.

Профилактика

Чтобы не допустить появления такой патологии, как ГИСТ опухоль желудка, необходимо придерживаться общих рекомендаций, которые дают специалисты.

Прежде всего важно следить за образом жизни и при необходимости стараться его изменить. Лучше отказаться от курения и чрезмерного употребления спиртных напитков.

Важно следить за психоэмоциональным состоянием. Желательно стараться как можно реже подвергать организм стрессу и волнению.

Особую роль играют мероприятия, направленные на укрепление и поддержание иммунной системы.

Важно также следить за режимом питания. Все продукты должны быть качественными и полезными.

Необходимо регулярно проходить медицинское обследование, что позволит своевременно выявить болезнь и начать лечение.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка - серьезное заболевание, которое может угрожать жизни человека. Чтобы максимально снизить риски рецидивов, необходимо при появлении первых симптомов сразу обращаться за медицинской помощью.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО, ГИСТ) появились чуть больше 20 лет назад, когда усовершенствовали электронный микроскоп, их выделили из компании разнообразных лейомиом. ГИСТ - русскоязычная аббревиатура с английского. Это опухоли зрелого возраста, до 40 лет они встречаются очень редко, преобладают мужчины в середине седьмого десятка жизни. Предполагается, что заболеваемость не растет, просто диагностика стала лучше.

Причина стромальных опухолей

Стромальные опухоли происходят из мезенхимы, из которой у зародыша формируется соединительная ткань и мышцы, некоторые оболочки сосудов и кожа. Причина ГИСО - сбой в формировании гладкомышечной ткани. Подозревают, что родоначальником ГИСО становятся клетки, отвечающие за ритмичное сокращение - перистальтику органов желудочно-кишечного тракта. Они обладают электрической активностью и переносят возбуждение с нервного волокна на мышечное, поэтому носят сложное имя «возбудимые интерстициальные клетки Кахала». ГИСТ и клетки Кахала похожи по строению и обладают мутировавшим геном c-kit, кодирующим синтез определенного белка.

В ГИСО белок отвечает за все жизненно важные процессы, а поскольку он регулирует образование и жизнь опухолевых клеток, он становится онкобелком. Мутировавший с-KIT имеется в 95 из сотни гастроинтестинальных стромальных новообразований. ГИСО не наследуются, не имеют «своего предрака», возникают на фоне полного здоровья, не существует факторов риска. Если вы эпизодически ощущаете желудочный дискомфорт, пройдите обследование в Европейской клинике, специалисты которой знают всю патологию ЖКТ.

Диагностика ГИСО

В диагностике ГИСО возможности клиники определяют всё - нет возможностей - нет такого заболевания. Идеально сочетание эндоскопии с УЗИ - которая позволяет видеть внутри и за пределами желудка - состояние рядом находящихся структур и всю толщину желудочной стенки.

Главный диагностический критерий - иммуногистохимическое выделение в опухолевых клетках онкобелка KIT (CD117). Этот онкобелок синтезируют мелкоклеточный рак легкого и глиобластома, лейкоз из тучных клеток, метастазы меланомы и сосудистые образования, то есть возможен ложноположительный ответ при не гастроинтестинальной стромальной опухоли, к примеру, при поражении желудка или кишки лейкозом.

Дикими называют стромальные опухоли без с-KIT, таких пять на сотню всех гастроинтестинальных новообразований, внешне они ничем не отличаются от положительных по с-KIT, но течение и реакция на лекарственные препараты у них другая. Поскольку при диагностике с-KIT определяется только в двух экзонах из четырех, но в двух не исследуемых он может быть. В диких опухолях возможна мутация альфа-PDGFR или рецептора инсулинового фактора роста (IGF1R). Когда вообще не находят ни единого маркера, то выполняется молекулярно-генетический анализ, он способен выделить стромальную опухоль, негативную по всем известным критериям диагностики.

ГИСО растет под неизмененной слизистой, заметить маленький узел может только специалист с большим опытом наблюдения стромальных образований.

Симптомы стромальных опухолей желудка

Каждую пятую опухоль обнаруживают случайно при обследовании по другому поводу, узел же может постигать трети метра, ничем серьезным себя не проявляя. Причина частого бессимптомного течения - подслизистый рост, когда опухоль распластывается в стенке и выбухает наружу - в брюшную полость. К моменту обнаружения стромального образования у каждого третьего уже выявляются метастазы, преимущественно в печень, часто - а вот легочная ткань поражается нечасто.

Никаких специфических проявлений нет, такие же симптомы возникают при других заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В среднем от появления первых признаков неблагополучия до выявления патологического образования проходит почти полгода.

Клиника похожа на гастрит: быстрое насыщение малыми порциями еды, чувство распирания под ложечкой, может быть эпизодическое вздутие живота. По мере увеличения узла появляется тошнота и рвота недавно съеденным. Боли нехарактерны, они отмечаются только у каждого седьмого пациента и практически никогда не бывает клинической картины «острого живота». ГИСТ не прорастает в другие органы, а оттесняет их с анатомического «законного» места.
У половины пациентов имеются признаки желудочного кровотечения: слабость, анемичность крови, эпизоды жидкого черного стула из-за изъязвления слизистой над распадающейся крупной ГИСТ.

Что характерно только для ГИСТ?

Это не клинические симптомы, а сочетание стромальной опухоли с другими новообразованиями у девочек и молодых женщин. Синдром проявляется в сочетании ГИСО с параганглиомой, как правило, на шее или в животе, и доброкачественными гамартомами легких. Называется триада Карнея, сегодня таких пациентов чуть больше сотни. Гамартомы никак себя не проявляют, их обнаруживают при рентгеновском обследовании, а гормонально активная параганглиома вызывает повышение давления. Составляющие триаду процессы появляются с интервалом в несколько лет.

Когда гастроинтестинальное стромальное образование сопровождается множественными параганглиомами, то это синдром Карнея-Стратакиса, он генетически наследуется и вызван недостатком одного фермента, опять-таки поражает женщин. От врачей зависит своевременность выявления возможных метастазов, когда они хорошо лечатся. В Европейской клинике кумулирован опыт клинического наблюдения,что помогает изменить прогноз заболевания на благоприятный.

Лечение и химиотерапия

При любой злокачественной опухоли радикально лечит только удаление, и при ГИСТ ведущий метод - хирургический. При поражении желудка выполняются резекция или удаление всего органа - гастрэктомия, всё зависит от объема поражения. Лапароскопические операции следует делать только в специализированных учреждениях, поскольку имеется опасность разрыва неплотной псевдокапсулы с выбросом опухолевых клеток в брюшную полость.

Химиотерапия иматинибом имеет хорошую перспективу при наличии мутации гена с-KIT, применяется при метастатической стадии или рецидиве после операции, перед хирургическим этапом для уменьшения размера образования и объема операции. Доза иматиниба зависит от расположения мутации гена KIT, так она увеличивается двукратно при мутации в 9 экзоне. При прогрессировании на фоне химиотерапии используют лекарства второй линии: сунитиниб и дазатиниб. Их используют и при устойчивости ГИСО к иматинибу. В качестве третьей линии лечения .

Все ГИСТ активные химиопрепараты относятся к таргетным средствам - точно нацеленным, что не исключает токсические реакции на них. Химиотерапия не обязательно должна сопровождаться плохим качеством жизни, у специалистов Европейской клиники есть возможности минимизации побочных реакций. А при метастазах ГИСО в печени в клинике выполняется методика радиочастотной аблации, которой владеют единицы российских специалистов.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО , англ. GIST ) - наиболее распространённая мезенхимальная опухоль желудочно-кишечного тракта, составляющая 1-3 % от всех гастроинтестинальных опухолей. Как правило, ГИСО обусловлена мутацией в гене KIT или PDGFRA, окраска на kit вариабельна.

История

ГИСО была предложена в качестве диагностического термина в 1983 году. До конца 1990-х годов гастроинтестинальными стромальными опухолями называли многие неэпителиальные опухоли желудочно-кишечного тракта. Патогистологически было невозможно дифференцировать типы опухолей, которые, как в настоящее время известно, различаются молекулярными особенностями. В отсутствие специфической (таргетной) терапии диагностическая классификация незначительно влияла на прогноз и лечение.

Понимание биологии ГИСО значительно изменилось после идентификации её молекулярной основы, в особенности c-kit . По данным литературы, до выявления молекулярных особенностей ГИСО и в непродолжительный период после этого, 70-80 % ГИСО рассматривались как доброкачественные. После выявления молекулярной основы ГИСО многие опухоли, ранее относившиеся к ГИСО, были исключены из этой группы; вместе с тем в эту группу были включены опухоли, ранее расценивавшиеся как другие саркомы и недифференцированные карциномы. Например, некоторые ранее диагностированные лейомиосаркомы желудка и тонкой кишки на основании иммуногистохимических данных могли быть отнесены к ГИСО. Теперь все ГИСО рассматривались как потенциально злокачественные, и ни одна ГИСО не могла быть однозначно расценена как «доброкачественная». Таким образом, все ГИСО возможно стадировать по системам AJCC (7-го пересмотра) / UICC. Тем не менее, различные ГИСО имеют разную оценку риска рецидива и метастазирования в зависимости от локализации, размера и числа митотических фигур.

В настоящее время данные клинических исследований ГИСО до 2000 года считаются малоинформативными.

Патологическая физиология

ГИСО представляют собой опухоли соединительной ткани, то есть саркомы, в отличие от большинства гастроинтестинальных опухолей, имеющих эпителиальное происхождение. В 70 % случаев поражается желудок, в 20 % - тонкая кишка, пищевод поражается менее чем в 10 % случаев. Опухоли небольших размеров обычно имеют доброкачественное течение, особенно при низком митотическом индексе; крупные же опухоли могут диссеминировать в печень, сальник и брюшину. Другие органы брюшной полости поражаются редко. Считается, что ГИСО возникают из интерстициальных клеток Кахаля, в норме участвующих в управлении спонтанной моторикой желудочно-кишечного тракта.

85-90 % ГИСО взрослых несут онкогенные мутации c-kit или PDGFRA, которые являются высокогомологичными мембранными рецепторами факторов роста. Активирующие мутации этих рецепторов, стимулируют пролиферацию клеток опухоли, их рассматривают как движущую силу патогенеза заболевания. Однако для злокачественного перерождения опухоли, по всей видимости, необходимы дополнительные мутации.

Мутации c-kit

Приблизительно 85 % ГИСО ассоциированы с нарушениями функционирования сигнального пути c-kit. KIT - это ген, кодирующий белок c-kit, трансмембранный рецептор фактора стволовых клеток (англ. SCF ). Ненормальное функционирование сигнального пути c-kit наиболее часто (в 85 % случаев) обусловлено мутацией самого гена KIT ; реже с-kit-ассоциированные. ГИСО связаны с конститутивной активацией этого сигнального пути, выявляемой с помощью иммуноблотинга. c-kit присутствует на поверхности интерстициальных клеток Кахаля и других клеток, главным образом клеток костного мозга, тучных клеток, меланоцитов и некоторых других. c-kit-положительные клеточные массы в желудочно-кишечном тракте, скорее всего, представляют собой ГИСО, происходящие из интерстициальных клеток Кахаля.

Молекула c-kit содержит длинный внеклеточный домен, трансмембранный сегмент и внутриклеточную часть. 90 % всех мутаций KIT происходит в ДНК, кодирующей внутриклеточный домен (экзон 11), который работает как тирозинкиназа для активации других ферментов. Мутантные формы c-kit могут функционировать независимо от активации фактором стволовых клеток, что приводит к высокой частоте деления клеток и, возможно, их геномной нестабильности. По-видимому, для развития ГИСО требуются дополнительные мутации, однако мутация c-kit, вероятно, является первым звеном этого процесса.

Известно, что при ГИСО наблюдаются мутации в экзонах гена KIT 11, 9, и, редко, 13 и 17. Определение места локализации мутаций позволяет делать прогноз о течении заболевания и выбор схемы лечения. Тирозинкиназная активность c-kit имеет большое значение для направленной терапии ГИСО:

Точечная мутация KIT-D816V в экзоне 17 отвечает за устойчивость к таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ (например, иматинибом);
KIT-p.D419del (экзон 8) - часть ГИСО, ранее расценивавшиеся как опухоли дикого типа, содержат соматические активирующие мутации в экзоне 8 KIT и чувствительны к иматинибу.

Мутации PDGFRA

Около 30 % ГИСО с KIT дикого типа (то есть немутировавшим) вместо этого имеют мутацию в другом кодирующем тирозинкиназу гене, PDGFRA . Сочетанные мутации в KIT and PDGFRA крайне редки (недоступная ссылка) . Мутации PDGFRA характерны, главным образом, для ГИСО желудка, такие опухоли характеризуются вялым течением. Большинство мутаций PDGFRA представлено заменой D842V во втором тирозинкиназной домене (экзон 18), которая придаёт клеткам опухоли первичную устойчивость к иматинибу.

Опухоли «дикого» типа

Примерно 85 % ГИСО у детей и 10-15 % ГИСО у взрослых не несут мутаций в экзонах 9, 11, 13 и 17 гена KIT и экзонах 12, 14 и 18 гена PDGFRA . Их называют опухолями дикого типа. Постепенно накапливаются данные о том, что ГИСО дикого типа представляют собой разнородную группу опухолей, различающихся по движущим мутациям. Примерно половина таких опухолей синтезирует повышенное количество рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGFR1). Описано несколько мутаций, характерных для ГИСО дикого типа, однако их значение неясно. В частности, в 13 % ГИСО дикого типа обнаруживается мутация V600E в экзоне 15 гена BRAF .

Эпидемиология

ГИСО встречается в 10-20 случаях на миллион человек. Оценочная выявляемость ГИСО в США составляет приблизительно 5000 случаев ежегодно. Это делает ГИСО наиболее распространённой саркомой среди более чем 70 злокачественных опухолей, происходящих из соединительной ткани.

Большинство ГИСО развиваются в возрасте 50-70 лет. Во всех возрастах заболеваемость ГИСО одинакова у мужчин и женщин.

ГИСО у взрослых до 40 лет встречаются редко. Детские ГИСО, предположительно, имеют биологические особенности. В отличие от ГИСО у взрослых, детские ГИСО преобладают у девочек и молодых женщин. Онкогенные мутации в KIT и PDGFRA не выявляются. Лечение детских ГИСО отличается от терапии ГИСО у взрослых. Несмотря на то, что в большинстве определений детской ГИСО указывается, что эта опухоль диагностируется в возрасте 18 лет и моложе, ГИСО «педиатрического типа» может наблюдаться у взрослых, что влияет на оценку риска и выбор терапии.

Наследственность

Большинство ГИСО являются спорадическими. Менее чем 5 % развиваются в рамках наследственных семейных или идиопатических мультиопухолевых синдромов. В их числе, по убыванию частоты встречаемости, нейрофиброматоз I типа, триада Карни (ГИСО, хондрома и экстраадренальная параганглиома), эмбриональоные мутации в c-Kit/PDGFRA и диада Карни-Стратакиса.

Клиническая картина

Манифестные ГИСО могут проявляться затруднением глотания, желудочно-кишечным кровотечением, метастазированием (преимущественно в печень). Обструкция кишечника встречается редко в связи с типичным ростом опухоли наружу. Зачастую в анамнезе отмечаются неопределённые боли в животе или дискомфорт. К моменту постановки диагноза опухоль может достигать довольно больших размеров.

Верификация диагноза проводится при биопсии, которая может осуществляться эндоскопически, чрескожно под контролем КТ или УЗИ, а также во время хирургического вмешательства.

Диагностика

Биоптат исследуется под микроскопом для выявления особенностей ГИСО (веретеноклеточный вариант - 70-80 %, эпителиодный - 20-30 %). Опухоли небольших размеров обычно могут быть ограничены мышечным слоем стенки органа. Крупные опухоли обычно растут, преимущественно кнаружи, из стенки органа, пока их объём не превысит их кровоснабжение, после чего в толще опухоли развивается некротическая полость, которая может в конечном счёте сформировать соустье с полостью органа.

При подозрении на ГИСО, в отличие от схожих опухолей, патолог может использовать иммуногистохимический метод с применением специфических меченых антител, окрашивающих молекулу CD117 (c-kit ). 95 % всех ГИСО CD117-позитивны (в числе других возможных маркёров - CD34, DOG-1, десмин и виментин). Тучные клетки также являются CD117-позитивными.

В случае отрицательного результата окраски CD117 и сохраняющихся подозрениях на ГИСО может использоваться новое антитело DOG-1. Также для подтверждения диагноза может применяться секвенирование KIT и PDGFRA.

Радиологические исследования

Радиологические исследования используются для уточнения локализации новообразования, выявления признаков инвазии и метастазирования. Проявления ГИСО варьируют в зависимости от размера опухоли и поражённого органа. Диаметр опухоли может составлять от нескольких миллиметров до более 30 см. Крупные опухоли обычно вызывают клинические проявления, бессимптомные опухоли обычно небольших размеров и имеют лучший прогноз. Большие опухоли чаще ведут себя более злокачественно, однако и небольшие ГИСО могут иметь агрессивное течение.

Небольшие ГИСО

Так как ГИСО происходят из мышечного слоя (который располагается глубже слизистого и подслизистого слоёв), небольшие ГИСО чаще визуализируются как подслизистое или внутристеночное объёмное образование. При исследовании желудочно-кишечного тракта с барием обычно выявляются ровные контуры образования, формирующие прямой или тупой угол со стенкой, что наблюдается и при любых других интрамуральных процессах. Поверхность слизистой интактна, за исключением случаев изъязвления, которые присутствуют при 50 % ГИСО. При КТ с контрастным усилением, небольшие ГИСО обычно визуализируются как интрамуральные образования с ровными, чёткими контурами и гомогенным контрастированием.

Крупные ГИСО

По мере роста опухоли, она может проецироваться снаружи от органа (экзофитный рост) и/или в просвете органа (интралюминальный рост); чаще всего ГИСО растут экзофитно, таким образом большая часть опухоли располагается в проекции брюшной полости. Если увеличение объёма опухоли опережает рост её кровоснабжения, опухоль может некротизироваться в толще, с формированием центральной зоны жидкостной плотности и кавитацией, что может приводить к изъязвлению и формированию соустья с полостью органа. В этом случае исследование с бариевой взвесью может демонстрировать газ, уровни газ/жидкость или депонирование контрастного препарата в этих областях. При КТ с контрастным усилением крупные ГИСО выглядят негомогенно, в связи с неоднородностью структуры опухоли, обусловленной участками некроза, кровоизлияниями и полостями, что радиологически проявляется контрастированием опухоли преимущественно по периферии.

Выраженность некроза и кровоизлияний влияет на интенсивность сигнала при МРТ. Зоны кровоизлияний в толще опухоли будут иметь разный сигнал в зависимости от давности кровоизлияния. Солидный компонент опухоли обычно имеет низкую интенсивность на T1-взвешенных изображениях и высокую интенсивность на T2-взвешенных изображениях, усиливаясь после введения гадолиния. В случае присутствия газа в толще опухоли отмечаются участки отсутствия сигнала.

Признаки злокачественности

Злокачественность может проявляться локальной инвазией и метастазами, обычно в печень, сальник и брюшину. Однако встречаются случаи метастазирования в кости, плевру, лёгкие и забрюшинное пространство. По сравнению с аденокарциномой желудка или лимфомой желудка/тонкой кишки, злокачественная лимфаденопатия при ГИСО не типична (<10 %). При отсутствии метастазов радиологическими признаками злокачественности являются большие размеры опухоли (>5 cm), гетерогенное контрастирование после введения контрастного препарата и наличие изъязвлений. Также явно злокачественное поведение (без учёта опухолей со злокачественным потенциалом ) реже наблюдается при ГИСО желудка, с отношением доброкачественных опухолей к явно злокачественным 3-5:1. Даже в случае наличия радиологических признаков злокачественности, следует учитывать, что они могут быть обусловлены другой опухолью; окончательный диагноз должен быть установлен иммуногистохимическим методом.

Визуализация

Рентгенография недостаточно информативна для диагностики ГИСО. Патологическое образование обычно выявляется косвенно, благодаря масс-эффекту в поражённой стенке. При рентгенографии желудочно-кишечного тракта ГИСО может визуализироваться как дополнительная тень, изменяющая рельеф органа. Кишечные ГИСО могут смещать петли кишечника, крупные опухоли могут вызывать обструкцию кишки, формируя рентгенологическую картину кишечной непроходимости. При кавитации могут визуализироваться скопления газа в толще опухоли. Обызвествление не типично для ГИСО, однако, при его наличии, возможно его выявление при рентгенографии.

Рентгенографические исследования с барием и компьютерная томография обычно применяются для обследования пациентов с абдоминальными жалобами. Исследования с барием выявляют патологические изменения в 80 % случаев ГИСО. Однако некоторые ГИСО могут располагаться полностью вне просвета органа, что делает невозможным их выявление при исследовании с барием. Даже в случае выявления патологических изменений при рентгенографии с барием, необходимо последующее дообследование методами МРТ или КТ. КТ-исследование проводится с пероральным и внутривенным контрастным усилением, и позволяет визуализировать ГИСО в 87 % случаев Мягкие ткани наиболее контрастны при МРТ, что помогает в выявлении интрамуральных образований. Для оценки васкуляризации опухоли необходимо внутривенное введение контрастного препарата.

Методами выбора в диагностике ГИСО являются КТ и МРТ, и, в некоторых случаях, эндоскопическое УЗИ. Томографические методы позволяют уточнить органную принадлежность опухоли (что может быть затруднительно при её больших размерах), визуализировать инвазию в соседние органы, асцит и метастазы.

Терапия

При локальных, резектабельных ГИСО у взрослых и отсутствии противопоказаний хирургическое лечение является методом выбора. В некоторых, тщательно отобранных случаях при опухолях небольших размеров может применяться выжидательная тактика. Может быть рекомендована послеоперационная адъювантная терапия. Метастазы в лимфатические узлы при ГИСО встречаются редко, в связи с чем резекция лимфатических узлов обычно не требуется. Была продемонстрирована эффективность лапароскопической хирургии для удаления ГИСО, что позволяет уменьшить объём операции. Клинические данные по тактике выбора варианта хирургического вмешательства в зависимости от размера опухоли противоречивы; таким образом, решение по выбору лапароскопической методики должно приниматься индивидуально, с учётом размера опухоли, локализации и типа её роста.

Лучевая терапия не продемонстрировала эффективность в лечении ГИСО, также не было отмечено значимого ответа ГИСО на большинство химиотерапевтических препаратов, (ответ был достигнут менее чем в 5 % случаев). Однако была доказана клиническая эффективность трёх препаратов в терапии ГИСО: иматиниба, сунитиниба и регорафениба.

Иматиниб (гливек), пероральный препарат, изначально использовавшийся при лечении хронического миелолейкоза в связи с его способностью ингибировать bcr-abl, также ингибирует мутантные c-kit и PDGFRA, что позволяет в некоторых случаях использовать его в терапии ГИСО. В ряде случаев считается достаточным хирургического удаления ГИСО, однако значительная часть ГИСО имеет высокий риск рецидива и в этих случаях рассматривается возможность проведения адъювантной терапии. В качестве критериев для оценки риска рецидива и принятия решения об использовании иматиниба учитываются размер опухоли, митотический индекс и локализация. Опухоли размером <2 cm с митотическим индексом менее <5/50 HPF продемонстрировали меньший риск рецидива, чем более крупные или агрессивные опухоли. При повышенном риске рецидива рекомендуется приём иматиниба в течение 3 лет.

Также иматиниб продемонстрировал эффективность в терапии метастатических и неоперабельных ГИСО. Двухлетняя выживаемость пациентов с поздними стадиями заболевания на фоне лечения иматинибом возросла до 75-80 %.

При формировании резистентности опухоли к иматинибу, для дальнейшей терапии может рассматриваться ингибитор тирозинкиназ сунитиниб (Сутент).

Эффективность иматиниба и сунитиниба зависит от генотипа. cKIT- и PDGFRA-негативные ГИСО, а также ассоциированные с нейрофибромазомом-1 ГИСО «дикого типа» обычно резистентны к терапии иматинибом Специфический подтип мутации PDGFRA, D842V, также нечувствителен к иматинибу.

Регорафениб (Стиварга) был одобрен FDA в 2013 году для терапии поздних стадий неоперабельных ГИСО, переставших отвечать на иматиниб и сунитиниб.

Источники

de Silva CM, Reid R (2003). «Gastrointestinal stromal tumors (GIST): C-kit mutations, CD117 expression, differential diagnosis and targeted cancer therapy with Imatinib». Pathol Oncol Res. 9 (1): 13–9. DOI:10.1007/BF03033708. PMID 12704441.
Kitamura Y, Hirota S, Nishida T (Apr 2003). «Gastrointestinal stromal tumors (GIST): a model for molecule-based diagnosis and treatment of solid tumors». Cancer Sci. 94 (4): 315–20. DOI:10.1111/j.1349-7006.2003.tb01439.x. PMID 12824897.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка встречается очень редко. Заболеваемость составляет приблизительно 15-20 человек на 1 миллион. В клиниках Соединенных Штатов Америки ежегодно регистрируется от 3000 до 5000 случаев. В Швеции этим заболеванием страдает 14,5 на 1 миллион, жители Голландии 12,7 на 1 миллион, Исландии 11 на миллион жителей, в России же пока данных о заболеваемости нет, хотя исходя из предоставленных данных из заграницы, должно бы регистрироваться около 2000 – 2500 заболевших в год. Болезнь остается нераспознанной до самой смерти больного, только потом при вскрытии можно ее обнаружить. Может быть, гастроинтестинальная опухоль желудка не регистрируется при случайном обнаружении, или же случаи отправляются сразу же в национальные канцер-регистры.

Заболевание желудочно-кишечного тракта.

По разным данным гастроинтестинальные опухоли составляют от 0,1% до 3% от всех новообразований желудочно-кишечного тракта. Впервые термин гастроинтестинальная стромальная опухоль был предложен в 1983 году. Его использовали для описания неэпителиальных гастроинтестинальных опухолей, отличающихся по иммуногистохимическим и ультраструктурным свойствам от новообразований с истинной нейрогенной и гладкомышечной дифференцировкой.

Основная локализация гастроинтестинальных стромальных опухолей в 60-70% это желудок, 25-35% тонкая кишка, 5% это двенадцатиперсная кишка, 5% прямая и толстая кишка и в 1-5% случаев заболевание возникает на пищеводе.

Самыми известными считаются экстраорганные опухоли. Их локализация самая разнообразная. Опухоль может образоваться в забрюшинном пространстве, в сальнике, брыжейке тонкой или толстой кишки. Бывали случаи возникновения гастроинтестинальных стромальных опухолей поджелудочной железы, предстательной железы, матки и аппендикса. Заболевания встречаются в любом возрасте, но чаще всего возникают в возрасте старше 50 лет. Но все же риск развития заболевания возникает начиная с 40 лет.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли относятся к группе мезенхимальных сарком. В настоящее время это заболевание рассматривают, как самостоятельную единицу, имеющую свои определенные особенности на молекулярно-генетическом уровне и индивидуальные морфологические.

Возникновение опухолей данного типа.

Гастроинтестинальная опухоль желудка возникает под воздействием основного фактора ее развития, при мутации гена c-kit. Этот ген находится в четвертой хромосоме человека. В начале мутации образуется рецептор, то есть мутантный белок. Он запускает каскад внутриклеточных сигналов, которые стимулируют митотическую активность и образует пролиферацию клеток. Строение стромальной клетки очень похоже на строение клетки, регулирующей перистальтику желудочно-кишечного тракта.

Опухоль желудка гастроинтестинальная растет в виде одного или нескольких сливающихся узлов, которые исходят из мышечной оболочки органов ЖКТ, то есть желудочно-кишечного тракта. Одна из основных особенностей строения этой опухоли является некротическая полость внутри опухоли. Во время проведения гистологических исследований, а также при световой микроскопии выделяют три основных вида опухоли: эпителиоидный, веретеноклеточный и смешанный. Проведение дифференциальной диагностики на светооптическом уровне в сравнении со стромальными опухолями и другими новообразованиями практически не возможно. Именно иммуногистохимическое исследование позволяет поставить правильный диагноз и распознать клетки гастроинтестинальных стромальных опухолей. Отличие заключается в том, что при стромальных опухолях возникает экспрессия иммуногистохимического маркера, который называется CD 117 (C-KIT). Чтобы уточнить прогноз заболевания и назначить рациональное лечение необходимо дополнительно провести молекулярно-генетический анализ.

Специфических симптомов гастроинтестинальные стромальные опухоли желудка не имеют. Они в большинстве случаев достигают огромных размеров и практически не вызывают никаких симптомов. У больного нет жалоб на какие-либо ухудшения самочувствия. Некоторые обращаются в случае самостоятельной пальпации опухоли в животе и только тогда обращаются к доктору. Во время болезни у больного могут развиться осложнения. Чаще всего возникает желудочно-кишечное кровотечение. Оно может протекать скрыто, что приводит к постгеморрагической анемии. В некоторых случаях новообразования подвергаются перфорации опухоли, то есть начинается распад. При этом наблюдается внутрибрюшинное кровотечение и кишечная непроходимость.

Стромальная гастроинтестинальная опухоль желудка диагностируется скрининговыми методами. К ним относятся ультразвуковое исследование и ЭГДС. Компьютерная томография с контрастированием и позитронноэмиссионная томография используются для дальнейшей диагностики и эффективности лечения этого заболевания. Для лечения используется в основном хирургический метод. Во многих случаях именно этот метод является путем к полному выздоровлению. Во многих странах используются органосохраняющие операции. Во время лечения новообразований, размер которых составляет более 10 см, или же в процесс уже вовлечены окружающие органы и ткани, то во время проведения операции вовлекается максимальный объем, чтобы убрать все пораженные участки. Прогноз заболевания полностью зависит от размеров первичной опухоли, от количества митозов, от локализации новообразований и от наличия некроза. Чтобы улучшить результаты хирургического лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей, имеющих высокий риск прогрессирования, а также в случае лечения неоперабельных диссеминированных форм, на сегодняшний день используется иматиниб. Иматиниб – это препарат, который блокирует опухолевую прогрессию на молекулярно-генетическом уровне.