Повышен фактор виллебранда. Дифференциальная диагностика с гемофилией: характерные отличия

– врожденная патология гемостаза, проявляющаяся количественным и качественным дефицитом плазменного фактора Виллебранда и повышенной кровоточивостью. Болезнь Виллебранда характеризуется спонтанным образованием подкожных петехий, экхимозов; рецидивирующими кровотечениями из носа, ЖКТ, полости матки; избыточной потерей крови после травм и операций, гемартрозами. Диагноз устанавливается по данным семейного анамнеза, клинической картины и лабораторного скрининга системы гемостаза. При болезни Виллебранда применяется трансфузия антигемофильной плазмы, местные и общие гемостатические средства, антифибринолитики.

Классификация болезни Виллебранда

Различают несколько клинических типов болезни Виллебранда - классический (I тип); вариантные формы (II тип); тяжелую форму (III тип) и тромбоцитарный тип.

При самом распространенном (70-80% случаев) I типе болезни происходит небольшое или умеренное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме (иногда чуть меньше нижней границы нормы). Спектр олигомеров не изменен, но при форме Винчеза отмечается постоянное присутствие сверхтяжелых мультимеров VWF.

При II типе (20-30% случаев) наблюдаются качественные дефекты и снижение активности фактора Виллебранда, уровень которого находится в границах нормы. Причиной этого могут быть отсутствие или дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров; избыточная аффинность (сродство) к рецепторам тромбоцитов, снижение ристомицин-кофакторной активности, нарушение связывания и инактивация VIII фактора.

При III типе фактор Виллебранда в плазме практически полностью отсутствует, активность VIII фактора низкая. Тромбоцитарный тип (псевдо-болезнь Виллебранда) наблюдается при нормальном содержании VWF, но повышенном связывании его с соответствующим измененным рецептором тромбоцитов.

Причины болезни Виллебранда

В основе болезни Виллебранда лежит количественное (I и III типы) и качественное (II тип) нарушение синтеза фактора Виллебранда - сложного гликопротеина плазмы крови, представляющего собой комплекс олигомеров (от димеров до мультимеров). Фактор Виллебранда секретируется клетками сосудистого эндотелия и мегакариоцитами в виде пропротеина, поступает в кровь и субэндотелиальный матрикс, где депонируется в a-гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбла-Паллада.

Фактор Виллебранда участвует в сосудисто-тромбоцитарном (первичном) и в коагуляционном (вторичном) гемостазе. VWF является субъединицей антигемофильного глобулина (VIII фактора свертывания крови), обеспечивая его стабильность и защиту от преждевременной инактивации. Благодаря наличию специфических рецепторов, фактор Виллебранда опосредует прочную адгезию кровяных пластинок (тромбоцитов) к субэндотелиальным структурам и агрегацию между собой в местах повреждения кровеносных сосудов.

Уровень VWF в плазме крови в норме составляет 10 мг/л, временно повышается при физической активности, беременности, стрессе, воспалительно-инфекционных процессах, приеме эстрогенов; конституционально снижен у лиц с I группой крови. Активность фактора Виллебранда зависит от его молекулярной массы, наибольший тромбогенный потенциал отмечается у самых крупных мультимеров.

Болезнь Виллебранда является генетически обусловленной патологией, вызываемой мутациями гена фактора VWF, локализующегося в 12 хромосоме. Наследование болезни Виллебранда I и II типов аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью (больные - гетерозиготы), III типа – аутосомно-рецессивное (больные - гомоозиготы). При III типе болезни Виллебранда имеют место делеции больших участков гена VWF, мутации или сочетание этих дефектов. При этом оба родителя обычно имеют легкое течение I типа заболевания.

Приобретенные формы болезни Виллебранда могут возникать как осложнение после множественных гемотрансфузий , на фоне системных (СКВ , ревматоидного артрита), сердечных (стеноз аортального клапана), онкологических (нефробластомы , опухоли Вильмса, макроглобулинемии) заболеваний. Эти формы болезни Виллебранда связаны с образованием аутоантител к VWF, избирательной абсорбцией олигомеров опухолевыми клетками или дефектами мембран тромбоцитов.

Симптомы болезни Виллебранда

Болезнь Виллебранда проявляется геморрагическим синдромом различной интенсивности – преимущественно петехиально-синячкового, синячково-гематомного, реже - гематомного типов, что определяется тяжестью и вариантом заболевания.

Легкие формы болезни Виллебранда I и II типов характеризуются спонтанным возникновением носовых кровотечений , небольших и умеренных внутрикожных и подкожных кровоизлияний (петехий, экхимозов), продолжительной кровоточивостью после травм (порезов) и хирургических манипуляций (экстракции зубов , тонзиллэктомии и др.). У девушек отмечаются меноррагии , маточные кровотечения , у рожениц - избыточная потеря крови во время родов.

При III типе и тяжелых случаях I и II типов болезни Виллебранда клиническая картина может напоминать симптомы гемофилии . Появляются частые подкожные геморрагии, болезненные гематомы мягких тканей, кровотечения из мест инъекций. Происходят кровоизлияния в крупные суставы (гемартрозы), длительно некупируемые кровотечения при операциях, травмах, обильные кровотечения из носа, десен, ЖКТ и мочевых путей. Типично формирование грубых посттравматических рубцов . При тяжелом течении болезни Виллебранда геморрагический синдром манифестирует уже в первые месяцы жизни ребенка. Гемосиндром при болезни Виллебранда протекает с чередованием обострения и почти полного (или полного) исчезновения проявлений, но при яркой выраженности может приводить к тяжелой постгеморрагической анемии.

Диагностика и лечение болезни Виллебранда

В распознавании болезни Виллебранда важную роль играет семейный анамнез, клиническая картина и данные лабораторного скрининга сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза. Назначается общий и биохимический анализ крови, коагулограмма с определением уровня тромбоцитов и фибриногена, времени свертывания; ПТИ и АЧТВ, проводятся проба щипка и проба жгута. Из общих обследований рекомендовано определение группы крови, исследование общего анализа мочи, анализа кала на скрытую кровь, УЗИ брюшной полости .

Для подтверждения факта болезни Виллебранда определяют уровень VWF в сыворотке крови и его активность, ристоцетин-кофакторную активность с использованием методов иммуноэлектрофореза и ИФА. При болезни Виллебранда II типа, при нормальном уровне VWF и VIII факторов, информативно исследование фактора активации тромбоцитов (PAF), активности VIII фактора свертывания, агрегации тромбоцитов. Для пациентов с болезнью Виллебранда характерно сочетание сниженного уровня и активности VWF в сыворотке крови, удлинения времени кровотечения и АЧТВ, нарушения адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов.

Болезнь Виллебранда требует проведения дифференциальной диагностики с гемофилией, наследственными тромбоцитопатиями. Кроме консультации гематолога и генетика, дополнительно проводятся осмотры отоларинголога , стоматолога , гинеколога, гастроэнтеролога.

Регулярного лечения болезни Виллебранда с малосимптомным и умеренно выраженным гемосиндромом не проводится, но у пациентов остается повышенный риск кровотечений. Лечение назначается в случае их возникновения во время родов, при травмах, меноррагиях, гемартрозе, профилактически - до хирургического и стоматологического вмешательства. Цель подобной терапии - обеспечить минимально необходимый уровень дефицитных факторов свертывания крови.

В качестве заместительной терапии показана трансфузия антигемофильной плазмы и криопреципитата (с высоким содержанием VWF) в дозах меньших, чем при гемофилии. При болезни Виллебранда I типа для прекращения кровотечения эффективно назначение десмопрессина. При легких и среднетяжелых формах геморрагий может применяться аминокапроновая кислота, транексамовая кислота. Для остановки кровотечения из раны используется гемостатическая губка, фибриновый клей. При повторяющихся маточных кровотечениях применяются КОК, в отсутствие положительного результата выполняется гистерэктомия - хирургическое удаление матки .

Прогноз и профилактика болезни Виллебранда

В случае адекватного гемостатического лечения болезнь Виллебранда обычно протекает относительно благоприятно. Тяжелое течение болезни Виллебранда может привести к выраженной постгеморрагической анемии , фатальным кровотечениям после родов , серьезных травм и операций, иногда - субарахноидальным кровоизлияниям и геморрагическому инсульту . В целях профилактики болезни Виллебранда необходимо исключить браки между больными (в т. ч., родственниками), при наличии диагноза - исключить прием НПВС, антиагрегантных препаратов, избегать травм, точно выполнять рекомендации врача.

Фактор Виллебранда (vWF)

Фактор Виллебранда (vWF) – гликопротеин в крови, который обеспечивает прикрепление тромбоцитов к месту повреждения сосуда. Является одной из единиц и стабилизатором фактора VIII – антигемофильного глобулина A. Определение фактора Виллебранда проводится после получения данных общего анализа крови и коагулограммы. Анализ имеет самостоятельное значение при дифференциальной диагностике между болезнью Виллебранда и гемофилией A (врожденной). Забор крови выполняется из вены, исследование производится методом иммуноэлектрофореза и ИФА. В норме у взрослых людей полученные значения находятся в диапазоне от 50 до 150%. Готовность результатов анализа составляет 1 день.

Фактор Виллебранда – плазменный гликопротеин, представляющий собой одну из трех субъединиц антигемофильного глобулина A (фактора VIII коагуляции). Он синтезируется клетками, выстилающими внутреннюю поверхность сосудов (эндотелием), тромбоцитами, находящимися в красном костном мозге (мегакариоцитами), альфа-гранулами тромбоцитов и субэндотелиальной соединительной тканью. Мономерные молекулы фактора Виллебранда образуют димеры, а затем олигомеры – крупные комплексы с высокой молекулярной массой. В первичной молекуле определяются специфические участки, отвечающие за те или иные функции: прикрепление к мембране тромбоцита и к гепарину, прикрепление к коллагену сосудистых стенок, активацию тромбоцитов, ускорение образования димерных молекул гликопротеина. Также мономер имеет домен, который соединяется с фактором VIII.

Таким образом, функции фактора Виллебранда – агрегация тромбоцитов и их прикрепление к участку повреждения сосуда, стабилизация антигемофильного глобулина и его перенаправление к месту кровотечения и образования сгустка. Уровень фактора Виллебранда в плазме частично определяется группой крови, так как на его поверхности расположены агглютиногены: у пациентов с первой группой крови определяются минимальные показатели, у пациентов с четвертой группой крови – максимальные. При проведении анализа оценивается количество гликопротеина и его активность.

Определение фактора Виллебранда производится в цитратной плазме. Исследование выполняется иммунологическим ферментативным методом или при помощи иммуноэлектрофореза. Основной клинической областью, где применяются результаты анализа, является гематология: полученные данные необходимы для дифференциальной диагностики болезни Виллебранда от других заболеваний с недостаточной свертываемостью крови.

Показания и противопоказания

Анализ крови на определение фактора Виллебранда назначается при наличии частых и/или длительных кровотечений, особенно если они возникают у детей. Также основанием для проведения теста могут послужить отклонения в результатах базовой коагулограммы (АЧТВ, МНО, протромбиновый индекс, тромбиновое время), а также снижение уровня фактора VIII. В рамках скрининга определение фактора Виллебранда выполняется при наличии одноименной болезни у кровного родственника. Данная патология может быть врожденной. В этом случае проявления чаще всего легкие, в лечении нуждается около 10% пациентов. Приобретенная форма болезни Виллебранда развивается при синдроме Гейде, атеросклеротических нарушениях, легочной гипертензии, болезнях сердца, остром лейкозе, лимфоме, множественной миеломе, аутоиммунных заболеваниях, васкулитах, гипотиреозе, опухоли Вильмса, а также на фоне приема вальпроевой кислоты, ципрофлоксацина, гекодеза.

Так как фактор Виллебранда является белком острой фазы воспаления, анализ на определение его уровня в крови не показан при острых и обостренных воспалительных заболеваниях, злокачественных опухолях. В этих случаях результат будет повышенным и неинформативным. Также большое количество фактора Виллебранда выделяется при множественном повреждении сосудов, сопровождающем, например, сахарный диабет. Если у пациента имеются выраженные нарушения свертываемости крови, гипотония или анемия, вопрос о необходимости и возможности проведения процедуры забора крови решается с врачом индивидуально. Пациентам в состоянии психомоторного возбуждения взятие крови не производится. К достоинствам теста относится его высокая специфичность, к недостаткам – сложность интерпретации результатов. Так как множество факторов влияет на конечный результат анализа, рекомендуется проводить повторное исследование через 1-3 месяца.

Подготовка к анализу и забор материала

При определении уровня фактора Виллебранда исследованию подвергается плазма крови. Ее забор производится из вены методом пункции. В стандартном режиме процедура выполняется с 8 до 11 часов утра. До исследования в течение 4-6 часов необходимо воздержаться от приема пищи, за полчаса ограничить физическую активность, эмоциональное напряжение, полностью отказаться от курения. Женщинам нужно сдавать кровь с 5 по 7 день менструального цикла, это помогает получить более достоверные результаты. Не менее чем за неделю необходимо по возможности прекратить прием лекарственных средств либо предупредить о лечении врача, выдающего направление на исследование.

Кровь собирают в пробирку с цитратом натрия, который является антикоагулянтом и предотвращает образование сгустков во время ее хранения и транспортировки в лабораторию. Непосредственно перед исследованием материал центрифугируют для получения плазмы. Иммунологический способ определения фактора Виллебранда может быть реализован при помощи ракетного электрофореза или набора реагентов для иммуноферментативного анализа. Второй вариант применяется чаще. Его суть заключается в том, что сначала исследуемый гликопротеин закрепляется на антителах, затем раствор промывается, в него вводят поликлональные антитела, а на следующем этапе – индикатор хромоген. После расщепления ферментом раствор становится окрашенным, по выраженности окраски определяется содержание фактора Виллебранда в образце. Результаты анализа выдаются пациенту на следующий день после забора крови.

Нормальные значения

Референсные значения результатов теста на фактор Виллебранда не имеют общепринятых диапазонов, так как множество условий влияет на конечный показатель: чувствительность и состав набора реагентов, модель анализатора, группа крови, день менструального цикла у женщин. Поэтому определять норму стоит по бланку результатов, выданному лабораторией. В нем необходимо найти графу «референсные значения». Кодировкой «vWF:Ag» отмечается антиген фактора Виллебранда, то есть количество протеина, а кодировкой «FVIIIR:Rco» – его функция, активность. В среднем значения нормы для обоих показателей находятся в диапазоне от 0,5 до 1,5.

Однако для правильной интерпретации результата недостаточно простого сравнения полученных данных с референсными, требуется консультация гематолога, который учтет показатели других лабораторных тестов и клинические проявления болезни. Иногда умеренное повышение фактора Виллебранда выявляется у здоровых людей, а нормальный уровень – при легком варианте болезни Виллебранда. Физиологическое увеличение количества и активности этого протеина происходит при интенсивной физической нагрузке, в состоянии стресса, в период беременности и родов, при приеме гормональных контрацептивов, в определенные фазы менструального цикла.

Повышение уровня

Фактор Виллебранда является белком острой фазы воспаления, поэтому причиной повышения его уровня в крови могут быть воспалительные, в том числе аутоиммунные и инфекционные заболевания, протекающие в острой или обостренной форме. Увеличение количества и активности этого гликопротеина в крови происходит при системном воздействии на эндотелий при васкулитах, гипертонической болезни, сахарном диабете, развитии злокачественных опухолей. В настоящее время установлено, что причиной повышения уровня фактора Виллебранда в крови также могут быть сердечно-сосудистые осложнения, склонность к ишемической болезни сердца. Временное отклонение показателей теста от нормы возможно при беременности, приеме гормональных препаратов, использовании препаратов адреналина и вазопрессина.

Снижение уровня

Причиной снижения фактора Виллебранда в крови нередко является врожденная или приобретенная болезнь Виллебранда, синдром Бернара-Сулье, гемолитико-уремический синдром, который сопровождается аномальным увеличением молекул гликопротеина. Эти заболевания характеризуются нарушением адгезии и агрегации тромбоцитов, длительными и частыми кровотечениями. При дифференциальной диагностике болезни Виллебранда и врожденной гемофилии A сравниваются показатели VIII-фВ и VIII-к (при снижении первого относительно второго диагноз болезни Виллебранда подтверждается).

Лечение отклонений от нормы

Анализ крови на определение количества и активности фактора Виллебранда является высокоспецифичным тестом, позволяющим оценить способность тромбоцитов к агрегации и агдезии при формировании сгустка. Результаты применяются в гематологии для диагностики, в том числе дифференциальной, болезни Виллебранда. За грамотной интерпретацией результатов и назначением лечения необходимо обратиться к гематологу. Физиологические отклонения от нормы не нуждаются в специальной коррекции, но для получения информативных данных необходимо соблюдать рекомендации по подготовке к анализу: исключить физическую нагрузку и стресс, курение, прием лекарств, сдавать кровь с 5 по 7 день менструального цикла.

Плазмы крови, играет важную роль в гемостазе . Фактор фон Виллебранда связывает субэндотелиальный коллагеновый матрикс и тромбоцитарный рецептор GPIb-IX-V и, таким образом, обеспечивает прикрепленине тромбоцитов к участку повреждённого сосуда. Кроме этого, фактор фон Виллебранда является носителем фактора свёртывания крови VIII , стабилизирует его структуру и доставляет к месту повреждения.

История

Фактор назван по имени финского врача Эрика фон Виллебранда (1870–1949), который в 1924 году описал наследственное заболевание крови (Болезнь фон Виллебранда).

См. также

Примечания

Ссылки

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Фактор фон Виллебранда" в других словарях:

фактор фон Виллебранда - Гликопротеин плазмы крови, образующий крупные олигомерные комплексы с мол. массой 0,5 1,0 млн. Да. Обеспечивает адгезию тромбоцитов на волокнах коллагена поврежденных кровеносных сосудов через специфический гликопротеиновый рецепторы GPIb и… … Справочник технического переводчика

Von Willebrand factor фактор фон Виллебранда. Гликопротеин плазмы крови, образующий крупные олигомерные комплексы с мол. массой 0,5 1,0 млн. Да. Обеспечивает адгезию тромбоцитов на волокнах коллагена поврежденных кровеносных сосудов через… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

МКБ 10 D68.068.0 МКБ 9 286.4286.4 OMIM … Википедия

БОЛЕЗНЬ ФОН ВИМЕБРАНДА - мед. Болезнь фон Вимебранда (*193400, 12pter pl2, дефекты генов VWF, F8VWF, ЗД; 277480, р, типы ПС, III; 177820, дефект рецептора ффВ, см. также Синдром Бернара Сульё) врождённое отсутствие мультимерных форм фактора VIII фон Впмебранда… … Справочник по болезням

Тельца Вейбеля Паладе особые везикулы в клетках сосудистого эндотелия, которые содержат фактор фон Виллебранда и P селектин и секретируют их в случае активации эндотелия при повреждении ткани. Могут быть сферической, овальной или продолговатой… … Википедия

Паладе особые везикулы в клетках сосудистого эндотелия, которые содержат фактор фон Виллебранда и P селектин и секретируют их в случае активации эндотелия при повреждении ткани. Могут быть сферической, овальной или продолговатой формы. Содержание … Википедия

Схема взаимодействия факторов свёртывания при активации гемокоагуляции Факторы свёртывания крови группа веществ, содержащихся в плазме крови и тромбоцитах и обеспечива … Википедия

Особые внутриклеточные гранулы, в которых тромбоциты хранят несколько факторов роста (инсулиноподобный фактор роста 1, тромбоцитарный фактор роста, TGFβ), тромбоцитарный фактор 4 (гепарин связывающий хемокин) и другие белки системы… … Википедия

Von Willebrand factor. См. фактор фон Виллебранда. (

Фактор Виллебранда представляет собой гликопротеин, участвующий как в сосудисто-тромбоцитарном (первичном), так и в коагуляционном (вторичном) гемостазе .

Биосинтез фактора Виллебранда

Фактор Виллебранда продуцируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Около 15% циркулирующего в крови фактора Виллебранда содержится в тромбоцитах, куда он пассивно попадает на этапе отшнуровывания тромбоцитов от мегакариоцитов. В тромбоцитах фактор Виллебранда хранится в альфа-гранулах. Тромбоцитарный фактор Виллебранда не обменивается с плазменным фактором in vitro и in vivo и не оказывает существенного влияния на концентрацию фактора Виллебранда в плазме крови, поскольку фактор Виллебранда, экскретированный тромбоцитами в ходе активации, преимущественно сохраняется на поверхности мембраны самих тромбоцитов.

Большинство исследователей сходится во мнении, что основная часть находящегося в крови фактора Виллебранда имеет эндотелиальное происхождение. Фактор Виллебранда секретируется эндотелиальными клетками как в кровоток (поддерживая концентрацию в плазме), так и в сторону субэндотелия, где он включается в состав экстрацеллюлярного матрикса. Поскольку эндотелиальные клетки синтезируют фактор Виллебранда с избытком, большая его часть хранится внутри самих эндотелиальных клеток - в специальных органеллах, называемых тельцами Вейбла-Палада. Это так называемый пул хранения, откуда фактор Виллебранда секретируется после стимуляции эндотелиальных клеток.

Фактор Виллебранда имеет два пути секреции: непосредственная секреция после синтеза и полимеризации, которая создает определенный уровень фактора Виллебранда в крови, и регуляторная секреция из пулов хранения в ответ на различную стимуляцию.

Фоновая активность фактора Виллебранда в крови у каждого человека может меняться в значительных пределах.

Регуляторная секреция фактора Виллебранда из тромбоцитарных гранул возникает при активации тромбоцитов под воздействием различных физиологических и нефизиологических индукторов (АДФ, адреналин, коллаген, вазопрессин, тромбин, серотонин, простагландин E1, тромбоксан A2 и др.), и в том числе плазменного фактора Виллебранда. Тромбоцитарный фактор Виллебранда имеет тенденцию оставаться связанным с поверхностью тромбоцитов после освобождения его из а-гранул.

В наибольшем количестве и с большей скоростью фактор Виллебранда секретируется из клеток эндотелия, чем из тромбоцитов. При этом различают два типа секреции фактора: поддерживающую и быструю. Быстрая секреция осуществляется освобождением фактора из телец Вейбла-Палада. Триггерами такой секреции являются факторы гемостаза (тромбин, фибрин, плазмин , АДФ) и воспаления (гистамин, компоненты комплемента: C5a и C5b-9, лейкотриены, супероксид-анионы, эндотоксин, интерлейкин-1 и ФНО). Кроме того, быстрое, кратковременное увеличение фактора Виллебранда вызывается введением адреналина, вазопрессина, десмопрессина, физической нагрузкой, гипогликемией и венозной окклюзией.

Медленное и длительно наблюдаемое увеличение имеет место при острых коронарных синдромах, циррозе печени, в послеоперационном периоде, онкологических заболеваниях, беременности, диабете, гемолитической анемии.

Структура фактора Виллебранда

Синтез фактора Виллебранда комплексный и многоступенчатый. Знания о его синтезе основаны главным образом на исследованиях фактора Виллебранда в культуре эндотелиальных клеток. Установлено, что ген, контролирующий синтез фактора Виллебранда, расположен на коротком плече 12-й хромосомы. Соответствующая информационная РНК состоит из 85 - 90 тысяч нуклеотидов и кодирует полипептидную цепь из 2813 аминокислотных остатков, которая представляет собой белок-предшественник фактора Виллебранда, пре-про-ФВ, подвергающийся в эндоплазматическом ретикулуме первоначальной гликолизации и димеризации. Затем отщепляется сигнальный пептид из 22 аминокислотных остатков, с образованием про-ФВ. Последующая гликолизация, сульфатация и мультимеризация фактора Виллебранда происходят в аппарате Гольджи. Прополипептид, состоящий из 741 аминокислотного остатка, также известный как антиген II ФВ (ФВ:AгII), отщепляется от полипептидной цепи, способствуя мультимеризации с образованием зрелой молекулы, которая содержит 2050 аминокислотных остатка. Обе формы (ФВ и отщепленный прополипептид - ФВ:АгII) хранятся в секреторных гранулах. После стимуляции и эндотелиальные клетки, и тромбоциты выделяют ФВ и ФВ:АгII. Функция ФВ:АгII неизвестна.

Особая роль фактора Виллебранда в гемостазе определяется его структурой, представляющей собой серию различных по размеру (от 500 тыс. до 20 млн Да) мультимеров, состоящих из многократно повторяющихся субъединиц (размером около 225 кДа), в которых имеются домены связывания с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов, коллагеном, гепарином, VIII фактором свертывания крови. Так, домен для связывания с фактором VIII расположен на N-конце зрелого фактора Виллебранда в области аминокислотного остатка 272; места связывания с гликопротеином Ib, гепарином и коллагеном - на аминокислотах 449 - 728; и дополнительный домен связывания с коллагеном - на аминокислотах 911 - 1114. Домен связывания с гликопротеином IIb/IIIa в факторе Виллебранда локализован на аминокислотном участке 1744 - 1747.

Существует фактор Виллебранда с разным молекулярным весом: разделяют легкие, средние, тяжелые и сверхтяжелые мультимеры. Самым большим тромбогенным потенциалом обладают молекулы фактора Виллебранда с наибольшей молекулярной массой. При исследовании фактора Виллебранда, содержащегося в пулах хранения, было выявлено, что его молекулярная масса, а следовательно и тромбогенный потенциал существенно выше, чем у фактора Виллебранда, содержащегося в плазме, и наиболее высоки в а-гранулах тромбоцитов (так называемый сверхвысокомолекулярный фактор Виллебранда).

Литература:

Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний - Учебное пособие под ред. Петрищева Н. Н., Папаян Л. П. - Санкт-Петербург, 1999 г.
Шушляпин О. И., Кононенко Л. Г., Маник И. М. - Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы к терапии
Цимбалова Т. Е., Баринов В. Г., Кудряшова О. Ю., Затейщиков Д. А. - Система гемостаза и артериальная гипертония
Лутай М. И., Голикова И. П., Деяк С. И., Слободской В. А., Немчина Е. А. - Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных с разной степенью выраженности атеросклероза венечных артерий
Панченко Е. П. - Механизмы развития острого коронарного синдрома - РМЖ том 8, № 8 год 2000
Черний В. И., Нестеренко А. Н. - Нарушения иммунитета при критических состояниях. Особенности диагностики. - журнал «Внутренняя медицина», № 3, 2007 г.
Долгов В.В., Свирин П. В. - Лабораторная диагностика нарушений гемостаза - Тверь, «Триада», 2005 г.

Среди заболеваний крови, которые передаются по наследству и могут поражать нескольких членов одной семьи, довольно распространена болезнь Виллебранда. Ее порой сложно отличить от гемофилии, ведь данная патология протекает со схожей симптоматикой. Тем не менее, изменения в организме при болезни Виллебранда несколько иные. Обо всех основных характеристиках патологии подробно описано в статье.

Особенности заболевания

Болезнь Виллебранда (болезнь фон Виллебранда или ангиогемофилия) — заболевание, возникающее у детей и взрослых, являющееся врожденным и характеризующееся развитием спонтанных периодических кровотечений, которые могут исходить из разных анатомических зон организма. Патология представляет собой разновидность геморрагического диатеза, которая обусловлена дефицитом или снижением активности фактора Виллебранда — компонента 8-го фактора свертывания крови.

Болезнь Виллебранда считается часто встречающейся среди подобных патологий, занимая третье место после тромбоцитопатий и гемофилии. Диагностируется, по одним данным у 2 человек из 10 тыс. населения, по другим данным (в отдельных странах) — у 1 человека из 1000 населения. Болезнь Виллебранда одинаково часто регистрируется у мужчин и женщин, но у представительниц слабого пола протекает более тяжело. Патология очень часто сочетается с гипермобильностью суставов, слабостью связок, высокой растяжимостью кожи, синдромом Элерса-Данлоса, соединительнотканной дисплазией.

Заболевание было впервые описано в 1926 году врачом Виллебрандом, изучавшим целую семью со схожей симптоматикой геморрагического диатеза, который сильно напоминал и нарушения функции тромбоцитов, и гемофилию, но все-таки имел некоторые отличия. Врачи и ученые последующих лет отмечали, что при новой патологии имеет место доминантное наследование при разной проявляемости патологического гена. Напротив, при гемофилии наблюдается четкое наследование и присутствие одинаковой выраженности дефицита свертывающего фактора у всех членов семьи разных поколений.

Причины болезни Виллебранда

Симптомы заболевания, то есть — повторяющиеся кровотечения — обусловлены сниженной активностью фактора Виллебранда, или его дефицитом. Этот фактор участвует в коллагеновой адгезии тромбоцитов, защищая прочие компоненты системы гемостаза от ферментативного разложения. В норме его концентрация в крови — 10 мг/л, но он может быть повышен при беременности, воспалениях и инфекциях, стрессах, занятиях спортом, приеме гормонов, а также может физиологически снижаться у людей с первой группой крови.

При болезни Виллебранда падает содержание 8-го фактора в плазме, а также снижается концентрация серотонина, развивается высокая проницаемость сосудов и их патологическое растяжение. Таким образом, в основе патогенеза — нарушение синтеза фактора Виллебранда как компонента 8-го фактора свертывания крови, поэтому болезнь причисляется к плазменным дефектам гемостаза. Также патологию относят к первичным сосудистым болезням, так как фактор Виллебранда образуется только в одном месте — в эндотелии кровеносных сосудов.

Дефект гена фактора Виллебранда, который локализован в 12-й хромосоме, а также вид его передачи обуславливает тип течения патологии. Болезнь передается по аутосомно-доминантному принципу наследования, но при некоторых ее разновидностях наблюдается наследование по аутосомно-рецессивному типу. При наличии у одного родителя 1-го или 2-го типа генов у ребенка возникнет патология соответствующего вида. Если же оба родителя страдают данной проблемой, то с очень высокой вероятностью родится ребенок с 3-м типом болезни Виллебранда.

Отмечаются случаи, когда в результате влияния различных факторов у человека развивается синдром приобретенной болезни Виллебранда. Такая форма заболевания обусловлена образованием антител к фактору Виллебранда, служащему антигеном. Подобное развитие событий может наблюдаться на фоне следующих патологий и состояний:

множественные гемотрансфузии;
системная красная волчанка;
ревматоидный артрит;
опухоль Вильмса;
нефробластома;
макроглобулинемия и т.д.

Классификация патологии

Выделяют три типа данной болезни:

Тип первый, классический. Его причина — частичный количественный дефицит 8-го фактора с сохранением его мультимерной структуры. Среди всех зарегистрированных случаев патологии первый тип составляет 75-80%, он наследуется аутосомно-доминантным путем.
Тип второй, вариантный. Исходит из качественных изменений 8-го фактора, которые обусловлены нарушением формирования мультимеров. Наследование аутосомно-доминантное, встречается в 5-15% случаев. Этот тип делится на 4 подтипа:
- Подтип 2 А. Зависит от нарушения реализации двух механизмов — синтеза высокомолекулярных мультимеров, а также роста разложения фактора Виллебранда под действием ферментов (протеолиза).
- Подтип 2В. Заключается в повышении сродства 8-го фактора к рецептору мембран тромбоцитов гликопротеину 1В.
- Подтип 2М. В этом случае нарушена связь фактора Виллебранда с рецептором мембран тромбоцитов гликопротеином 1В.
- Подтип 2N. Фактор Виллебранда по количеству в норме, но есть его сниженная прокоагулянтная активность. В этом подтипе наследование рецессивное.
Тип третий. Считается самым тяжелым, так как подразумевает полный дефицит фактора Виллебранда в плазме, эндотелии сосудов и тромбоцитах, то есть — его отсутствие. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, частота — менее 5%.

Симптомы проявления

Основной симптом, который может проявиться у человека в разное время жизни — геморрагический, включающий различные кровотечения и кровоизлияния. Обычно заболевание стартует с ранних лет жизни и протекает легко: при наиболее распространенном классическом типе патологии геморрагический синдром слабо выражен, так как дефицит фактора Виллебранда обычно не выше 50%. Но при 2-3 типах проявления намного сильнее и тяжелее.

В легких случаях могут появляться только редкие носовые кровотечения, либо незначительные кровоизлияния под кожу, то есть склонность к появлению синяков. Есть и другие варианты развития болезни Виллебранда:

упорные серьезные кровотечения одной и той же локализации;
длительные и обильные кровотечения из разных анатомических зон организма;
частое появление гематом и крупных кровоизлияний во внутренние органы, мягкие ткани, в суставы.

Чаще всего, кроме носовых кровотечений, отмечаются маточные и желудочно-кишечные. Очень опасно, если у больного в организме имеются аномальные сосудистые образования, например, артериовенозные соустья, из которых кровотечения могут быть обильными и угрожающими жизни. Болезнь Виллебранда часто сочетается с различными ангиодисплазиями и прочими нарушениями со стороны соединительной ткани. Поэтому у больных могут присутствовать врожденные клапанные пороки сердца, слабость связок, привычный вывих суставов, гиперэластоз кожи и т.д.

Проведение диагностики

Патологию следует подозревать у тех больных, которые имеют склонность к геморрагиям на коже и кровотечениям, особенно, имеющим семейный анамнез. Существует ряд анализов, которые применяются в диагностике болезни Виллебранда. Так, скрининг системы гемостаза выявляет возрастание времени кровотечения, нормальное число тромбоцитов, несколько увеличенное частичное тромбопластиновое время.

Особенно тщательного исследования требуют легкие случаи патологии, при которых фактор Виллебранда может быть совсем мало снижен, что способно стать причиной для получения ложноотрицательных результатов. Если в явных случаях бывает достаточным единичного выявления специфических показателей, то при наличии сомнений их выполняют несколько раз. Речь идет об анализе на уровень плазменного общего антигена этого фактора.

Дополнительные показатели, которые будут нужны для постановки диагноза — активность ристоцентинового кофактора, функция фактора Виллебранда, плазменный уровень 8-го фактора. Все эти показатели будут равномерно понижены, в среднем, на 15-60% от нормального уровня. От степени снижения показателей напрямую зависит тяжесть течения заболевания. Что касается третьего типа заболевания, то при нем у больного может вовсе не определяться фактор Виллебранда, а также часто диагностируются разные комбинированные аномалии крови.

Основными критериями для постановки диагноза являются:

удлинение времени кровотечения;
падение уровня 8-го фактора;
семейный анамнез патологии.

Дифференцирование заболевания следует проводить тщательно. Если у больного имеются рецидивирующие кровотечения, локально ограниченные, то следует, прежде всего, проверить его на предмет сосудистых аномалий, которые не имеют отношения к болезни Виллебранда. В этой целью делают осмотр или инструментальные обследования глотки, носа, околоносовых пазух, кишечника, желудка. Кроме того, дифференцировать заболевание нужно с тромбоцитопенической пурпурой (отличие — нормальное число тромбоцитов и семейный анамнез), с тромбастенией Гланцманна (отличие — нормальная ретракция сгустка крови, снижение фактора Виллебранда). От гемофилии данное заболевание отличается типом наследования и нормальным временем свертывания.

Основные методы лечения

Лечение в легких случаях патологии чаще всего вовсе не применяется. Только при необходимости в проведении какого-либо инвазивного обследования или операции пациенту проводят профилактические курсы терапии. В остальных ситуациях больным рекомендуется ряд препаратов, подбор которых осуществляется только врачом исходя из выраженности кровотечений. Препаратами выбора могут быть такие:

Препараты транексамовой кислоты (Трансанча, Транексам). Применяются при носовых кровотечениях, меноррагиях.
Препараты аминокапроновой кислоты как альтернатива указанным выше при их непереносимости.
Местные гемостатические средства (Тахокомб, Тисукол, гемостатическая губка, фибриновый клей) — при травме или необходимости в мини-операции.
Препараты ЗГТ или контрацептивы — у женщин при обильных менструациях. При их неэффективности и частых рецидивах кровотечений приходится делать экстирпацию матки.
Препараты — синтетические аналоги вазопрессина, которые усиливают выработку фактора Виллебранда (Десмопрессин). Применяются только при 1-м типе болезни и только после пробного введения минимальной дозы и последующего измерения ответа по фактору Виллебранда.

Применение вазопрессина будет являться хорошим методом для недопущения кровотечений при небольших вмешательствах, например, при удалении зуба. Одна доза препарата действует примерно 8-10 часов. Если человеку необходимо выполнение серьезной хирургической операции, проводится замещение фактора Виллебранда путем инфузии концентрата этого фактора средней степени очистки. Ранее применявшиеся концентраты высокой степени очистки, а также криопреципитат оказались бесполезными из-за низкого присутствия нужных компонентов.

Особенности лечения у детей

Всем детям, которые родились от матерей с болезнью Виллебранда, должна быть своевременно проведена тщательная диагностика на предмет передачи заболевания по наследству. Лечение патологии в детском возрасте проводится аналогично, как это делают у взрослых пациентов. Применяются два основных способа — введение или прием лекарства Десмопрессин, который будет высокоэффективен при легкой форме болезни. Нельзя использовать этот препарат дольше 2 суток подряд во избежание привыкания. При тяжелых травмах и операциях поможет только второй способ — введение плазмы с высоким содержанием фактора Виллебранда. В экстренных случаях может давать хороший результат переливание антигемофильной плазмы.

Лечение при беременности

Среди беременных болезнь Виллебранда регистрируется с частотой 1 случай на 10-20 тыс.родов. Во время гестации обычное течение патологии может сильно меняться. К середине беременности активность фактора Виллебранда сильно возрастает за счет того, что организм матери получает его от плода. Таким образом, всегда отмечается ремиссия, приходит в норму время кровотечения. Тем не менее, у подавляющего большинства женщин адаптация гемостаза к беременности не полноценная, это в особенности касается первого триместра, когда велик риск выкидыша, а также срока 6-10 дней до родов и 6-13 суток после родов. В последние два указанных периода активность фактора Виллебранда резко падает, поэтому риск тяжелых кровотечений сильно возрастает.

Особенно высока опасность кровотечений из раневой поверхности после родов при отсутствии значительного улучшения состояния во время беременности. В таких случаях проводят специальную подготовку перед родами. Женщины, у которых возникает поздний токсикоз, с момента его развития и до родов находятся в стационаре. У них особенно высокий риск отслойки плаценты с массивной кровопотерей. В среднем, только у небольшой части беременных возможны естественные роды без осложнений. Поэтому всем больных перед родоразрешением вводят заместительную терапию гемопрепаратами с фактором Виллебранда, а также проводят лечение кортикостероидами.

Обычно введение гемопрепарата по 3-5 доз за несколько дней перед родами, во время родов и после них дает хороший эффект. Родоразрешение нередко делают путем кесарева сечения, но предпочтительнее естественные роды. Нахождение в стационаре для женщины чаще всего следует планировать на срок 2-3 недели после родов. Строго противопоказаны в этот период антикоагулянты, антиагреганты, НПВП, анальгетики и некоторые другие препараты.

Чего нельзя делать

Необходимо предотвращать одновременное проведение лечения противозачаточными средствами, препаратами аминокапроновой кислоты и введение криопреципитата во избежание тяжелого внутрисосудистого свертывания крови и развития множественных тромбозов. Также нельзя пить лекарства, которые снижают функцию тромбоцитов, гепатотоксичные препараты, при избавлении от носовых кровотечений не желательны тугие тампонады носа и прижигания слизистой оболочки. Введение препаратов витамина К при данной патологии является бесполезным. Больным следует сделать все, чтобы избежать травм, ударов по носу, порезов. Осложнением удара по голове при болезни Виллебранда может стать геморрагический инсульт и субарахноидальное кровоизлияние .

Профилактические меры

Единственным методом недопущения патологии является брак без потомства у людей, уже имеющих такой диагноз. Чтобы избежать тяжелых последствий, всем людям с болезнью Виллебранда нужно исключать травмы и прием лекарств, разжижающих кровь. При своевременной диагностике и правильной терапии прогноз благоприятный.