К генным болезням относятся. Наследственные болезни обмена металлов

Тема 8. Наследственные генные болезни

1. Причины генных болезней (на примере эзимопатий)

2. Генные болезни аутосомно-доминантного типа наследования.

3. Генные болезни аутосомно-рецессивного типа наследования.

4. Генные болезни сцепленные с полом.

1. Причины генных болезней (на примере энзимопатий)

Наследственные генные болезни обусловлены генными мутациями, изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной последовательности структурного гена часто приводят к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот в транслируемом белке.

Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена приводит

к количественному или качественному изменению белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок– фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.

В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами обмена веществ или наследственными энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет

к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (рис. 1).

Выпадение одного единственного метаболического звена приводит к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к множественным патологическим изменениям в организме.

1. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде превращения одного вещества (Б) в другое (В)

Степень снижения активности фермента может быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть вызваны аллельными мутациями или мутациями в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.

Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.

Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.

Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и различаются типом наследования (таблица)

Таблица 1 Генные болезни, соответствующие определенным типам наследования

2. Генные болезни аутосомно-доминантного типа наследования

Синдром Ваарденбурга

Синдром Ваарденбурга имеет следующие клинические признаки: телекант (латеральное смещение внутреннего угла глаза), гетерохромия радужки, седая прядь надо лбом и врожденная глухота.

Телекант в сочетании с широкой и приподнятой спинкой носа и сросшимися бровями создает весьма своеобразный облик пораженных – «греческий профиль». Очень характерны сросшиеся брови. Радужки либо различно окрашены (один глаз голубой, другой – карий), либо имеется сектор иного цвета в одной из радужек. У больных очень редко можно выявить весь набор типичных признаков: каждый симптом имеет свою степень экспрессивности. С наибольшим постоянством проявляется телекант – у 99% носителей гена, широкая спинка носа – 75%, сросшиеся брови – у 45%, гетерохромия радужки – у 25%, седая прядь или ранняя седина – у 17% наблюдавшихся носителей гена.

Кроме указанных признаков, у больных иногда есть участки гипер– и депигментации на коже, пигментные изменения глазного дна. Седая прядь бывает уже у новорожденного, но затем эти депигментированные волоски часто исчезают. Нос часто имеет не только приподнятую спинку, но и гипоплазию крыльев.

Патология конечностей включает такие аномалии, как гипоплазия кистей и мышц, ограничение подвижности локтевых, лучезапястных и межфаланговых суставов, слияние отдельных костей запястья и плюсны.

Снижение слуха при этом заболевании врожденное, воспринимающего типа, связанное с атрофией преддверно– улиткового органа (кортиев орган).

Глухота вызвана нарушениями спирального (кортиева) органа с атрофическими изменениями в спинальном узле и слуховом нерве.

Синдром Ваарденбурга встречается с частотой 1:4000. Среди детей с врожденной глухотой составляет 3%. Синдром определяется аутосомнодоминантным геном с неполной пенетрантностью и варьирующейся экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 2q37.

При лечении в некоторых случаях показана косметическая хирургия телеканта. Лечение глухоты неэффективно.

Синдром Марфана

Синдром Марфана обусловлен пороком развития соединительной ткани и характеризуется поражением, в первую очередь, опорно– двигательного аппарата. Больные, как правило, имеют высокий рост, характеризуются диспропорцией в росте туловища и конечностей, кисти и стопы у них длинные с тонкими «паукообразными пальцами», грудная клетка килевидной или воронкообразной формы. Для синдрома характерен кифоз, сколиоз, широкие межреберные промежутки, тонкие и длинные ребра, которые имеют отвесное направление; «птичье» выражение лица (узкий череп, подбородок срезан или выступает, близко посаженные глаза, ушные раковины тонкие и малоэластичные), перерастяженность сухожилий и суставов, слабость связок, мышечная гипотония, недоразвитие подкожной клетчатки.

Наблюдается патология глаз, а именно, миопия, голубые склеры, частичный или полный подвывих хрусталика, колобома радужной оболочки. Часты нарушения внутренних органов: сердечно– сосудистой системы (пороки сердца, крупных сосудов, расслаивающаяся аневризма аорты, аномалия расположения сосудов), уменьшение числа долей легких.

Умственное развитие при этом заболевании обычно не страдает.

Синдром Марфана встречается в общей популяции с частотой 1: 10000. Синдром определяется доминантным геном с различной экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 15q21 . Нормальный рецессивный аллель этого гена кодирует белок фибриллин, участвующий в формировании волокон коллагена из проколлагена. Мутации гена приводят к недоразвитию (или к разрушению) значительной части волокон коллагена, являющегося важнейшим компонентом соединительной ткани.

Рентгенологически определяются остеопороз метафизарных отделов костной ткани, истончение кортикального слоя, шпорообразные пяточные кости. В сыворотке крови повышен уровень кислых мукосахаридов, снижено содержание серомукоида. В моче повышено содержание мукополисахаридов (хондроитинсульфат, кератосульфат), гидроксипропилина.

Дифференциальный диагноз с синдромом Стиклера, гигантизмом, акромегалией. Лечение симптоматическое.

Синдром Реклингхаузена

Синдром Реклингхаузена (нейрофиброматоз Реклингхаузена) одно из самых частых моногенных наследственных заболеваний: его популяционная

частота составляет 1:3000 новорожденных. В контингенте умственно отсталых детей нейрофиброматоз встречается на порядок чаще; среди учащихся вспомогательных школ– интернатов с частотой 1:260.

В зависимости от распространенности и локализации новообразований заболевание подразделяется на периферическую и центральную форму – соответственно, нейрофиброматоз-1 (NF1) нейрофиброматоз-2 (NF2).

Ген NF1 локализован на хромосоме 17q11 и состоит из 60 экзонов. Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста. У больных нейрофиброматозом-1 в гене NF1 выявлено свыше 200 мутаций.

Основным клиническим признаком заболевания в детском возрасте являются множественные «кофейные» пятна на коже, иногда они имеются уже при рождении, но чаще появляются несколько позднее, как правило в первом десятилетии жизни. Они постепенно увеличиваются в числе и размерах. Обычно их форма овальная, они расположены на различных частях тела, но чаще на груди, спине, животе. Размеры пятен различны – от точечных до нескольких сантиметров в диаметре. Патогномоничны для заболевания высыпания мелких кофейных пятен, похожих на веснушки, в подмышечной ямке.

На коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна, участки депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос. С возрастом на коже у больных появляются весьма характерные мягкие на ощупь светлые опухоли, имеющие форму папиллом или более плоские. Эти высыпания при надавливании как бы проваливаются в кожу – симптом «кнопки звонка». Их число сильно варьирует – от единичных до нескольких сотен. Данный признак отмечается обычно только у подростков и взрослых, реже у детей старшего возраста, у маленьких детей – не обнаружен.

Помимо кожных высыпаний, встречаются подкожные опухоли, так называемые плексиформные невромы. Они обычно округлые («бусинки»), диаметром 1–2 см, редко крупнее, подвижные, не прикреплены к коже, лежат по ходу нервных стволов. Иногда подкожных опухолей много, в других случаях удается обнаружить не более 1–2 узелков. Скорость роста опухолей очень различна. Обычно они не изменяются несколько лет, а потом вдруг могут начать быстро расти. Как правило, опухоли не нарушают функции периферических нервов, но при сильном сдавлении нервного ствола могут вызвать боль, парезы и параличи.

Расположенные по ходу черепных нервов невромы могут нарушать их функцию, что нередко сопровождается снижением слуха или зрения и другими симптомами – нейрофиброматоз-2 (NF2). Ген NF2 локализован на хромосоме22q12 . Продукт гена состоит из 587 аминокислот - белок (мерлин). Является ингибитором опухолевого роста.

Можно отметить некоторое сходство облика детей, страдающих нейрофиброматозом: голова, как правило, крупная, черты лица грубоватые, несколько акромегалоидные, кисти рук и стопы большие, широкие, шея короткая. Очень часто грудная клетка деформирована – куриная грудь,

вдавленная грудина. В более старшем возрасте у мальчиков отмечается некоторая евнухоидность: высокий таз, длинные ноги, задержка появления вторичных половых признаков. Нередко у детей имеются и врожденные пороки развития: вывих тазобедренного сустава, пороки сердца. При опухолях в полости черепа развивается самая различная симптоматика в зависимости от их локализации и темпов роста: деменция, эпилепсия, афазия и т.п.

Специфического лечения нет. В ряде случаев опухоли удаляют хирургическим путем. Патогенез заболевания связан с опухолевыми разрастаниями, поэтому стимулирующие препараты детям назначать не рекомендуется. Проводится лечение гидроцефалии.

3. Генные болезни аутосомно-рецессивного типа наследования

Фенилкетонурия (ФКУ)

Фенилкетонурия – наследственное заболевание обмена, характеризующееся поражением ЦНС и прогрессирующим, особенно в первые 2–3 года жизни, слабоумием. Фенотипически здоровые родители больного ребенка являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Частота заболевания в Европе в среднем составляет 1:10 000 новорожденных, распространенность носителей гена в популяции 1:50. ФКУ наблюдается примерно у 1% умственно отсталых лиц.

Заболевание обусловлено мутацией гена, контролирующего синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин (рис. 21).

Нарушение последнего процесса приводит к резкому повышению содержания фенилаланина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, при этом отмечают дефицит тирозина, что определяет недостаточный синтез катехоламинов, гормона щитовидной железы и меланина, при недостаточном количестве которого наблюдается слабая пигментация кожи и волос. При ФКУ нарушается также обмен триптофана и синтез серотонина, что губительно действует на нормальное функционирование нервной системы. Ген РАН локализован на хромосоме 12q22.

Дети с ФКУ рождаются с полноценным головным мозгом, так как биохимические процессы плода осуществляются за счет процессов в организме матери. Возникающие после рождения биохимические нарушения оказывают токсическое воздействие на нервную систему, в результате чего нарушаются процессы миелинизации, развитие и рост мозга.

адренали

гомогентизиновая р– гидроксифенил кислота

молочная кислота

фумаровые и малеиновые кислоты

Рис.21. Схема обмена фенилаланина и тирозина при фенилкетонурии

Нарастание интеллектуального дефекта сочетается с отставанием в физическом развитии, часто с признаками умеренной микроцефалии. Характерен внешний вид больных (блондины со светлой кожей и голубыми глазами) и отдельные диспластические признаки (высокое небо, эпикант, деформация ушных раковин).

При этом отмечают следующие неврологические нарушения: мышечную гипертонию, повышение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор

пальцев рук, атаксию, нарушения черепно– мозговой иннервации. В более редких случаях имеет место мышечная гипотония; судорожный синдром наблюдается у 20–50% больных.

Уровень интеллектуального развития колеблется от нормы до глубокой идиотии. Прогредиентность динамики слабоумия наиболее выражена в первые 2–3 года жизни. Больные отличаются инертностью, недостаточной целенаправленностью с характерными нарушениями внимания, памяти, недоразвитием гностических функций и пространственных представлений.

Отмечается также выраженное недоразвитие речи и нарушения звукопроизношения. Нарушения речи обычно сопоставимы с глубиной интеллектуального дефекта.

Гомоцистинурия

Гомоцистинурия обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионинсинтетазы, необходимого для синтеза цистатионина из гомоцистеина и серина (рис.22). Ген локализован на хромосоме 21q22.

Дефект генетически гетерогенен. Существуют две формы, различающиеся по отношению к витамину В6 : пиридоксинзависимая и пиридоксинрезистентная. Описаны случаи заболевания, вызванные дефицитом других ферментов. Частота заболевания среди новорожденных колеблется от 1:80 000 до 1:180 000. Среди умственно-отсталых частота гомоцистинурии достигает 0.3%. В контингенте умственно отсталых с дефектами зрения – 2.6%.

цистатионинсинтетаза

цистатионин

Рис.22. Обмен метионина при гомоцистинурии

Клиническая картина полиморфна, но вместе с тем наиболее типичным симптомокомплексом считается сочетание умственной отсталости с дефектами зрения (эктопия хрусталика, катаракта, миопия) и костной системы (удлинение трубчатых костей при укороченном туловище, деформация суставов, деформация стоп, крыловидные лопатки). Внешними, наиболее выраженными признаками являются мягкие светлые волосы, голубые радужки, диспропорциональность телосложения с укорочением туловища и удлинением конечностей в сочетании со многими стигмами дисэмбриогенеза (воронкообразная грудная клетка, остеопороз костей и др.). Поражение соединительной ткани, механизм которого еще не ясен, определяет сходство гомоцистинурии с болезнью Марфана. Существует предположение о патогенетической роли в патогенезе гомоцистинурии дефицита меди.

Нервно– психические нарушения при этом заболевании отмечаются в 75% случаев. Описаны легкие (пограничные) и глубокие формы умственной отсталости с инертностью нервных процессов, недостаточной критичностью, расстройством речи. В ряде случаев отмечены двигательные нарушения в виде параличей и парезов. Нарушения речи включают общее недоразвитие, косноязычие, дизартрию.

Биохимическая диагностика направлена на качественное определение цистина и гомоцистина в моче, а также количественное определение метионина и гомоцистина в плазме на аминокислотном анализаторе. С целью ПД определяется активность цистатионинсинтетазы в культуре амниотических клеток. Лечение заключается в диете, бедной метионином. При пиридоксинзависимой форме заболевания эффективна терапия большими дозами витамина В6 .

Галактоземия

Галактоземия обусловлена нарушением обмена галактозы. Ген, контролирующий синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза локализован на хромосоме9р13 . Генная мутация в гене приводит к дефициту фермента и к биохимическому блоку на этапе галактозо-1-фосфат. Биохимический катагенез болезни включает накопление галактозы и галактозо– 1– фосфата в разных тканях и в крови. Вторичным эффектом является нарушение использования глюкозы в печени, почках и головном мозге (рис.23).

В выраженных случаях клинические проявления отмечаются уже с первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и признаков интоксикации (гипотрофия, рвота, понос, отказ от кормления), желтухи с увеличением размеров печени, двусторонней врожденной катаракты. Иногда катаракта возникает несколько позже – на 4–7- й неделе жизни.

При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены нерезко, отмечаются либо умственная отсталость, либо катаракта в сочетании с непереносимостью молока. В более тяжелых случаях наблюдается сложный дефект – сочетание умственной отсталости с нарушением зрения (слепота). При рано начатом лечении диетой дети могут развиваться нормально.

Наследственные заболевания — болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

Этиология наследственных болезней

Этиологией, то есть причиной наследственных болезней являются мутации. Мутации бывают трех видов: геномные, генные, хромосомные

Причиной геномных мутаций является изменение числа хромосом в клетке. Они вызывают очень сильные изменения в фенотипе, всегда проявляются в первом поколении.

Различают три вида геномных мутаций:

1) Полиплоидия

2) Гетероплоидия

3) Гаплоидия

4) Полиплоидия

Полиплоидия - это увеличение числа хромосом в геноме клетки, кратное гаплоидному набору хромосом, например, 3n, 4n, 5n, 120n. Причиной таких мутаций является разрушение веретена-деления в мейозе гаметогенеза , приводящая к образованию полиплоидных гамет и слиянию их в разных сочетаниях. Есть два вида полиплоидии:

1) четная (4n, 6n, 8n)

2) нечетная (3n, 7n, 9n) - не образуют гамет, не размножаются, нет в природе.

Полисомия по половым хромосомам

Трисомия - Х (синдром Трепло Х) кариотип (47, ХХХ) - известны только у женщин, частота синдрома 1: 700 (0,1%). Нерезкие отклонения в физическом развитии, нарушение функций яичников, преждевременный климакс, снижение интеллекта (у части больных признаки могут не проявляться)

Тетрасомия (48, ХХХХ) - приводит к умственной недостаточности в разной степени.

Пентасомия (49, ХХХХХ) - всегда сопровождается тяжелыми поражениями организма и сознания.

Гетероплоидия - это изменение числа отдельных хромосом в геноме клетки, не кратное гаплоидному набору хромосом. Причина - разрушение отдельных нитей веретена-деления, образование гетероплоидных гамет и слияния их в разных сочетаниях. Трисомия-21 (болезнь Дауна) - причина патологии-трисомия по 21 хромосоме. Это самая распространенная из всех аномалий, частота рождения составляет 1:500 (до 40% детей с этой болезнью рождают матери старше 40 лет) - монголоидность, укороченные конечности, микроцефалия, аномалии лица, психическая отсталость, снижение иммунитета, 17% больных умирают в первый год жизни.

Гаплоидия - это уменьшение числа хромосом в геноме клетки в 2 раза. Осуществляется при партеногенезе (образование организма из яйцеклетки без оплодотворения ее сперматозоидом). Люди с такой мутацией бесплодны.

Частота мутаций

Самые частые мутации - это генные. Один ген мутирует раз в 40 тысяч лет, но генов миллионы, поэтому 5-10% генов - мутантны.

Генные болезни — это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Причины генных заболеваний

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

· синтез аномального белка;

· выработка избыточного количества генного продукта;

· отсутствие выработки первичного продукта;

· выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Причиной генных мутаций является изменение последовательности нуклеотидов в ДНК , например, добавки, нехватки или перестановки нуклеотидов. Чаще мутирует рецессивный ген, т.к.он неустойчив к неблагоприятным условиям. Такие мутации не проявляются в первом поколении, а накапливаются в генофонде, образуя резерв наследственной изменчивости.

Генные мутации подвергаются репарации, т.е. удалению мутации гена и восстановлению поврежденной ДНК. Такие мутации самые частые и изменяют фенотип незначительно.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней — 1 на 10000 — 40000 и далее — низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя . По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами

Ферментопатии — болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Наследственные ферментопатии. Генетически детерминированные нарушения обмена веществ вследствие Ф. лежат в основе многих наследственных болезней. При этом может полностью отсутствовать ген, контролирующий синтез белковой молекулы фермента (апофермента), либо апофермент синтезируется, но активность фермента отсутствует или резко снижена. В результате генных мутаций может изменяться последовательность аминокислот в структуре активного центра фермента или в регионе связывания апофермента с коферментом (чаще всего витамином или металлом).

Кроме того, могут синтезироваться нестабильные легко распадающиеся молекулы ферментов. Все эти изменения структуры белков-ферментов называют молекулярными болезнями, или молекулярной патологией. Известно более 150 наследственных Ф., для которых установлена сущность генной мутации, определены ошибки в синтезе белковой молекулы фермента, а соответствующие мутантные гены картированы на хромосомах (т.е. установлена их локализация на одной из 22 аутосом или Х-хромосоме). Примерно 75% генных мутаций, ведущих к развитию Ф., представляют собой замену оснований в молекуле ДНК, что приводит к изменению генетического кода и соответственно к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи фермента.

Выпадение каталитической функции фермента создает метаболический блок соответствующей биохимической реакции. Патологические проявления блока могут быть связаны с накоплением веществ, образующихся до блока, или с дефицитом продуктов реакции, которые обычно синтезируются в результате воздействия фермента. Существует большая группа Ф., получивших название болезней накопления, или тезаурисмозов, при которых вещества — предшественники реакции депонируются в клетках (например, гликоген при гликогенозах, гликопротеины, гликолипиды при ряде лизосомных болезней, мукополисахариды при мукополисахаридозах). Многие патологические состояния обусловлены дефицитом конечных продуктов реакции, остановленной в результате Ф., приводящих к снижению биосинтеза гормонов (врожденная дисфункция коры надпочечников, гипотиреоз, гипопаратиреоз и др.). Соединения, накапливающиеся до метаболического блока, нередко становятся токсичными в результате их прео бразования в обходных биохимических реакциях.

При недостаточности фенилаланин-гидроксилазы в крови и тканях скапливается не только фенилаланин, но и продукт его переаминирования — фенилпировиноградная кислота, токсически воздействующая на мозг ребенка при фенилпировиноградной олигофрении. Ферментопатии синтеза мочевины ведут к накоплению аммиака в крови и тканях, что сопровождается токсическим поражением ц.н.с.

Ферментопатии могут быть связаны с патологическими изменениями клеточных рецепторов. Так, наследственная недостаточность мембранных рецепторов липопротеинов низкой плотности приводит к нарушению регулирования активности ферментов синтеза холестерина и гиперхолестеринемии (см. Дислипопротеинемии). Некоторые Ф. проявляются нарушениями активного мембранного транспорта (например, транспорта аминокислот и цистина при цистинурии, глюкозы при гликогеновой болезни, глюкуроновой кислоты при врожденной гипербилирубинемии).

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные Ф. разделяют на следующие типы:

· ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм , гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз);

· обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы);

· обмена липидов (липидозы) — плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы);

· обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша — Найхана, оротовая ацидурия);

· биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм);

· порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена

· соединительной ткани (Марфана синдром , Элерса — Данлоса синдром)",

· обмена металлов — гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия);

· ферментопатии эритрона — гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы);

· ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов — иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз;

· ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) — почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони, фосфат-диабет (см. Рахитоподобные болезни),

· ферментопатии желудочно-кишечного тракта — мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

По клиническим проявлениям наследственные Ф. могут быть подразделены на:

· нейромышечные (миопатии),

· эндокринные,

· печеночные,

· ферментопатии обмена соединительной ткани,

· кишечные,

· эритроцитарные и лейкоцитарные,

· Ф. репарации ДНК (синдромы с высоким риском злокачественных заболеваний),

· лизосомные ферментопатии.

Классификация наследственных болезней человека. Хромосомные болезни. Синдромы, связанные с нарушением плоидности, изменениями числа хромосом или нарушением их структуры.

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей.

Причиной хромосомных мутаций является нарушение структуры хромосомы под действием мутагенных факторов.

Аномалии числа хромосом

Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом:

Синдром Дауна — хромосомная патология, характеризующаяся наличием дополнительных копий генетического материала по 21-й хромосоме, либо полностью (трисомия), либо частично (например, за счёт транслокации). Последствия от наличия дополнительной копии сильно различаются в зависимости от степени копии, генетической истории и чистой случайности. Синдром Дауна встречается как у людей, так и у других видов (например был обнаружен у обезьян и мышей). Совсем недавно исследователи вывели трансгенных мышей с наличием 21-й человеческой хромосомы (в дополнение к стандартному набору мышей). Добавление генетического материала может проводиться в разных направлениях. Типичный человеческий кариотип обозначается как 46,XY (мужской) или 46,XX (женский) (различие в поле несёт Y-хромосома).

Синдром Патау (трисомия 13) — хромосомное заболевание человека, которое характеризуется наличием в клетках дополнительной хромосомы 13.

При синдроме Патау наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г). У них выявляются умереннаямикроцефалия, нарушение развития различных отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение кистей, короткая шея. У 80 % новорожденных встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют повышенную дольчатость и кисты в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы (95 % — до 1 года).

Однако некоторые больные живут в течение нескольких лет. Более того, в развитых странах отмечаются тенденция увеличения продолжительности жизни больных синдромом Патау до 5 лет (около 15 % детей) и даже до 10 лет (2 — 3 % детей).

Оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Синдром Э?двардса (синдром трисомии 18) — хромосомное заболевание, характеризуется комплексом множественных пороков развития и трисомией 18 хромосомы.

Дети с трисомией 18 рождаются с низким, в среднем 2177 г. весом. При этом длительность беременности — нормальная или даже превышает норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Чаще всего возникают аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп имеет долихоцефалическую форму. Нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие. Глазные щели узкие и короткие. Ушные раковины деформированы и в подавляющем большинстве случаев расположены низко, несколько вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют.

Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80 % случаев наблюдается аномальное развитие стопы: пятка резко выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и крупных сосудов: дефект межжелудочковой перегородки, аплазии одной створки клапанов аорты и лёгочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

Синдром Шерешевского — Тернера — хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом. Моносомия по Х-хромосоме (ХО).

Отставание больных с синдромом Тернера в физическом развитии заметно уже с рождения. Примерно у 15 % больных задержка наблюдается в период полового созревания. Для доношенных новорожденных характерна малая длина (42—48 см) и масса тела (2500—2800 г и менее). Характерными признаками синдрома Тернера при рождении являются избыток кожи на шее и другие пороки развития, особенно костно-суставной и сердечнососудистой систем, «лицо сфинкса», лимфостаз (застой лимфы, клинически проявляющийся крупными отеками). Для новорожденного характерны общее беспокойство, нарушение сосательного рефлекса, срыгивание фонтаном, рвота. В раннем возрасте у части больных отмечают задержку психического и речевого развития, что свидетельствует о патологии развития нервной системы. Наиболее характерным признаком является низкорослость. Рост больных не превышает 135—145 см, масса тела часто избыточна.

При синдроме Тернера патологические признаки по частоте встречаемости распределяются следующим образом: низкорослость (98%), общая диспластичность (неправильное телосложение) (92%), бочкообразная грудная клетка (75%), укорочение шеи (63%), низкий рост волос на шее (57%), высокое «готическое» нёбо (56%), крыловидные складки кожи в области шеи (46%), деформация ушных раковин (46%), укорочение метакарпальных и метатарзальных костей и аплазия фаланг (46%), деформация локтевых суставов (36%), множественные пигментные родинки (35%), лимфостаз (24%), пороки сердца и крупных сосудов (22%), повышенное артериальное давление (17%).

Половое недоразвитие при синдроме Тернера отличается определённым своеобразием. Нередкими признаками являются геродермия (патологическая атрофия кожи, напоминающая старческую) и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. Молочные железы у большинства больных не развиты, соски низко расположены. Вторичное оволосение появляется спонтанно и бывает скудным. Матка недоразвита. Половые железы не развиты и представлены обычно соединительной тканью. При синдроме Тернера отмечается склонность к повышению артериального давления у лиц молодого возраста и к ожирению с нарушением питания тканей.

Интеллект у большинства больных с синдромом Тернера практически сохранен, однако частота олигофрении все же выше.

Синдром Клайнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Синдром Клайнфельтера является крайне распространенной патологией и встречается в мужской популяции с частотой 0,2 %. Таким образом, на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией (для сравнения врождённая дисфункция коры надпочечников — 1 случай на 10-25 тысяч новорождённых). Синдром Клайнфельтера является не только самой частой формой мужского гипогонадизма, бесплодия, эректильной дисфункции, гинекомастии, но и одной из наиболее распространенных эндокринных патологий, занимая третье место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Однако, есть основания предполагать, что примерно у половины больных на протяжении всей жизни этот синдром остаётся нераспознанным и такие пациенты могут наблюдаться у врачей различных специальностей с осложнениями, связанными с отсутствием терапии основного заболевания, то есть с проявлениями и последствиями гипогонадизма.

Нарушение числа хромосом обусловлено их нерасхождением либо при делении мейоза на ранней стадии развития зародышевых клеток, либо при митотическом делении клеток на начальных этапах развития эмбриона. Преобладает патология мейоза; в 2/3 случаев нерасхождение имеет место при материнском овогенезе и в 1/3 — при отцовском сперматогенезе. Фактором риска возникновения синдрома Клайнфельтера является, по-видимому, возраст матери; связь с возрастом отца не установлена. В отличие от многих других анэуплоидий синдром Клайнфельтера не ассоциирован с повышенным риском выкидыша и не является летальным фактором. Синдром Клайнфельтера обычно клинически проявляется лишь после полового созревания и поэтому диагностируется относительно поздно. Но тем не менее при внимательном подходе на разных этапах полового созревания можно заподозрить синдром Клайнфельтера, поскольку внешне такие пациенты имеют ряд характерных признаков

До начала полового развития удается отметить только отдельные физические признаки, такие как длинные ноги, высокая талия, высокий рост. Пик прибавки роста приходится на период между 5—8 годами и средний рост взрослых пациентов составляет приблизительно 179,2 + 6,2 см

К началу полового созревания формируются характерные пропорции тела: больные часто оказываются выше сверстников, но в отличие от типичного евнухоидизма размах рук у них редко превышает длину тела, ноги заметно длиннее туловища. Кроме того, некоторые дети с данным синдромом могут испытывать трудности в учёбе и в выражении своих мыслей. В некоторых руководствах указывается, что у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается несколько сниженный объём яичек до периода полового созревания. Это утверждение является неверным, поскольку до периода полового созревания объём яичек у всех мальчиков небольшой — менее 1 мл.

В подростковом возрасте синдром чаще всего проявляется увеличением грудных желез, хотя в некоторых случаях этот признак может и отсутствовать. Также необходимо отметить что у 60—75 % подростков пубертатного возраста также отмечается увеличение грудных желез — пубертатная гинекомастия, которая, однако, самостоятельно проходит в течение 2-х лет, в то время как у пациентов с синдромом Клайнфельтера гинекомастия сохраняется на всю жизнь. Гинекомастия у пациентов с синдромом Клайнфельтера двусторонняя и, как правило, безболезненная. Ранее считалось, что при данном заболевании существует высокий риск рака грудных желез, однако, в исследовании, проведённом в Дании и включавшем 696 больных с синдромом Клайнфельтера, не наблюдалось увеличения риска рака молочных желез по сравнению со здоровыми мужчинами.

Считается, что типичным проявлением синдрома Клайнфельтера является наличие маленьких плотных яичек. Данный признак является патогмоничным для данного заболевания, практически не встречается при других формах гипогонадизма, однако, отмечается далеко не у всех пациентов с данным синдромом. Таким образом, отсутствие маленьких и плотных яичек не исключает наличия синдрома Клайнфельтера.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

Триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Их объединяет этиологическая оценка, а также закономерности по переходу в семье: от поколения к поколению.

Мутация

Мутации генов – фактор развития болезней. Их наследование подчинено менделевским принципам расщепления генов. Многочисленные исследования генома и болезней, передающихся по наследству, свидетельствуют о большом многообразии изменений. Современные исследования дали описание многих видов мутаций генов, которые являются причинами генных болезней. Разные типы генных мутаций могут вызвать одни и те же патологии.

Генные и хромосомные болезни

В зависимости от уровня наследственных структур выделяют несколько видов мутаций:

• генные;
• хромосомные;
• геномные.

Все наследственные болезни делят на две большие группы:

• Хромосомные, которые определены мутациями на хромосомном уровне.
• Генные, вызываемые генными мутациями.

Деление наследственных болезней на две группы неформальное. Мутации генов передаются по наследству, в то время как большинство хромосомных болезней вызвано внешними воздействиями в сочетании со структурными перестройками.

Абсолютное большинство генных болезней вызвано мутациями в генах. Любая генная мутация приводит к изменениям в количестве или структуре белка. Если попробовать определить схематически мутации генов, то первоначально будет стоять мутантный аллель, перетекающий в измененный продукт, вследствие чего проходит цепь биохимических процессов в клетке, приводящее постепенно к изменениям в тканях и органах.

Если рассматривать генные болезни на молекулярном уровне, то можно определить несколько их вариантов:

• синтез аномального белка;
• выработка меньшего количества белка;
• выработка увеличенного количества белка;
• полное отсутствие выработки.

Генные болезни появляются на молекулярном уровне, но не заканчиваются на нем, а продолжают свое развитие. Действие измененного гена может быть направлено на ткань, орган и клеточные структуры: пероксисомы, мембраны, митохондрии, лизосомы.

Важной особенностью генных патологий является то, что их проявление, включая тяжесть и скорость развития состояний, определяется на генном уровне, а также условий среды, возраста и других характеристик. Генные патологии характеризуются гетерогенностью. Проявление генного заболевания может быть обусловлено как мутациями внутри одного гена, так и изменениями разных генов.

Моногенные формы генных мутаций наследуются согласно законам Г. Менделя. Их делят по типу наследования:

• аутосомно-доминантные;
• аутосомно-рецессивные;
• сцепленные с X и Y хромосомами.

Генные болезни классифицируются по ряду признаков. Самой большой группой генных болезней являются нарушения обмена веществ. Причиной некоторых патологий является недостаточное количество фермента, ответственного за синтез аминокислот: глазо-кожный альбинизм, фенилкетонурия, алкаптонурия. Также большая группа заболеваний непосредственно связана с обменом веществ: галактоземия, гликогеновая болезнь и др.

Генные болезни также классифицируются на следующие группы:

1. — Патологии, связанные с проблемами соединительной ткани.
2. — Наследственные патологии циркулирующих белков.
3. — Наследственные заболевания пуринового и пиримидинового обмена.
4. — Болезни, имеющие прямое отношение к проблемам обмена в эритроцитах.
5. — Синдромы нарушения всасывания в системе пищеварения.
6. — Патологии обмена металлов.

Медицинская статистика указывает на то, что генные заболевания распространены достаточно широко. В настоящее время выделено несколько тысяч генных болезней. Патологии могут быть обусловлены гаметическими мутациями – мутациями в зародышевых клетках, а могут быть вызваны переходом от предыдущих поколений. В последнем случае патологические гены присутствуют во всех клетках.

Подвиды генных заболеваний:

Большинство генных болезней имеет тяжелый характер. Патологические процессы приводят индивидуализации в очень раннем возрасте. Патологии влияют на жизнь человека. Тяжесть течения зависит от вида мутации и внешних факторов.

Установление природы заболевания возможно с помощью клинико-генеалогического метода.

Популярные статьи

Успешность конкретной пластической операции во многом зависит от того, насколько …

Лазеры в косметологии используются для эпиляции волос довольно широко, так …

Всего к настоящему времени известно более 4 500 генных мутаций, получивших статус заболеваний. Частота генных болезней по Томской области составляет около 2 % . Поражает разнообразие фенотипических проявлений генных заболеваний: пигментная ксеродерма, слепота, глухота, немота, синдром Марфана, полидактилия, синдактилия, хорея Гентингтона, подагра, атаксия Фрейдриха, мигрень у женщин, шерстистость волос, белая прядь волос, белопегость, фенилкетонурия, фруктозурия, инволюционная меланхолия, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, циклопизм (рисунок 13), некоторые виды шизофрений, маниакально-депрессивных психозов и многие другие.

К настоящему времени существует несколько классификаций генных болезней, в основу которых положены генетический, клинический и патогенетический принципы. В основу «генетической» классификации положен тип наследования (взаимодействия) генов. Для большинства генных заболеваний тип наследования установлен (таблица 4).

Таблица 4.

Типы наследования генных заболеваний

По генетическому принципу генные болезни делят на следующие группы (в зависимости от типа наследования):

1. Аутосомно-доминантный тип наследования;

2. Аутосомно-рецессивный тип наследования;

3. Доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой;

4. Рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой;

5. Наследование, сцепленное с Y-хромосомой;

6. Митохондриальный тип наследования.

Удобной моделью для изучения молекулярно-генетических механизмов наследственности и изменчивости у человека является гемоглобин – основной белок эритроцитов, осуществляющий транспорт газов кровью.

Нарушения функции гемоглобина, возникающие в результате разнообразных мутаций, ведут к появлению большого количества наследственных заболеваний (гемоглобинопатий), которые можно условно разделить на 4 группы:

1.Гемолитические анемии . Проявляются в распаде эритроцитов, зависящем от неустойчивости гемоглобина (описано около 100 вариантов).

2. Метгемоглобинемии; обусловлены ускоренным окислением двухвалентного железа до трёхвалентного (5 вариантов).

3. Эритроцитоз . Заключается в образовании большого количества эритроцитов (таких мутаций известно около 30).

4. Серповидно-клеточная анемия . Заключается в замене гемоглобина HbA на HbS, который отличается растворимостью и кристаллизацией в условиях гипоксии, что приводит к изменению формы эритроцитов и проявляется фенотипическим многообразием симптомов (слабость, чувство усталости, плохое физическое развитие, «башенный череп», нарушение умственной деятельности, сердечная недостаточность, склонность к пневмониям, ревматизму, почечной недостаточности, параличам, болям в животе, увеличению и фиброзу селезёнки).

Всего известно более 80 заболеваний обмена веществ, которые передаются при помощи генов. Среди них различают 7 групп наследственных энзимопатий (ферментопатий). В основе этих заболеваний лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50 % активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные болезни обмена веществ клинически проявляются только у гомозигот.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы:

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия – нарушение метаболизма молочного сахара – лактозы; мукополисахаридозы – нарушения расщепления полисахаридов).

2. наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы – нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия – нарушение обмена фенилаланина; тирозиноз – нарушение обмена тирозина; альбинизм – нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистонурия – развивается как результат генетического дефекта кофермента витаминов В 6 и В 12 , наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых оснований (синдром Леша-Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов или гемоглобинопатии (эритроцитозы, серповидно-клеточная анемия, гемолитические анемии и метгемоглобинемии, талассемии).

Существует большая группа наследственных заболеваний с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К этой группе относится большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространёнными из них являются муковисцидозы, ахондроплазии и мышечные дистрофии.

Так, в 1905г. была описана родословная с наследованием короткопалости, при которой отмечается укорочение пальцев рук (рисунок 14). Было обнаружено, что прибрахидактилии прослеживается передача в ряду поколений. Для этого заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования.

Ахондроплазия – заболевание, в 80 – 95 % случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы (рисунок 15), при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа.

Муковисцидоз – аутосомно-доминантное заболевание, встречается с частотой 1: 2 500 новорождённых (рисунок 16). Ген, ответст­венный за развитие болезни, локализован в длинном плече 7-й хромосомы. В нем обнаружено около 1 000 типов мутаций, из которых 300 вызывают клинические проявления. В основе патогенеза заболевания – наследственное поражение экзокринных желёз и железистых клеток организма, выделение ими густого, изменённого по составу секрета и связанные с этим последствия. Патология затрагивает поджелудочную железу, пе­чень, бронхи, потовые, слюнные, слезные, ушные железы. Вы­водные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. В просвет кишечника не посту­пают ферменты поджелудочной железы. Из-за закупорки мелких бронхиальных путей и присоединения инфекции развиваются бронхиты, пневмонии, у каждого четвертого больного – астма. Параллельно наблюдаются тяжелые поражения желудочно-ки­шечного тракта. Гнилостные процессы приводят к вздутию живо­та, обильному зловонному стулу с примесью жира. При одной из форм уже в первые сутки после рождения наблюдается полная непроходимость кишечника. Интеллектуальное развитие детей не страдает.

При муковисцидозах встречаются также нарушения развития костно-мышечной системы. Так, при муковисцидозе 6-го типа у нормально родившегося ребёнка нарушается и останавливается физическое развитие, которое приводит к карликовости. Такие больные редко бывают социально адаптированы и обычно погибают в раннем возрасте из-за патологии внутренних органов.

Мышечные дистрофии (миопатии ) – заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни.

Синдром Марфана – наследственное системное поражение соединительной ткани (относится к группе коллагенозов), проявляющееся патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата (рисунок 17), глаз и сердечно-сосудистой системы. Впервые синдром описал Марфан в 1886г. Частота в популяции синдрома Марфана колеблется от 1:10 000 до 1:15 000. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Оба пола поражаются одинаково часто. Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий скрипач Николо Паганини, некоторые династии египетских фараонов.

Характерными признаками синдрома Марфана являются долихоцефалия - изменение формы головы, когда продольный размер значительно превышает поперечный, так называемое «птичье лицо» - узкое, с близкорасположенными глазами, тонким носом и выступающей вперед верхней челюстью (прогнатия); деформация ушных раковин, высокое небо. Иногда наблюдается расщепление твердого неба (волчья пасть).

Конечности, пальцы кистей и стоп удлинены (рисунки 17, 18), грудная клетка воронкообразной или килевидной формы, ребра тонкие и длинные, межреберные промежутки широкие, позвоночник искривлен; отмечается разболтанность суставов, иногда с переразгибанием в коленных суставах, плоскостопие.Кроме этого, нередко отмечаются плоскостопие, паховые и бедренные грыжи, недораз­витие мышц. У них паукообразные длинные тонкие пальцы, причем при обхватывании первым и пятым пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются. У больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость).

Из поражений глаз наиболее часто встречается вывих или подвывих хрусталика, обусловливающий высокую степень миопии или гиперметропии. Нередко обнаруживают отсутствие ресниц, голубую окраску склер, косоглазие, гетерохромию, катаракту, дистрофические изменения сетчатки глаза.

При синдроме Марфана нередки врожденные пороки сер­дца, расстройства органов дыхания, поражения желудочно-ки­шечного тракта и мочевыводяшей системы. Изредка может на­блюдаться понижение слуха, глухота. У больных с синдромом Марфана отмечаются признаки вегетативно-сосудистой дистонии: потливость, похолодание конечностей, мраморный рисунок кожи, акроцианоз.

Психическое и умственное развитие больных не отличается от нормы. Средняя продолжи­тельность жизни составляет примерно 27 лет, хотя часть боль­ных доживает до старости.

К группе коллагенозов относится также синдром Элерса-Данло , при котором изменяется резистентность кожи к механическим воздействиям – гиперэластичность. Этот синдром был известен еще в XVII столетии, однако подробно описан А. Черногубовым в 1892г., Ehlers в 1901 г. и Danlos в 1908 г. Основной тип наследования – аутосомно-доминантный, возможна передача заболевания и по аутосомно-рецессивному типу.

Для этого синдрома характерны: 1) кожные изменения, 2) дефекты скелета, 3) изменения глаз и 4) пороки развития внутренних органов. Однако поражение кожи – доминирующий признак и может быть единственным проявлением (рисунок 19). Кожа больных бледная и растяжимая, на ощупь напоминает мокрую замшу. Отмечаются складчатость кожи, легкая ранимость, однако раны мало кровоточат и долго не заживают. В области естественных складок кожа напоминает папиросную бумагу. Характерны акроцианоз, просвечивающие вены, стрии в области поясницы, темно-коричневые веснушки (> 20), множественные рубцы типа келоидных, расхождение послеоперационных швов.

Со стороны костной системы обнаруживается spina bifida, кифосколиоз, дислокация и вывихи бедра, ключицы, лопаток, коленных чашечек. Пассивное разгибание мизинца на 90° и более, приведение большого пальца кисти к предплечью, переразгибание локтевого сустава на 10° и более, переразгибание коленного сустава на 10° и более, свободное касание ладонями пола при не согнутых коленях, переразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и других суставов, привычный вывих суставов, плоскостопие.

Зубы: частичная адонтия, сверхкомплектные зубы, опалесцирующая эмаль, парадонтоз, множественный кариес.

Глазные симптомы проявляются очень яркими голубыми склерами, эктопией хрусталика, глаукомой, у многих больных – эпикантом. Также может быть птоз, периорбитальная полнота, отслойка сетчатки, разрыв глазного яблока.

Со стороны внутренних органов обнаруживаются диафрагмальные грыжи, эктазии дыхательных путей и пищеварительного тракта, дивертикулы. У некоторых больных расслаивающая аневризма аорты, пороки сердца (чаще дефект перегородок).

Спинальная мышечная атрофия (СМА) – аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга, в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц туловища. Это – второе после муковисцидоза наиболее частое летальное моногенное заболевание (частота 1: 6 000 новорождённых).

СМА подразделяется на 3 клинические формы: I. острая форма (болезнь Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6 месяцев и приводит к смерти уже в первые 2 года; 2. средняя (промежуточная) форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4-х лет; 3. ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) – прогрессирующая мышечная слабость после 2-х лет.

Все три формы представляют собой аллельные варианты мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), причём у 93 % больных ген SMN вообще отсутствует (в результате делеции).

Адрено-генитальный синдром (врождённый дефицит 21-гидроксилазы, АГС) – достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание; встречается с частотой 1:10 000 новорождённых (для «классической» формы) и около 1 % – для «неклассической».

Белок-21-гидрокилаза обеспечивает превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона (гормона беременности) в дезоксикортикостерон. В первом случае возникает дефицит кортикостероидов и, прежде всего, кортизола, что в свою очередь стимулирует синтез АКТГ, и ведёт к гиперплазии коры надпочечников.

Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведёт к дефициту альдостерона, что в свою очередь нарушает способность почек удерживать ионы натрия и приводит к быстрой потере солей плазмой крови.

В случае АГС на долю делеций приходится около 40 % мутаций, на долю конверсий – 20 % и примерно 25 % составляют точечные мутации. АГС имеет 2 формы: летальную сольтеряющую форму и вирилизирующую форму, связанную с избытком андрогенов.

Интересна в фенотипическом плане группа заболеваний, сцепленных с полом (альбинизм, дальтонизм, гемофилия, ихтиоз и др.), при которых патологические гены располагаются в 23-ей паре хромосом (X или Y), которые не идентичны по строению. Поэтому наследование сцепленных с полом заболеваний не укладывается в привычную схему передачи заболеваний при помощи аутосом и наблюдается зависимость в наследовании таких дефектов от пола. Чаще всего наблюдается Х-сцепленное рецессивное наследование, при котором действие мутантного гена проявляется всегда у мальчиков (XаY). Девочки с генотипом ХаХа также могут болеть этим заболеванием, но вероятность их появления значительно ниже.

Дальтонизм или цветовую слепоту описал в 1794г. английский физик Дальтон Чарльз. Дальтонизм – это рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, при котором полностью или частично нарушено цветовосприятие окружающего мира, связанное с патологией колбочек. Колбочки при этом заболевании теряют способность различать красный и зелёный цвета. Дальтонизмом страдает на земле 8 % мужчин и 0.5 % женщин. Цветовая слепота обычно бывает частичной и в редкий случаях полной, когда человек видит окружающий его мир в чёрно-белых тонах. У дальтоников могут быть проблемы при выборе профессии (запрещена работа диспетчерами на пультах с цветовой индикацией), во всем остальном эти люди совершенно нормальны.

Гемофилия является классическим примером признака, сцепленного с Х-хромосомой. Существуют две формы этого забо­левания – А и В. Частота их составляет соответственно 1: 2 500 и 1: 25 000 новорожденных мальчиков.Гены, ответственные за возникновение обеих форм гемофилии, локализованына сосед­них сегментах длинного плеча Х-хромосомы. При гемофилии нарушена свертываемость крови, так что даже небольшие травмы могут привести к тяжелым последстви­ям. Заболевание распознается обычно на втором-третьем году жизни, когда ребенок уже начинает ходить. Из-за кровоизлия­ний в крупные суставы развиваются артрозы.

Гемофилия проявляется только у мужчин. Теоретически для того, чтобы гемофилией болела девочка, она должна родиться от гетерозиготной матери и больного гемофилией отца. В этом слу­чае 50 % рожденных девочек будут больны, а 50 % – здоровы, но они будут, как и мать, гетерозиготными носительницами дефектного гена. Описаны два брака между такими супругами.При рож­дении дочери были здоровы; по-видимому, гомозиготное носительство гена гемофилии у женщин несовместимо с жизнью.

Гетерозиготное носительство гена гемофилии имело место у многих женщин – членов монарших семей Европы. Половина их сыновей получили этот ген. Так, от кровотечения умер король Франции Карл IX, унаследовавший дефектный ген от своей мате­ри Екатерины Медичи. Гемофилиейстрадал и царевич Алексей, сын последнего российского императора Николая II и императри­цы Александры Федоровны. Возможно, если бы наследник был здоров, судьба России могла бы сложиться совсем иначе. Однако история не имеет сослагательного наклонения.

Аналогичным способом наследуются и другие Х-сцепленные заболевания, такие как альбинизм (рисунок 20; негр-альбинос), миопатия, мышечная дистрофия Дюшена, ихтиоз и другие.

Исключением из правил является рецессивное сцепленное с Х-хромосомой заболевание, сопровождающееся почернением зубной эмали, при котором патологический признак проявляется только у гомозигот, то есть только у девочек. Мальчики XаY патологического симптома никогда не имеют, так как единственный рецессивный ген недостаточно силён для своего проявления.

Введение

Проблема здоровья людей и генетика тесно взаимосвязаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, в то время как другие в этих или даже худших условиях остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов, заключенных в хромосомах.

В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные - 8-10%, мультифакторные - 35-40%. Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями. Более половины из них имеют врожденные пороки, около 35тыс. - хромосомные болезни и свыше 35 тыс. - генные болезни. Следует отметить, что число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследственной патологии. В 1956 г. было известно 700 форм наследственных заболеваний, а к 1986 году число их увеличилось до 2000. В 1992 количество известных наследственных болезней и признаков возросло до 5710.

Все наследственные болезни делятся на три группы:

1. Генные (моногенные – в основе патологии одна пара аллельных генов).

2. Хромосомные.

3. Болезни с наследственным предрасположением (мультифакториальные)

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2 %. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней – 1 на 10.000-40.000 и далее – низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с X- или Y-хромосомами.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов – белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Основная схема генных болезней включает ряд звеньев: мутантный аллель - измененный первичный продукт - цепь последующих биохимических процессов клетки - органы - организм.

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

1) синтез аномального белка;

2) выработка избыточного количества генного продукта;

3) отсутствие выработки первичного продукта;

4) выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки - лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (гены-модификаторы, доза генов, время действия мутантного гена, гомо- и гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С.Н. Давиденковым в 1934 г.

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ. Научной группой ВОЗ предложена следующая классификация:

1) болезни аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия и др.);

2) наследственные нарушения обмена углеводов (галагоземия, гликогеновая болезнь и др.);

3) болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.);

4) наследственные нарушения обмена стероидов;

5) наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра, синдром Леша-Найяна и др.);

6) болезни нарушения обмена соединительной ткани (болезнь Марфана, мукополисахариды и др.);

7) наследственные нарушения гема- и порфирина (гемоглобинопатии и др.);

8) болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитические анемии и др.);

9) наследственные нарушения обмена билирубина;

10) наследственные болезни обмена металлов (болезнь Коновалова-Вильсона и др.);

11) наследственные синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцидоз, непереносимость лактозы и др.).

Рассмотрим наиболее часто встречающиеся и генетически наиболее изученные в настоящее время генные болезни.

Наследственные болезни аминокислотного обмена

Это – самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний – недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. Болезни сопровождаются рвотой и обезвоживанием организма, летаргическим состоянием или возбуждением и судорогами. В позднем возрасте проявляется угасание умственного и физического развития.

К наследственным болезням с нарушенным аминокислотным обменом относится фенилкетонурия, альбинизм и др.

Фенилкетонурия (ФКУ) впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных нарушено превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы. В результате содержание фенилаланина в крови и моче больных значительно возрастает. Далее фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая является нейротропньм ядом и нарушает формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов центральной нервной системы.

Фенилкетонурия встречается в среднем в мировом масштабе с частотой 1 на 1000 новорожденных. Однако по этому показателю имеются значительные различия между популяциями: 1:2600 в Турции, 1:4500 в Ирландии, 1: 30000 в Швеции, 1:119000 в Японии. Частота гетерозиготного носительства в большинстве европейских популяций составляет 1:100.

Локус (фенилгидроксилазы) расположен в длинном плече 12-й хромосомы. В настоящее время для большинства семей возможна молекулярно-ге-нетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. Известно несколько форм фенилкетонурии, которые различаются по тяжести протекания болезни. Это связано с наличием 4-х аллелей гена и их комбинациями.

Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный «мышиный» запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения.

Большинство больных - блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным синтезом пигмента меланина. Диагноз заболевания устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой целью несколько капель крови на фильтровальной бумаге подвергают хроматографии и определяют содержание фенилаланина. Иногда используют пробу Феллинга – в 2,5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты. Появление сине-зеленого окрашивания указывает на наличие заболевания.

Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни.

Альбинизм (глазо-кожный) описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутствием фермента тирозиназы. Для нее характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо от расы и возраста. Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Имеет предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Волосы белые или желтоватые. Радужка серо-голубого цвета, но может быть и розоватая из-за отражения света от глазного дна. Больным свойственна сильная светобоязнь, их зрение снижено и не улучшается с возрастом.

Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (см. приложение рис. 1 ). Ген локализован на длинном плече 11-й хромосомы.

Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена углеводов

Известно, что углеводы входят в состав ряда биологически-активных веществ - гормонов, ферментов, мукополисахаридов, выполняющих энергетическую и структурную функции. В результате нарушения углеводного обмена развивается гликогеновая болезнь, галактоземия и др.

Гликогеновая болезнь связана с нарушением синтеза и разложения гликогена - животного крахмала. Гликоген образуется из глюкозы при голодании; в норме он снова превращается в глюкозу и усваивается организмом. При нарушении этих процессов у человека развиваются тяжелые заболевания - различные типы гликогенозов. К ним относятся болезнь Гирке, болезнь Помпе и др.

Гликогеноз (I тип - болезнь Гирке). У больных в печени, почках и слизистой кишечника накапливается большое количество гликогена. Превращение его в глюкозу не происходит, т.к. отсутствует фермент глюкоо-6-фосфатаза, регулирующий уровень глюкозы в крови. В результате у больного развивается гипогликемия, в печени, почках и слизистой кишечника накапливается гликоген. Болезнь Гирке наследуется по аутосомно-рецессивному типу.